CN112513233A - 用于制造富含磷脂组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种从原料磷虾油产生富含磷脂组合物的方法,其中该方法可以是分批的、连续的,或者包括分批步骤和连续步骤两者。本技术通过该方法提供了高质量的富含磷脂组合物。此外,与分批方法相比,连续方法提供了显著更高的产量,同时提供了相等或更高质量的产品。
Description
相关申请的引用
本申请要求2018年5月16日提交的美国临时申请号62/672180的权益,将该申请的内容通过引用以其整体特此并入。
技术领域
本发明提供了用于从原料磷虾油中产生用于在制药工业中使用的高质量富含磷脂组合物的稳健且灵活的纯化方法。
背景技术
已经描述了用于纯化原料磷虾油的一般方法。U.S.2017/0101600和9,650,590描述了一种通过一系列基于吸附和色谱分离的分离过程来精制磷虾油提取物以除去盐和三甲基胺氮氧化物并回收包含中性脂质、极性脂质和虾青素的产物的连续方法。在US 2016/034561中,描述了一种通过用溶剂提取来加工富含脂质的甲壳动物以产生氟化物、三乙胺和三甲基酰胺氧化物低的包含磷脂、蛋白质营养素和油的组合物的方法。这些方法旨在去除杂质和分离特定分子。因此,它们不允许产生用于在制药工业中使用用于治疗医学病症诸如高甘油三酯血症的高质量富含磷脂组合物。
还描述了用于制备浓缩的磷脂磷虾油组合物的提取方法。US 2017/0020928公开了制备浓缩的磷脂磷虾油组合物,浓缩的磷脂磷虾油组合物可以使用小分子有机溶剂(即丙酮或乙醇)/水提取混合物和/或亚临界或超临界流体在低温下提取、随后进行干燥过程来制造。US 2016/0228461和2016/0228462描述了一种使用醇分馏法提取粗制磷虾脂质组合物的高效且高产率方法。这些方法允许从海洋生物质中提取脂质组分,而无需任何浓缩。为了在经济上可行并且为了满足药物产品的法规要求,制造过程需要考虑几个变异性(即起始材料的变异性等),并且应允许以一致和有效的方式生产商业量的高纯度产品。
因此,仍然非常需要具有更大总体生产量的方法,该方法提供用于在制药工业中使用的、以一致和有效的方式展现出高纯度的、商业上经济上可行的源自于原料磷虾油的组分和组合物。这些富含磷脂组合物可以用于治疗受试者的高甘油三酯血症或其他适应症。
发明内容
提供了一种用于生产富含磷脂组合物的方法,方法包括以下步骤:将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;以及将含RKO混合物分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL)并且将第一PCL与第一低密度层分离,从而产生富含磷脂组合物。
在一个实施方式中,本文描述的方法还包括从第一低密度层分离第一PCL,产生第一分离的PCL;将第一分离的PCL与有机溶剂混合,从而产生含PCL混合物;将含PCL混合物分馏成第二低密度层和第二PCL;以及从第二低密度层分离第二PCL,从而产生富含磷脂组合物。
还提供了一种用于生产富含磷脂组合物的方法,方法包括以下步骤:将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;将含RKO混合物分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL);从第一低密度层分离第一PCL,从而产生第一分离的PCL;将第一分离的PCL与有机溶剂混合,从而产生含PCL混合物;将含PCL混合物分馏成第二低密度层和第二PCL;以及从第二低密度层分离第二PCL,从而产生富含磷脂组合物。
在另一个实施方式中,本文描述的方法还包括在分馏含RKO混合物之前过滤含RKO混合物。
进一步提供了一种用于生产富含磷脂组合物的方法,方法包括以下步骤:将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;以及将含RKO混合物与水混合并将含RKO混合物和水分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL)并且将第一PCL与第一低密度层分离,从而产生富含磷脂组合物。
在另外的实施方式中,本文描述的方法还包括将第二PCL与稳定剂、降粘剂或它们的组合结合。
在一个实施方式中,水性部分基本上不含盐。
在另一个实施方式中,水性部分基本上不含碳酸盐、碳酸氢盐或它们的组合。
在另一个实施方式中,本文包含的方法包括将至少100kg RKO与有机溶剂混合。
在另外的实施方式中,本文描述的方法包括将RKO与有机溶剂以体积有机溶剂:kgRKO为单位、以约5至约15的比率进行混合。
在一个实施方式中,在混合RKO和有机溶剂之前,方法包括将RKO加热至约30℃至约70℃的温度。
在另外的实施方式中,在混合RKO和有机溶剂之前,加热RKO不超过72小时。
在另外的实施方式中,在约15℃至约40℃的温度下进行原料磷虾油(RKO)与有机溶剂的混合,以提供含RKO混合物。
在另外的实施方式中,方法还包括引导含RKO混合物通过0.45μm过滤器。
在一个实施方式中,将含RKO混合物通过第一过滤器和第二过滤器进行过滤。
在另一个实施方式中,第一过滤器是10μm过滤器,并且第二过滤器是0.45μm过滤器。
在另外的实施方式中,通过离心或倾析过滤含RKO混合物。
在一个实施方式中,方法还包括将含RKO混合物与水以体积水性部分:kg RKO为单位、以约0.15至约0.40的含RKO混合物比水和水性部分的比率进行混合。
在一个实施方式中,将第一分离的PCL与有机溶剂以约2至约10的体积比混合。
在另一个实施方式中,将第二PCL与降粘剂结合包括降粘剂与第二PCL的体积比为约0.1至约0.3。
在一个实施方式中,稳定剂包含维生素E。
在一个实施方式中,稳定剂包含每kg第二PCL(基于第二PCL的干重)约3g至约5g维生素E。
在另外的实施方式中,方法是连续方法。
在一个实施方式中,富含磷脂组合物包含基于干重的至少75%的磷脂。
在一个实施方式中,富含磷脂组合物包含基于干重的至少85%的磷脂。
附图说明
现在将参考附图。
图1示出了根据如本文所包含的连续方法的实施方式的流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种从原料磷虾油产生富含磷脂组合物的方法,其中此类方法可以是分批的、连续的,或者包括分批步骤和连续步骤两者。
如本文所用,“约”将被本领域普通技术人员理解,并且将根据其使用的上下文在一定程度上变化。如果本领域普通技术人员不清楚术语的用途,给定其使用的上下文,“约”将表示特定术语的最多加或减5%。
如本文所用的“原料磷虾油”是指诸如通过在美国专利号9,475,830、9,650,590和9,068,142、以及U.S.2004/0234587、2009/0074857、2008/0274203、2013/0274496、2017/0020928和2017/0101600中所描述的方法,从磷虾中分离出的油,将上述专利的公开内容通过引用并入本文。
如本文所用,“磷脂”是指一种有机化合物,其具有附接在甘油的sn-1或sn-2位置上的一个脂肪酸部分或附接在甘油的sn-1和sn-2位置上的两个脂肪酸部分并且含有由在甘油的sn-3位置上的磷酸残基连接的头基。示例性头基部分包括胆碱、乙醇胺、丝氨酸和肌醇。磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰肌醇、磷脂酸和溶血磷脂酸。脂肪酸部分是脂肪酸分子中例如通过酯或醚键结合在sn-1或sn-2位置上的部分。当脂肪酸部分是脂肪酰基时,脂肪酰基的脂肪族链经由酯键附接,并且当脂肪酸部分是脂肪酸的脂肪族链时,脂肪族链经由醚键附接。当结合如本文的磷脂提及特定的脂肪酸(例如,EPA或DHA)时,应将其视为提及相关的脂肪酰基基团或提及其脂肪族链。
如本文所用,术语“醚磷脂”是指其中在sn-1或sn-2位置中的一个中的脂肪酸部分是经由醚键附接的脂肪酸的脂肪族链的磷脂。醚磷脂包括例如烷酰基磷脂酰胆碱、烷酰基磷脂酰乙醇胺和烷酰基磷脂酰丝氨酸。
如本文所用,术语“ω-3脂肪酸”是指在从分子甲基端起的第三与第四个碳原子之间的烃链中具有双键的多不饱和脂肪酸。ω-3脂肪酸的非限制性实例包括5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)和7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)。
如本文所用,术语“富含磷脂组合物”是指具有基于干重的至少75wt.%、优选85wt.%的磷脂的浓度的混合物。
因此提供了一种方法,方法包括以下步骤:将含原料磷虾油(“RKO”)的混合物(“第三混合物”)分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(“PCL”)(“第一分馏步骤”);将第一PCL与第一低密度层分离(“第一分离步骤”);其中含RKO混合物包含RKO、包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第一有机溶剂、和水性部分。
如本文所包含的,方法任选地还包括将原料磷虾油与第一有机溶剂混合以产生第一混合物(“第一混合步骤”);任选地引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物(“第一引导步骤”);以及将第一混合物或第二混合物(当存在时)与水性部分混合,以提供含RKO混合物(“第二混合步骤”)。
方法可以包括(除上述任选步骤之外或作为上述任选步骤的替代)将第一PCL引导至第三混合步骤,第三混合步骤包括将第一PCL与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第二有机溶剂混合以提供第四混合物(“第二引导步骤”);将第四混合物分馏成第二低密度层和第二PCL(“第二分馏步骤”);以及将第二PCL从第二低密度层分离(“第二分离步骤”)。
在相关方面中,本文所包含的方法包括将含原料磷虾油(“RKO”)的混合物(“第三混合物”)分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(“PCL”)(“第一分馏步骤”);将第一PCL与第一低密度层分离(“第一分离步骤”);将第一PCL引导至第三混合步骤,第三混合步骤包括将第一PCL与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第二有机溶剂混合以提供第四混合物(“第二引导步骤”);将第四混合物分馏成第二低密度层和第二PCL(“第二分馏步骤”);以及将第二PCL与第二低密度层分离(“第二分离步骤”);其中含RKO混合物包含RKO、包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第一有机溶剂、和水性部分。
方法还可以包括将原料磷虾油与第一有机溶剂混合以产生第一混合物(“第一混合步骤”);任选地引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物(“第一引导步骤”);以及将第一混合物或第二混合物(当存在时)与水性部分混合,以提供含RKO混合物(“第二混合步骤”)。
因此,在本文的任何实施方式中,方法可以包括将原料磷虾油(“RKO”)与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第一有机溶剂混合以产生第一混合物(“第一混合步骤”);任选地引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物(“第一引导步骤”);将第一混合物或第二混合物(当存在时)与水性部分混合以提供第三混合物(“第二混合步骤”);将第三混合物分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(“PCL”)(“第一分馏步骤”);以及将第一PCL与第一低密度层分离(“第一分离步骤”)。
方法可以任选地包括将第一PCL引导至第三混合步骤,第三混合步骤包括将第一PCL与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第二有机溶剂混合以提供第四混合物(“第二引导步骤”);将第四混合物分馏成第二低密度层和第二PCL(“第二分馏步骤”);以及将第二PCL从第二低密度层分离(“第二分离步骤”)。
在本文的任何实施方式中,方法可以包括将原料磷虾油(“RKO”)与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第一有机溶剂混合以产生第一混合物(“第一混合步骤”);任选地引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物(“第一引导步骤”);将第二混合物与水性部分混合以提供第三混合物(“第二混合步骤”);将第三混合物分馏成第一低密度层和第一含磷脂层(“PCL”)(“第一分馏步骤”);将第一PCL与第一低密度层分离(“第一分离步骤”);将第一PCL引导至第三混合步骤,第三混合步骤包括将第一PCL与包含至少约85重量%的C3-C8酮溶剂的第二有机溶剂混合以提供第四混合物(“第二引导步骤”);将第四混合物分馏成第二低密度层和第二PCL(“第二分馏步骤”);以及将第二PCL从第二低密度层分离(“第二分离步骤”)。
本文任何实施方式的第一“低密度层”应被理解为密度小于第一PCL(较高密度层),并且第二低密度层密度小于第二PCL。此类低密度层和高密度层参考彼此交替地分别在本文中被称为“轻相”和“重相”。
在本文的任何实施方式中,方法可以是分批方法、连续方法或它们的组合。因此,本文描述的方法是稳健和灵活的,允许控制可能影响其脂质含量和脂质谱并对富含磷脂组合物的质量具有重要影响的与原料磷虾油相关的变异性(即季节、物质、时代、存储和加工)。此外,连续方法是与分批方法相比提供显著更高的产量、同时提供相等或更高质量的产品的一种动态方法。
因此,方法的每个步骤可以作为分批方法的一部分进行,方法的每个步骤可以是连续方法的一部分,或者一些步骤可以分批进行,而其他步骤可以作为连续方法的一部分进行。优选地,第一混合步骤、第一引导步骤(当存在时)、第二混合步骤、第一分馏步骤、第一分离步骤、第二引导步骤、第二分馏步骤和第二分离步骤各自均作为连续方法的一部分进行。第一分馏步骤可以包括将第三混合物引入水平沉降器中。第一分离步骤可以包括经由水平沉降器(沉淀器,settler)中的第一端口从水平沉降器中转移第一低密度层,并从水平沉降器中的第二端口转移第一PCL。第二分馏步骤可以包括将第四混合物引入垂直沉降器中。第二分离步骤可以包括经由垂直沉降器中的第一端口从垂直沉降器泵送低密度层,并且同时经由垂直沉降器中的第二端口从垂直沉降器泵送第二PCL。
如图1所示,在一个实施方式中,本文描述的方法可以是连续方法。将RKO 10和丙酮12首先混合14。使用例如但不限于10μm和0.45μm孔径的过滤器过滤16所得的RKO/丙酮混合物。
将过滤后的RKO/丙酮进料与软化水进料20一起引导至静态混合器18中,其中每个进料可以利用校准的泵来确保水的流速和过滤后的RKO/丙酮进料的流速。静态混合器18输入到水平沉降器22中,其中轻相24和重相26(含有磷脂)各自在水平沉降器22末端被连续收集。
重相26然后被引导至第二混合器28中,在一个实施方式中,丙酮30的同时进料(共同进料,concurrent feed)也被引导至第二混合器28中。泵用于确保进入静态混合器28中的重相26的流速和丙酮30的流速。所得的混合物从混合器28流到保持提供轻相24’和含磷脂重相40的垂直沉降器32中。每个相连续地从垂直沉降器32中排出。
乙醇和维生素E的添加以及涉及重(含磷脂)相的一般存储条件可以按分批方法中所描述的进行,或者可以通过连续程序进行。
第一PCL和第二PCL包括磷脂。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括至少75wt.%(基于干重)磷脂。因此,磷脂的量(基于干重)可以是约75wt.%、约76wt.%、约77wt.%、约78wt.%、约79wt.%、约80wt.%、约81wt.%、约82wt.%、约83wt.%、约84wt.%、约85wt.%、约86wt.%、约87wt.%、约88wt.%、约89wt.%、约90wt.%、约91wt.%、约92wt.%、约93wt.%、约94wt.%、约95wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括约0wt.%至约15wt.%游离脂肪酸(基于干重);因此,游离脂肪酸的量可以是约0wt.%、约0.1wt.%、约0.2wt.%、约0.3wt.%、约0.4wt.%、约0.5wt.%、约0.6wt.%、约0.7wt.%、约0.8wt.%、约0.9wt.%、约1wt.%、约2wt.%、约3wt.%、约4wt.%、约5wt.%、约6wt.%、约7wt.%、约8wt.%、约9wt.%、约10wt.%、约11wt.%、约12wt.%、约13wt.%、约14wt.%、约15wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括约0wt.%至约5wt.%甘油三酯(基于干重);因此,约0wt.%、约0.1wt.%、约0.2wt.%、约0.3wt.%、约0.4wt.%、约0.5wt.%、约0.6wt.%、约0.7wt.%、约0.8wt.%、约0.9wt.%、约1wt.%、约2wt.%、约3wt.%、约4wt.%、约5wt.%的量,或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括小于约2wt.%单甘油酯(基于干重)。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括约1.9wt.%、约1.8wt.%、约1.7wt.%、约1.6wt.%、约1.5wt.%、约1.4wt.%、约1.3wt.%、约1.2wt.%、约1.1wt.%、约1.0wt.%、约0.9wt.%、约0.8wt.%、约0.7wt.%、约0.6wt.%、约0.5wt.%、约0.4wt.%、约0.3wt.%、约0.2wt.%、约0.1wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围、或者低于这些值中的任何一个的任何范围的单甘油酯(基于干重)。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括小于约2wt.%甘油二酯(基于干重)。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括约1.9wt.%、约1.8wt.%、约1.7wt.%、约1.6wt.%、约1.5wt.%、约1.4wt.%、约1.3wt.%、约1.2wt.%、约1.1wt.%、约1.0wt.%、约0.9wt.%、约0.8wt.%、约0.7wt.%、约0.6wt.%、约0.5wt.%、约0.4wt.%、约0.3wt.%、约0.2wt.%、约0.1wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围、或者低于这些值中的任何一个的任何范围的甘油二酯(基于干重)。第一PCL和第二PCL可以各自独立地包括约0wt.%至约3wt.%胆固醇(基于干重);因此,基于干重的胆固醇的量可以是约0wt.%、约0.1wt.%、约0.2wt.%、约0.3wt.%、约0.4wt.%、约0.5wt.%、约0.6wt.%、约0.7wt.%、约0.8wt.%、约0.9wt.%、约1wt.%、约1.1wt.%、约1.2wt.%、约1.3wt.%、约1.4wt.%、约1.5wt.%、约1.6wt.%、约1.8wt.%、约1.9wt.%、约2.0wt.%、约2.1wt.%、约2.2wt.%、约2.3wt.%、约2.4wt.%、约2.5wt.%、约2.6wt.%、约2.8wt.%、约2.9wt.%、约3.0wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。
如前文的描述,在方法的任何实施方式中,可以任选地包括第一引导步骤。当在进行第一混合步骤中,发现第一混合物包括可见的不溶性组分时,可以采用这样的任选步骤。此类不溶性组分是不能通过0.45μm或更小的过滤器的那些物质。适合用于在方法中使用的过滤器是本领域普通技术人员所熟知的,并且包括(但不限于)聚酯、尼龙、聚丙烯、聚四氟乙烯、玻璃微纤维或其中任何两种或更多种的组合。引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物可以包括引导第一混合物通过至少0.45μm的过滤器。引导第一混合物通过过滤器以提供第二混合物可以包括引导第一混合物通过串联的至少第一过滤器和第二过滤器。举例来说,第一过滤器可以是10μm过滤器,并且第二过滤器可以是0.45μm过滤器。在过滤器是串联的情况下,可以使第一混合物在通过0.45μm过滤器之前通过两个或更多个10μm过滤器。可替代地,还包括了本领域已知的任何固体/液体内容物分离方法,诸如离心法或倾析法。
第一有机溶剂、第二有机溶剂或第一和第二有机溶剂两者的C3-C8酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基异丁基酮、2-己酮、3-己酮、乙酰丙酮或它们的中的任何两种或更多种的组合。在第一有机溶剂、第二有机溶剂、或第一和第二有机溶剂两者中C3-C8酮的总浓度(以相应有机溶剂的wt.%表示)可以是约85wt.%、约90wt.%、约95wt.%、约96wt.%、约97wt.%、约98wt.%、约99wt.%、约100wt.%、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。因此,作为非限制性实例,在本文的任何实施方式中,第一有机溶剂可以是至少约99wt.%丙酮。作为另一个非限制性实例,第二有机溶剂可以是至少约99wt.%丙酮。除了一种或多种C3-C8酮之外,第一有机溶剂、第二有机溶剂、或第一和第二有机溶剂两者可以包括或可以不包括共溶剂。示例性的共溶剂包括醇类(例如,甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、乙二醇、丙二醇)、羧酸类(例如,甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、醚类(例如,四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯类(例如,乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、腈类(例如,乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN))、或它们的中的任何两种或更多种的混合物、或它们的中的任何两种或更多种的混合物。
在本文包括连续方法的任何实施方式中,方法可以包括将至少约4kg/小时的原料磷虾油与第一有机溶剂混合。每小时与第一有机溶剂混合的RKO的量可以是约4kg/小时、约5kg/小时、约6kg/小时、约7kg/小时、约8kg/小时、约9kg/小时、约10kg/小时、约15kg/小时、约20kg/小时、约25kg/小时、约30kg/小时、约35kg/小时、约40kg/小时、约45kg/小时、约50kg/小时、约60kg/小时、约70kg/小时、约80kg/小时、约90kg/小时、约100kg/小时、约110kg/小时、约120kg/小时、约130kg/小时、约140kg/小时、约150kg/小时、约160kg/小时、约170kg/小时、约180kg/小时、约190kg/小时、约200kg/小时、约220kg/小时、约240kg/小时、约260kg/小时、约280kg/小时、约300kg/小时、约320kg/小时、约340kg/小时、约360kg/小时、约380kg/小时、约400kg/小时、约420kg/小时、约440kg/小时、约460kg/小时、约480kg/小时、约500kg/小时、或者包括和/或介于这些值中的任何两个或更多个之间的任何范围、或者包括和大于这些值中的任何一个的任何范围。
在本文的任何实施方式中,方法可以包括将原料磷虾油和第一有机溶剂以体积有机溶剂:kg RKO(有机溶剂的体积:RKO的kg数)为单位、以约5至约15的比率进行混合。因此,体积第一有机溶剂与kg RKO的比率可以是约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。原料磷虾油与第一有机溶剂的混合可以在如下的温度下进行:约15℃至约40℃,诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约22℃、约24℃、约26℃、约28℃、约30℃、约32℃、约34℃、约36℃、约38℃、约40℃、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。在包括连续方法的任何实施方式中,混合可以包括以约25L/h至约7,500L/h的流速结合第一有机溶剂;因此,第一有机溶剂的流速可以是约25L/h、约30L/h、约35L/h、约40L/h、约45L/h、约50L/h、约55L/h、约60L/h、约65L/h、约70L/h、约75L/h、约80L/h、约85L/h、约90L/h、约95L/h、约100L/h、约110L/h、约120L/h、约130L/h、约140L/h、约150L/h、约200L/h、约250L/h、约300L/h、约350L/h、约400L/h、约450L/h、约500L/h、约550L/h、约600L/h、约650L/h、约700L/h、约750L/h、约800L/h、约850L/h、约900L/h、约1,000L/h、约1,200L/h、约1,400L/h、约1,600L/h、约1,800L/h、约2,000L/h、约2,200L/h、约2,400L/h、约2,600L/h、约2,800L/h、约3,000L/h、约3,200L/h、约3,400L/h、约3,600L/h、约3,800L/h、约4,000L/h、约4,200L/h、约4,400L/h、约4,600L/h、约4,800L/h、约5,000L/h、约5,500L/h、约6,000L/h、约6,500L/h、约7,000L/h、约7,500L/h、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。
在将RKO和第一有机溶剂混合之前,方法可以包括将RKO加热到如下的温度:从约30℃至约70℃,诸如约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围的温度。在本文的任何实施方式中,可以在将RKO和第一有机溶剂混合之前进行RKO的加热不超过72小时(例如,约24小时至约48小时)(诸如不超过约60小时、不超过约48小时、不超过约36小时、不超过约24小时、不超过约12小时、不超过约6小时、不超过约1小时、不超过约30分钟、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围)。在本文的任何实施方式中,首先可以将RKO加热到如上文所提供的一个温度,并且在通往混合步骤的途中被进一步加热到如上文所提供的第二较高温度,从而使RKO处于第二较高温度的持续时间最小化。
在将第二混合物与水性部分混合以提供第三混合物时,水性部分可以基本上不含盐。在本文的任何实施方式中,水性部分可以基本上不含碱。示例性的碱包括氨、碱性氨基酸(例如,精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)、碳酸盐(例如,K2CO3、Na2CO3、(NH4)2CO3)、碳酸氢盐(例如,KHCO3、NaHCO3)、氢氧化物盐(例如,KOH、NaOH)或它们的中的任何两种或更多种的组合。例如,在本文的任何实施方式中,水性部分可以基本上不含碳酸盐、碳酸氢盐或它们的组合;在本文的任何实施方式中,水性部分可以基本上不含KHCO3和KOH。在本文的任何实施方式中,水性部分可以基本上不含酸。示例性的酸包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如,藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对-甲苯磺酸)、酸性氨基酸(诸如天冬氨酸和谷氨酸)或它们的中的任何两种或更多种的组合。在本文的任何实施方式中,水性部分可以是去矿物质水、去离子水或蒸馏水。举例来说,去离子水在25℃下展现出至少0.2MΩ·cm、优选至少约1MΩ·cm的电阻率,并且根据ASTM D1193-91,可以是第IV类、第III类、第II类或第I类。
如本文所用,当组合物“基本上不含”指定组分时,这意味着组分以小于0.1wt.%的总相关组合物(优选小于0.01wt.%)的量存在。
方法可以包括将第二混合物与水性部分以体积水性部分:kg RKO为单位、以约0.10至约0.40的比率进行混合。kg RKO应理解为基于第一混合步骤中的RKO的kg数。这一决定是根据方法的性质作出的。水性部分体积:kg RKO可以是约0.10、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.15、约0.16、约0.17、约0.18、约0.19、约0.20、约0.22、约0.24、约0.26、约0.28、约0.30、约0.32、约0.34、约0.35、约0.36、约0.37、约0.38、约0.39、约0.40、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。第二混合步骤可以在如下的温度下进行:约6℃、约8℃、约10℃、约12℃、约14℃、约16℃、约18℃、约20℃、约22℃、约24℃、约26℃、约28℃、约30℃、约32℃、约34℃、约36℃、约38℃、、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。
方法的第三混合步骤可以包括以约2至约10的第一PCL:第二有机溶剂的体积比将第一PCL与第二有机溶剂混合;第二有机溶剂与第一PCL的体积比可以是约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3.0、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8、约4.0、约4.2、约4.4、约4.6、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、约10.0、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。第三混合步骤可以在如下的温度下进行:约15℃至约40℃,诸如约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约22℃、约24℃、约26℃、约28℃、约30℃、约32℃、约34℃、约36℃、约38℃、约40℃、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。
在本文的任何实施方式中,方法还可以包括将第一PCL或第二PCL与稳定剂、降粘剂或两者结合,以产生富含磷脂的馏分(“PLEF”)。稳定剂包括但不限于抗氧化剂。示例性抗氧化剂包括维生素A、维生素E、虾青素、角黄素、β-胡萝卜素、全反式视黄醇和黄酮类诸如柚皮苷、柚皮素、橙皮素/山奈酚、芦丁、木犀草素、新橙皮苷和槲皮素(quecertin)。在本文的任何实施方式中,抗氧化剂可以包括维生素E,其中维生素E的含量为约3g/kg第二PCL至约5g/kg第二PCL。每kg第二PCL(基于第二PCL的干重)可以包含的维生素E的量(以克计)可以是约3、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8、约4.0、约4.2、约4.4、约4.6、约4.8、约5克、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。降粘剂包括但不限于乙醇、丙酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如,PEG 300、PEG 400)、花生油、椰子油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丙二醇的中链脂肪酸酯、气雾剂、鲸蜡硬脂醇(cetosteryl alcohol)、鲸蜡醇、山嵛酸甘油酯(flyceryl behenate)、三辛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯、双-二甘油基/辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯/己二酸酯、硬脂酸、甾醇、月桂酸、油酸、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、单辛酸甘油酯、椰油酸/柠檬酸/乳酸甘油酯、单-二辛酸/癸酸甘油酯、琥珀酸异硬脂酸二甘油酯、椰油酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酰聚乙二醇-8甘油酯、亚油酸基聚乙二醇甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚甘油二油酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯三油酸甘油酯、和聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯、以及在美国专利公开号2017/0182073和2017/0020928(通过引用并入本文)中所描述的那些。降粘剂(或两种或更多种降粘剂的总和)与第一PCL的体积比可以是约0.1至约0.3,诸如约0.1、约0.12、约0.14、约0.16、约0.18、约0.20、约0.22、约0.24、约0.26、约0.28、约0.3、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。降粘剂(或两种或更多种降粘剂的总和)与第二PCL的体积比可以是约0.1至约0.3,诸如约0.1、约0.12、约0.14、约0.16、约0.18、约0.20、约0.22、约0.24、约0.26、约0.28、约0.3、或者包括和/或介于这些值中的任何两个之间的任何范围。
在本文的任何实施方式中,其中方法是连续方法,连续方法可以按至少约4kg/小时的原料磷虾油的速率从RKO进行到第二PCL和/或PLEF;因此,速率可以是约4kg/小时、约5kg/小时、约6kg/小时、约7kg/小时、约8kg/小时、约9kg/小时、约10kg/小时、约15kg/小时、约20kg/小时、约25kg/小时、约30kg/小时、约35kg/小时、约40kg/小时、约45kg/小时、约50kg/小时、约60kg/小时、约70kg/小时、约80kg/小时、约90kg/小时、约100kg/小时、约110kg/小时、约120kg/小时、约130kg/小时、约140kg/小时、约150kg/小时、约160kg/小时、约170kg/小时、约180kg/小时、约190kg/小时、约200kg/小时、约220kg/小时、约240kg/小时、约260kg/小时、约280kg/小时、约300kg/小时、约320kg/小时、约340kg/小时、约360kg/小时、约380kg/小时、约400kg/小时、约420kg/小时、约440kg/小时、约460kg/小时、约480kg/小时、约500kg/小时、或者包括和/或介于这些值中的任何两个或更多个之间的任何范围、或者包括和大于这些值中的任何一个的任何范围。
在相关方面中,提供了一种方法,方法包括基本上除去通过方法的任何实施方式产生的PLEF的第一有机溶剂、第二有机溶剂和水,以产生富含磷脂组合物。例如,这样的去除步骤可以通过薄膜蒸发器进行,其中在有或没有吹扫惰性气体(例如氮气)的情况下在真空下加热PLEF的薄层。方法还可以包括在去除步骤之前或在去除步骤之后,将一种或多种游离脂肪酸与通过方法的任何实施方式产生的PLEF结合。方法还可以包括在去除步骤之前或在去除步骤之后,将富含游离脂肪酸的混合物与通过方法的任何实施方式产生的PLEF结合。
在其他相关方面中,提供了通过方法的任何这种实施方式产生的富含磷脂组合物。富含磷脂组合物可以用于治疗受试者的高甘油三酯血症。富含磷脂组合物还可以包括药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”通常包括载体和赋形剂两者,并且在本文中进一步进行了描述。
在其他相关方面中,提供了包括本文任何实施方式的富含磷脂组合物的单位剂型。单位剂型可以是包含在液体中或包含在胶囊内的液体单位剂量。胶囊可以包含明胶、角叉菜胶和羟丙甲纤维素中的一种或多种。本文任何实施方式的单位剂型可以包括有效量的富含磷脂组合物。
“有效量”是指组合物在受试者中产生期望效果所需的量。有效量的一个实例包括产生用于治疗(例如,药物)用途的可接受毒性和生物利用度水平的量或剂量。如本文所用,“受试者”或“患者”是哺乳动物。典型地,受试者是人,诸如患有或怀疑患有关节炎疼痛或高甘油三酯血症的人。术语“受试者”和“患者”可以互换使用。
因此,本发明技术提供了组合物和药物,组合物和药物包含本文公开的任何富含磷脂组合物和任选地药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂或填充剂。组合物可以用于本文描述的方法和治疗中。此类组合物和药物包括治疗有效量的如本文的任何富含磷脂组合物。组合物可以按单位剂型包装。
本文给出的实例是为了更全面地举例说明本公开的各个方面。实例绝不应被解释为限制本公开的范围。
实施例I
分批方法
以下代表性分批方法利用5kg RKO作为起始材料。用天平称量RKO,并在搅拌下将其转移到已经含有约10L丙酮的容器中。然后向容器中添加另外的丙酮,总共50L丙酮。然后将混合物在30℃的温度下搅拌。然后,将RKO/丙酮混合物通过包括10μm孔隙率的预过滤器和0.45μm孔隙率的最终过滤器的耐溶剂过滤系统(filtration train)泵入容器中,以提供RKO/丙酮的过滤混合物。
在20℃与25℃之间在至少5分钟的持续搅拌下向RKO/丙酮的过滤混合物中添加1L水。停止搅拌,并且使混合物在处理容器中沉降,直到观察到较高的轻相(即低密度层)和较低的重相(即高密度层),其中轻相是透明的并且在轻相与重相之间观察到清楚的界面。在达到这个阶段后,将重相转移到另一个容器中,并计算体积。
然后在持续搅拌下将一半体积的重相添加至容器中,随后每总体积的重相添加七(7)体积的丙酮,并且随后将剩余的一半重相转移到同一容器中。在20℃与25℃之间继续搅拌至少5分钟。然后停止搅拌,使所得混合物在处理容器中沉降直到存在两个相(低密度轻相和高密度重相),其中轻相是透明的并且在轻相与重相之间观察到清楚的界面。在实现这种沉降后,然后将重相(其含有精制的磷脂)转移到容器中。
然后确定重相的重量。在持续搅拌下,以0.175L乙醇/L重相的比率将无水乙醇作为降粘剂添加到玻璃容器中。取混合物样品并进行分析,以确定相的干重。根据其测定结果,将维生素E制剂(α-生育酚)作为抗氧化剂使用4g维生素E/kg干燥重相的比率手动添加到重相中。然后将混合物在15℃与25℃之间搅拌至少5分钟,以提供富含磷脂的馏分。从RKO到富含磷脂馏分的分批方法的总持续时间为约24小时或更少,但是如果需要可以增加以提供更长的持续时间用于相分离和/或考虑更大尺寸的容器。
对于存储,将富含磷脂的馏分转移到在氮气层下的容器中,密封,并储存在2-8℃下。从5kg RKO开始,富含磷脂的馏分基于干重(即在干燥富含磷脂的馏分后)的平均产率为30%。
实施例II
连续方法
进行连续方法,其中预热RKO(在30℃与65℃之间)并且丙酮使用2个校准的泵进料,其中使用混合泵进行RKO和丙酮的混合。在方法运行持续时间内,丙酮的流速为56-64L/h,并且RKO的流速为5.75-6.25kg/h。将所得的RKO/丙酮混合物进料保持在32.5±2.5℃的温度下,并通过10μm和0.45μm孔径的过滤器在线过滤。
将过滤后的RKO/丙酮进料与软化水进料一起引导至静态混合器中,其中每个进料利用两个校准泵,以确保水的流速为1.0-1.4L/h,并且过滤后的RKO/丙酮进料的流速为62-68L/h。静态混合器输入到水平沉降器中,其中轻相和重相(含有磷脂)各自在沉降器末端被连续收集。将水平沉降器维持在20-25℃的温度下。
然后将重相引导至第二静态混合器中,同时还向其中引导丙酮进料。两个校准泵确保进入静态混合器中的重相的流速为2.2-2.6L/h,并且丙酮的流速为16-18L/h。所得的混合物从静态混合器流向温度维持在20-25℃下的垂直沉降器,其中垂直沉降器提供轻相和含磷脂重相。每个相连续地从垂直沉降器中排出。
乙醇和维生素E的添加以及涉及重(含磷脂)相的一般存储条件可以按分批方法中所描述的进行,或者可以通过连续程序进行。从RKO到富含磷脂馏分的连续方法的总持续时间为约8小时。
与上文所描述的分批方法相比,已经发现连续方法在相同的设备占地面积的情况下产生3-5倍更多的材料(类似的高质量),更易于自动化,并且需要更少的操作者。
虽然已经结合本公开的具体实施方式对本公开进行了描述,但是应当理解,本公开能够进一步修改并且本申请旨在覆盖任何变化、使用或改编,包括在本领域已知或习惯的实践范围内且可以应用于上文阐述的基本特征、并且落入所附权利要求的范围内的对本公开的偏离。
Claims (25)
1.一种用于生产富含磷脂组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;以及
将所述含RKO混合物分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL),并且将第一PCL与所述第一低密度层分离,从而产生所述富含磷脂组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,还包括
将所述第一PCL与所述第一低密度层分离,从而产生第一分离的PCL;
将所述第一分离的PCL与所述有机溶剂混合,从而产生含PCL混合物;
将所述含PCL混合物分馏成第二低密度层和第二PCL;以及
将所述第二PCL与所述第二低密度层分离,从而产生所述富含磷脂组合物。
3.一种用于生产富含磷脂组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;
将所述含RKO混合物分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL);
将第一PCL与所述第一低密度层分离,从而产生第一分离的PCL;
将所述第一分离的PCL与所述有机溶剂混合,从而产生含PCL混合物;
将所述含PCL混合物分馏成第二低密度层和第二PCL;以及
将所述第二PCL与所述第二低密度层分离,从而产生所述富含磷脂组合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,还包括将所述含RKO混合物分馏之前过滤所述含RKO混合物。
5.一种用于生产富含磷脂组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
将原料磷虾油(RKO)与包含至少约85重量%的C3-C8酮的有机溶剂混合,从而提供含有水性部分的含RKO混合物;以及
将所述含RKO混合物与水混合并将所述含RKO混合物和水分馏成第一低密度层和第一较高密度含磷脂层(PCL),并且将第一PCL与所述第一低密度层分离,从而产生所述富含磷脂组合物。
6.根据权利要求2-4中任一项所述的方法,还包括将所述第二PCL与稳定剂、降粘剂或它们的组合结合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述水性部分基本上不含盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述水性部分基本上不含碳酸盐、碳酸氢盐或它们的组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中所述方法包括将至少100kg RKO与所述有机溶剂混合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法,其中所述方法包括将所述RKO与所述有机溶剂以体积有机溶剂:kg RKO为单位、以约5至约15的比率进行混合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法,其中在将所述RKO与所述有机溶剂混合之前,所述方法包括将所述RKO加热至约30℃至约70℃的温度。
12.根据权利要求11所述的方法,其中在将所述RKO与所述有机溶剂混合之前,对所述RKO的加热进行不超过72小时。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其中在约15℃至约40℃的温度下进行原料磷虾油(RKO)与所述有机溶剂的混合,以提供所述含RKO混合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中引导所述含RKO混合物通过0.45μm的过滤器。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中所述含RKO混合物通过第一过滤器和第二过滤器进行过滤。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述第一过滤器是10μm过滤器,并且所述第二过滤器是0.45μm过滤器。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中通过离心或倾析过滤所述含RKO混合物。
18.根据权利要求2-4和6所述的方法,其中所述方法还包括将所述含RKO混合物与水以体积水性部分:kg RKO为单位、以约0.15至约0.40的所述含RKO混合物比水和所述水性部分的比率进行混合。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中将所述第一分离的PCL与所述有机溶剂以约2至约10的体积比混合。
20.根据权利要求2-4、6和18中任一项所述的方法,其中将所述第二PCL与降粘剂结合包括降粘剂与第二PCL的体积比为约0.1至约0.3。
21.根据权利要求2-4、6、18和20中任一项所述的方法,其中所述稳定剂包含维生素E。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述稳定剂包含每kg第二PCL(基于第二PCL的干重)约3g至约5g维生素E。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法,其中所述方法是连续方法。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中所述富含磷脂组合物包含基于干重的至少75%的磷脂。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法,其中所述富含磷脂组合物包含基于干重的至少85%的磷脂。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5153125A (en) * | 1986-07-28 | 1992-10-06 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Process for producing lysophospholipids-containing phospholipids with reduced neutral lipid content |
JP2005154422A (ja) * | 2003-10-30 | 2005-06-16 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 高度不飽和脂肪酸含有リン脂質粉体組成物 |
JP2007161834A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 魚介類由来のリン脂質の高流動性粉体組成物 |
US20100029966A1 (en) * | 2007-01-26 | 2010-02-04 | Takehiko Fujino | Process for producing sphingomyelin and plasmalogen-form glycerophospholipid |
US20170020928A1 (en) * | 2015-05-27 | 2017-01-26 | Rimfrost As | Flowable Concentrated Phospholipid Krill Oil Composition |
US20170043022A1 (en) * | 2014-04-25 | 2017-02-16 | Aker Biomarine Antarctic As | Emulsified krill phospholipid compositions |
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JP2004026767A (ja) * | 2002-06-27 | 2004-01-29 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 魚介類由来のリン脂質の製造方法 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5153125A (en) * | 1986-07-28 | 1992-10-06 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Process for producing lysophospholipids-containing phospholipids with reduced neutral lipid content |
JP2005154422A (ja) * | 2003-10-30 | 2005-06-16 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 高度不飽和脂肪酸含有リン脂質粉体組成物 |
JP2007161834A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 魚介類由来のリン脂質の高流動性粉体組成物 |
US20100029966A1 (en) * | 2007-01-26 | 2010-02-04 | Takehiko Fujino | Process for producing sphingomyelin and plasmalogen-form glycerophospholipid |
US20170043022A1 (en) * | 2014-04-25 | 2017-02-16 | Aker Biomarine Antarctic As | Emulsified krill phospholipid compositions |
US20170020928A1 (en) * | 2015-05-27 | 2017-01-26 | Rimfrost As | Flowable Concentrated Phospholipid Krill Oil Composition |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DAN XIE,ET AL.: "Comparison of solvents for extraction of krill oil from krill meal: Lipid yield, phospholipids content, fatty acids composition and minor components" * |
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US20210077539A1 (en) | 2021-03-18 |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40050752 Country of ref document: HK |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210316 |
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