CN112494596B - 一种润肺止咳的百花含片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种润肺止咳的百花含片及其制备方法。包括百花含片中间体、填充剂，其中百花含片中间体10～30％、填充剂70～90％，上述百分比表示重量比，且两种原料混合物重量比总和为100％；还包括占两种原料混合物重量比1.0～5.0％的润滑剂。将百花含片中间体粉碎，过100目筛，与填充剂以及其它辅料混合均匀，并于压片前加入润滑剂，混合均匀，压制成片。本发明的百花含片，既保留古方“百花丸”含服的给药方式，又符合现代中药改剂型的原则和临床用药特点；同时克服了煎膏剂的缺点，使给药和移除药物及出行携带更为方便；具有口腔用药的安全性和稳定性；且含片还能使部分药物通过口腔黏膜吸收，避免肝脏首过效应，从而提高药物的口服生物利用度。

Description

一种润肺止咳的百花含片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种润肺止咳的百花含片及其制备方法。
背景技术
百花丸，中医方剂名，为百合与款冬花的复方制剂，始载于宋代《济生方》卷二，原名百花膏，因名称与剂型不符，依《症因脉治》改为百花丸。原方为款冬花、百合各等分，细末炼密为丸，如龙眼大，每服1丸，食后，临卧细嚼咽下，噙化为佳。百花丸具有清咽润肺止咳的功效，临床上用于津少咽干，虚烦潮热，咳喘痰少，痰中带血等症。
目前《国家中成药标准汇编(中成药地方标准上升国家标准部分)》内科肺系(一)分册收载的百花膏为百花丸的改剂煎膏剂。但是煎膏剂存在服用不够方便、给药剂量不甚准确、患者顺应性较差等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题，在于提供一种润肺止咳的百花含片及其制备方法，提高药效成分在口腔黏膜及其周围组织的吸收，生物利用度高，具有口腔用药的安全性和稳定性，且方便携带服用。
本发明是这样实现的：
一种润肺止咳的百花含片，为中药含片，呈淡棕黄色至淡褐色，表面光滑，色泽均一，气芳香，味甜微苦而清凉。包括百花含片提取物(中间体)、填充剂，其中百花含片中间体10～30％、填充剂70～90％，上述百分比表示重量比，且两种原料混合物重量比总和为100％；还包括占两种原料混合物重量比1.0～5.0％的润滑剂。
优选地，两种原料重量百分比为：百花含片中间体20％、填充剂80％。
所述填充剂包括MCC、乳糖。其中MCC-乳糖的重量比为2:1。
进一步地，所述填充剂还包括山梨醇。
优选地，[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇重量比为5:3～3:1。
更优选地，[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇重量比为4.25:3.75。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
还包括占两种原料混合物重量比1.0％～2.0％的甜味剂。
优选地，所述甜味剂为阿斯巴甜。
所述百花含片中间体为百合和款冬花经醇提和水提制成的提取物，具体制备方法如下：
将中药百合和款冬花等重量混合均匀，加6～12倍量75～95％乙醇，50～90℃下提取1～4h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩至无醇味，得醇提清膏，备用。醇提后的药渣挥干乙醇，加入6～12倍量水，60～90℃下提取1～4次，每次1～4h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。将水提清膏与醇提清膏混合，干燥，制得百花含片提取物(中间体)固体粉，呈黄棕色～棕黄色，置干燥阴凉下避光储存。
优选地，将中药百合和款冬花等重量混合均匀，加9倍量95％乙醇，70℃下提取2h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩至无醇味，得醇提清膏，备用。醇提后的药渣挥干乙醇，加入10倍量水，80℃下提取2次，每次2h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。将水提清膏与醇提清膏混合，干燥，制得百花含片提取物(中间体)固体粉，呈黄棕色～棕黄色，置干燥阴凉下避光储存。
所述百花含片的成型工艺制备方法如下：
将百花含片提取物(中间体)粉碎，过六号筛(100目)，制成百合花片提取物(中间体)细粉，与填充剂以及其它辅料混合均匀，并于压片前加入润滑剂，混合均匀，压制成片，即得。
本发明采用的百合，为百合科植物卷丹(Lilium lancifolium Thunb.)、百合(Lilium brownii F.E.Brown var.viridulum Baker)或细叶百合(Lilium pumilum DC.)的干燥肉质鳞叶。味甘，性寒。具有养阴润肺，清心安神之功效。款冬花，为菊科植物款冬(Tussilago farfara L.)的干燥花蕾。性辛，甘，温，有止咳、润肺、化痰之功效。
本发明针对中药饮片百合、款冬花药对，利用单因素考察和响应面法(Box-Behnken Design，BBD)，结合层次分析法(Analytic Hierarchy Process，AHP)，优选提取工艺。首先，针对处方药味百合、款冬花药对，采用醇-水双提法提取处方药味，尽可能提取出水溶性及非极性的各药效组分群，即先以乙醇为溶剂提取药材饮片，药渣挥干乙醇后再以水为溶剂提取，确保药效组分提取完全。其次，以提取物为制剂中间体，通过单因素考察结合响应面法筛选优化成型工艺，研制具有清咽润肺止咳功效，且方便给药和移除药物的中药制剂百花含片，较大程度地保留有效成分，延长药物在口腔的滞留时间，提高药效成分在口腔黏膜及其周围组织的浓度，产生局部吸收而发挥疗效，有效提高组方成分的生物利用度；经考察百花含片稳定性好，毒性低，具有用药的安全性。
本发明具有如下优点：本发明的百花含片，为中药含片，淡棕黄色至淡褐色，表面光滑，色泽均一，气芳香，味甜微苦而清凉。既保留古方“百花丸”含服的给药方式，又符合现代中药改剂型的原则和临床用药特点；同时克服了煎膏剂的缺点，使给药和移除药物及出行携带更为方便；且含片还能使部分药物通过口腔黏膜吸收，避免肝脏首过效应，从而提高药物的口服生物利用度。
具体实施方式
实施例1
一种百花含片组方：百合181g，款冬花181g。制法：
步骤1：以上两味药材饮片，混合均匀，加9倍量95％乙醇，70℃下提取2h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩，回收乙醇至无醇味，得醇提清膏，备用。
步骤2：醇提后的药渣挥干乙醇，加入10倍量水，80℃下提取2次，每次2h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。
步骤3：将水提清膏与醇提清膏混合，干燥，制得百花含片提取物(中间体)固体粉，呈黄棕色～棕黄色，置干燥阴凉下避光储存。
步骤4：百花含片提取物(中间体)粉碎，过六号筛(100目)，制成百合花片提取物(中间体)细粉。
步骤5：取20％百花含片提取物(中间体)细粉，与80％[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇(4.25:3.75)充分混合，与占上述混合物总重量1.5％的阿斯巴甜混合均匀，并于压片前加入3.2％硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例2
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤1：
取百合与款冬花两味药材饮片，等量，混合均匀，加6倍量90％乙醇，90℃下提取3h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩，回收乙醇至无醇味，得醇提清膏，备用。
实施例3
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤1：
取百合与款冬花两味药材饮片，等量，混合均匀，加10倍量80％乙醇，80℃下提取1h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩，回收乙醇至无醇味，得醇提清膏，备用。
实施例4
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤1：
取百合与款冬花两味药材饮片，等量，混合均匀，加12倍量75％乙醇，50℃下提取4h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩，回收乙醇至无醇味，得醇提清膏，备用。
实施例5
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤2：
取醇提后药渣，挥干乙醇，加入6倍量水，60℃下提取4次，第1次2h，重复3次各1h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。
实施例6
本部分与实施例2不同之处在于：
步骤2：
取醇提后药渣，挥干乙醇，加入8倍量水，70℃下提取3次，每次1.5h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。
实施例7
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤2：
取醇提后药渣，挥干乙醇，加入9倍量水，90℃下提取3次，每次1h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。
实施例8
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤2：
取醇提后药渣，挥干乙醇，加入12倍量水，90℃下提取1次，4h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏。
实施例9
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤3：
将水提药液与醇提药液混合，挥发至无醇味，浓缩，得清膏，干燥，制得百花含片提取物(中间体)粉，呈黄棕色～棕黄色，置干燥阴凉下避光储存。
实施例10
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤5：
取3重量份百花含片提取物(中间体)细粉，与7重量份[MCC-乳糖(3:1)]-山梨醇(5:3)充分混合，与2.0％阿斯巴甜混合均匀，并于压片前加入5.0％硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例11
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤5：
取1重量份百花含片提取物(中间体)细粉，与9重量份[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇(3:1)充分混合，与1.0％阿斯巴甜混合均匀，并于压片前加入2.0％硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例12
本部分与实施例1不同之处在于：
步骤5：
取2重量份百花含片提取物(中间体)细粉，与8重量份[MCC-乳糖(1:1)]-山梨醇(2:1)充分混合，与1.0％阿斯巴甜混合均匀，并于压片前加入4.0％硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。
百花含片制备工艺的优化研究及体内外质量评价：
针对处方药味百合、款冬花药对，采用醇-水双提法提取药材饮片，尽可能提取出该药对的水溶性及非极性的各药效组分群，即先以乙醇为溶剂提取药材饮片，药渣挥干乙醇后再以水为溶剂提取，确保药效组分提取完全。优化过程系通过单因素考察和响应面法(Box-Behnken Design，BBD)，结合层次分析法(Analytic Hierarchy Process，AHP)，考察百花含片的醇提工艺、水提工艺和成型工艺，并进行相应验证。
以总皂苷含量、绿原酸含量、芦丁含量和豆甾醇含量的权重计算综合得分为评价指标，筛选百花含片醇提工艺；以芦丁含量为评价指标，优化百花含片水提工艺。以优选的双溶剂提取工艺制成提取物粉末，并建立百花含片提取物(中间体)的质量分析方法控制其质量稳定。再以提取物为口含片中间体，研究考察百花含片中间体载药量与片剂辅料吸湿性、流动性等粉体学性质，在单因素考察基础上结合响应面试验法筛选优化百花含片成型工艺。
研制的百花含片保持具有清咽润肺止咳功效，且方便给药和移除药物的中药制剂百花含片，较大程度地保留有效组分群，延长药物在口腔的滞留时间，提高药效成分在口腔黏膜及其周围组织的浓度，产生局部吸收而发挥疗效，有效提高药物的生物利用度，且具有口腔用药的安全性、含片的稳定性。
(一)百花含片的醇提工艺优化
1.单因素试验考察
(1)乙醇浓度的考察
按原料比例(1:1)称取百合和款冬花，置圆底烧瓶中，加10倍量乙醇，70℃水浴加热回流提取2h，提取2次，滤过，分别采用50％、60％、70％、80％、90％、95％各不同浓度的乙醇进行平行试验，分别合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定百花含片醇提所得干浸膏中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，计算综合得分。实验结果表明，随乙醇浓度的增加，百花含片醇提所得干浸膏中各指标综合得分随之增加，当乙醇浓度为95％时，综合得分最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
(2)提取次数的考察
按原料比例(1:1)称取百合和款冬花，置圆底烧瓶中，分别加入10倍量80％乙醇，70℃水浴加热回流提取2h，分别提取1次、2次、3次、4次，滤过，分别合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定百花含片醇提所得干浸膏中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，计算综合得分。实验结果表明，随提取次数的增加，百花含片醇提所得干浸膏中各指标综合得分呈下降趋势，且提取1次与提取2次差异较小，从经济成本及时间上考虑，确定提取次数为1次。
(3)料液比的考察
按原料比例(1:1)称取百合和款冬花，置圆底烧瓶中，分别采用6倍、8倍、10倍、12倍80％乙醇进行平行试验，70℃水浴加热回流提取2h，提取2次，滤过，分别合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定百花含片醇提物中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，计算综合得分。实验结果表明，随料液比的增加，百花含片醇提所得干浸膏中各指标综合得分呈现先增加而后下降的趋势，当料液比为1:8时，综合得分最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
(4)提取时间的考察
按原料比例(1:1)称取百合和款冬花，置圆底烧瓶中，分别加入10倍量80％乙醇，70℃水浴加热回流分别提取0.5、1、2、3、4h，提取2次，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定百花含片醇提所得干浸膏中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，计算综合得分。实验结果表明，随提取时间的增加，百花含片醇提所得干浸膏中各指标综合得分呈现先增加后下降的趋势，而提取时间为2h时，综合得分最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
(5)提取温度的考察
按原料比例(1:1)称取百合和款冬花，置圆底烧瓶中，加入10倍量80％乙醇，分别在50℃、60℃、70℃、80℃、90℃下回流提取2h，提取2次，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定百花含片醇提物中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，计算综合得分。实验结果表明，随提取温度的增加，百花含片醇提所得干浸膏中各指标综合的得分呈现先增加后降低的趋势，且在70℃时，综合得分最高，且与其他不同温度条件下，综合得分无显著性差异，故选择提取温度70℃为百花含片醇提工艺最佳温度。
2.响应面法优化考察
(1)响应面法优选百花含片醇提最佳工艺
通过各因素对百花含片醇提工艺综合得分影响，依据单因素考察结果，确定以乙醇浓度、料液比和提取时间为重要影响因素，各因素设立三个水平，采用Box-Behnken模型，测定百花含片醇提物中绿原酸、芦丁、豆甾醇和总皂苷含量，优化百花含片醇提工艺。响应面法因素水平编码见表1。
表1响应面法因素水平编码
Figure BDA0002825350150000081
(2)回归模型的建立及分析
采用Design-Expert 8.0.5b统计软件设计并分析响应面试验，结果见表2。建立百花含片醇提工艺参数回归模型，得到绿原酸、芦丁、总皂苷和豆甾醇综合得分(Y)对编码自变量A、B、C的二次多项回归方程Y＝76.61+13.40A-0.014B+0.19C-2.89AB-0.45AC+1.52BC+6.73A2-5.50B2-9.14C2。对该模型进行方差分析，并检验模型系数的显著性，结果见表3。回归模型的P＜0.01，说明建立的模型有意义，而失拟项P＞0.05，无显著性差异，说明模型拟合度良好，可用此模型和方程来分析和预测绿原酸、芦丁、总皂苷和豆甾醇的综合得分。方差分析结果表明，模型的校正决定系数RAdj 2＝0.8819。其中，回归模型系数显著性结果表明，模型的一次项中A(乙醇浓度)显著。
表2 Box-Behnken试验设计与结果
Figure BDA0002825350150000091
表3响应面二次模型及其回归系数的方差分析结果
Figure BDA0002825350150000101
RAdj 2＝0.8819
(3)最佳醇提工艺确定与制备工艺验证
利用Design-Expert 8.0.5b软件求解回归方程，以绿原酸、芦丁、总皂苷和豆甾醇的综合得分为指标，百花含片醇提最佳工艺为乙醇浓度95％，料液比1:8.93，提取时间1.96h。此条件下综合得分预测值为97.1335。
依据所确定的最佳提取工艺，进行三批验证实验(n＝3)，综合考虑实际生产需要，将工艺参数调整为9倍量95％乙醇，提取2h。实际测得综合得分平均值为96.15，与理论预测值相比无显著性差异，故采用Box-Behnken法优化所得的百花含片醇提工艺合理，准确可靠，具有可操作性。
(二)百花含片水提工艺的优化
1.单因素试验考察
(1)提取次数的考察
称取醇提后药渣(挥干乙醇)10g，置圆底烧瓶中，分别加入10倍量水，70℃水浴加热回流提取2h，分别提取1次、2次、3次、4次，滤过，分别合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定芦丁含量。实验结果表明，随提取次数的增加，水提所得干浸膏中芦丁的含量随之增加，提取次数为2、3、4次时，芦丁含量无显著性差异，从经济成本及时间上考虑，故选择提取次数为2次。
(2)料液比的考察
称取醇提后药渣(挥干乙醇)10g，置圆底烧瓶中，分别加入6倍、8倍、10倍、12倍水，70℃水浴加热回流提取2h，提取2次，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定芦丁含量。实验结果表明，随料液比的增大，水提所得干浸膏中芦丁含量呈下降趋势，以料液比1:10为最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
(3)提取时间的考察
称取醇提后药渣(挥干乙醇)10g，置圆底烧瓶中，分别加入10倍量水，70℃水浴加热回流分别提取0.5、1、2、3、4h，提取2次，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定芦丁含量。实验结果表明，随提取时间的增加，水提所得干浸膏中芦丁含量呈现先增加后降低的趋势，且以2h时，芦丁含量最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
(4)提取温度的考察
称取醇提后药渣(挥干乙醇)10g，置圆底烧瓶中，加入10倍量水，分别在50℃、60℃、70℃、80℃、90℃下回流提取2h，提取2次，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，得干浸膏。测定芦丁含量。实验结果表明，随提取温度的增加，水提所得干浸膏中芦丁的含量呈现先增加后降低的趋势，且在提取温度为80℃时，芦丁含量最高，故作为主要影响因素，再以响应面法考察。
2.响应面法优化考察
(1)响应面法优选百花含片水提最佳工艺
通过各因素对百花含片水提工艺指标的影响考察，依据单因素考察结果，确定提取时间、料液比和提取温度为重要影响因素，各因素设立三个水平，采用Box-Behnken模型，优化百花含片水提工艺。响应面法因素水平编码见表4。
表4响应面法因素水平编码
Figure BDA0002825350150000121
(2)回归模型的建立及分析
采用Design-Expert 8.0.5b统计软件设计并分析响应面试验，结果见表5。同时，建立百花含片水提工艺参数回归模型，得到水提干浸膏中芦丁含量(Y)对编码自变量A、B、C的二次多项回归方程
Y＝11.75+0.043A-0.48B-0.59C-0.84AB-0.079AC+0.326BC-2.14A2-1.60B2-2.98C2。对该模型进行方差分析，并检验模型系数的显著性，结果见表6。回归模型的P＜0.005，说明极显著，建立的模型有意义，而失拟项P＞0.05，无显著性差异，说明模型拟合度良好，可用此模型和方程来分析和预测提取的芦丁含量。方差分析结果表明，模型的校正决定系数RAdj 2＝0.9636，说明此模型能解释96.36％响应值的变化。其中，由回归模型系数显著性结果可知，模型的一次项中C(提取温度)显著。根据回归方程做出模型的响应曲面。
表5 Box-Behnken试验设计与结果
Figure BDA0002825350150000122
Figure BDA0002825350150000131
表6响应面二次模型及其回归系数的方差分析结果
Figure BDA0002825350150000132
RAdj 2＝0.9636
(3)最佳水提工艺确定与制备工艺验证
利用Design-Expert 8.0.5b软件求解回归方程得，以芦丁为指标，百花含片水提最佳工艺为提取时间2.05h，料液比1:9.66，提取温度77.81℃。此条件下综合得分预测值为11.8282μg·g-1。
依据所确定的最佳提取工艺，进行三批验证实验(n＝3)，综合考虑实际生产，工艺参数调整为10倍量水，80℃下提取2h，实际测得综合得分平均值为11.83μg·g-1，与理论预测值相比无显著性差异，故采用响应面Box-Behnken法优化所得的百花含片水提工艺合理，准确可靠，具有可操作性。
(三)百花含片的成型工艺优选
1.吸湿性考察
取百花含片提取物粉末适量，混合均匀，精密称取0.9329g，置于干燥至恒重的称量瓶中。将底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25℃放置72h，使其内部相对湿度恒定在75％。精密称重盛有粉末的称量瓶，而后置于上述干燥器中(称量瓶盖需打开)，于1、2、3、6、9、12、24、36、48、72h精确记录称量瓶与药粉的质量，按吸湿百分率(％)＝(吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量计算吸湿百分率。吸湿百分率≥2％时，具有吸湿性；2％＜吸湿百分率≤0.2％时，略有吸湿性；吸湿百分率＜0.2％时，无或几乎无吸湿性。实验结果表明，百花含片提取物粉末具有吸湿性，在48h时吸湿百分率达到平衡，吸湿百分率为15.22％，提示百花含片中间体保存或片剂生产过程中，需控制环境湿度。结果见表7。
表7百花含片提取物(中间体)的吸湿性考察结果
Figure BDA0002825350150000141
2.休止角的测定
取百花含片提取物粉末，采用固定漏斗法测量提取物粉末(过六号筛，100目)的休止角，将三个漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm高度处，将过100目筛后的提取物粉末沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐标纸上形成的粉末圆锥体尖接触到最下面的漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，测定其堆高H，根据tanθ＝H/R求出休止角，重复操作6次，求平均值。休止角θ＜30°时流动性很好，θ＞45°时流动性差，θ≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。实验结果表明，百花含片提取物中间体(过六号筛，100目)粉末休止角约为32.27°(小于40°)，能够满足片剂生产过程中流动性要求。结果见表8。
表8百花含片提取物中间体粉末休止角测定结果
Figure BDA0002825350150000151
3.辅料的粉体学性质考察
(1)不同填充剂的流动性
取微晶纤维素(MCC)、无水乳糖、MCC-无水乳糖(12:5)、Cellactose80、MCC-无水乳糖(2:1)、α-乳糖，测定各填充剂的流动性。实验结果表明，α-乳糖的休止角大于40°，流动性较差，不宜单独选作填充剂；MCC-乳糖(12:5)、MCC、MCC-无水乳糖(2:1)、Cellactose 80和无水乳糖的休止角均小于40°，可满足生产过程中流动性的要求。结果见表9。
表9不同填充剂的流动性测定结果
Figure BDA0002825350150000152
(2)辅料的吸湿性
取微晶纤维素(MCC)、无水乳糖、MCC-无水乳糖(12:5)、Cellactose 80、MCC-无水乳糖(2:1)，测定各辅料的吸湿性。实验结果表明，辅料山梨醇、MCC、Cellactose 80和MCC-无水乳糖(2:1)的吸湿百分率均大于2％，均具有吸湿性；无水乳糖吸湿百分率为0.23％，略有吸湿性；MCC-无水乳糖(12:5)无或几乎无吸湿性，故几无吸湿性的MCC-无水乳糖(12:5)辅料较佳。结果见表10。
表10不同辅料的吸湿性考察结果
Figure BDA0002825350150000161
4.填充剂的选择
取百花含片提取物20％，填充剂80％混合均匀，压片前加1％硬脂酸镁，混匀，压片。实验结果表明，以MCC或无水乳糖单独作为填充剂，无法使片剂成型；而以MCC-无水乳糖(12:5)和MCC-无水乳糖(2:1)为填充剂，均可使片剂成型，且后者制得的片剂成型性较好。结果见表11。
表11不同填充剂对片剂成型性的影响
Figure BDA0002825350150000162
5.载药量的筛选
分别取百花含片提取物，按10～40％不同比例，与MCC-无水乳糖(2:1)混合，混匀后，加1％硬脂酸镁，混匀，压片。实验结果表明，载药量为10、15、20、25、30％时，片剂均能成型，当载药量为40％时，片剂无法成型；而载药量在25％和30％时，虽片剂可成型，但较易碎片、裂片，综合考虑患者服用剂量，选择百花含片提取物(中间体)占原料的20％为载药量。结果见表12。
表12不同载药量对片剂成型性的影响
Figure BDA0002825350150000171
6.润滑剂种类的选择
取百花含片提取物20％，与MCC-无水乳糖(2:1)混合，混匀，各4份，分别加入1％硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸、微粉硅胶，压片。实验结果表明，以硬脂酸镁作为百花含片的润滑剂的润滑效果最佳，故选择硬脂酸镁作为百花含片润滑剂。结果见表13。
表13润滑剂种类的选择
Figure BDA0002825350150000172
7.润滑剂用量的选择
取百花含片提取物20％，MCC-无水乳糖(2:1)，混匀，分别加入硬脂酸镁0.5％、1％、2％、4％，混匀，压片。实验结果表明，随着硬脂酸镁用量的增加，百花含片外观呈现由不光洁到光洁的变化趋势，且以硬脂酸镁用量为3％时，片剂表面最为光洁，故选用润滑剂硬脂酸镁用量为3％。结果见表14。
表14润滑剂用量的选择
Figure BDA0002825350150000173
8.响应面法优化百花含片成型工艺
(1)因素及水平的设立
在单因素考察辅料筛选的基础上，确定以[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁为因素，各因素设立三个水平，采用Box-Behnken模型，优化百花含片成型工艺，测定休止角、硬度、外观、口感，计算综合得分。以响应面法因素水平编码。结果见表15。
表15响应面法因素水平编码
Figure BDA0002825350150000181
(2)回归模型的建立及分析
取百花含片提取物中间体适量，每一试验号中占20％。采用Design-Expert8.0.5b统计软件设计并分析响应面试验，结果见表16。同时，建立百花含片成型工艺参数回归模型，得到综合得分(Y)对编码自变量A、B、C的二次多项回归方程
Y＝54.80+23.75A-4.75B-0.25C-1.00AB-3.50AC+4.50BC+9.35A2-2.65B2-2.65C2。对该模型进行方差分析，并检验模型系数的显著性，结果见表17。回归模型的P＜0.01，说明建立的模型有意义，而失拟项P＞0.05，无显著性差异，说明模型拟合度良好，可用此模型和方程来分析和预测综合得分。方差分析结果表明，模型的校正决定系数RAdj 2＝0.8458，说明此模型能解释84.58％响应值的变化。其中，由回归模型系数显著性结果可知，模型的一次项中A([MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇比例显著。
表16 Box-Behnken试验设计与结果
Figure BDA0002825350150000182
Figure BDA0002825350150000191
表17响应面二次模型及其回归系数的方差分析结果
Figure BDA0002825350150000192
RAdj 2＝0.8458
6.最佳成型工艺确定与工艺验证
利用Design-Expert 8.0.5b软件求解回归方程，以休止角、硬度、外观、口感的综合得分为指标，获得百花含片最佳成型工艺为百花含片中间体20％，[MCC-乳糖(2:1)]-山梨醇＝4.25:3.75，总量占原料80％；阿斯巴甜用量1.5％；硬脂酸镁用量3.2％。此工艺条件下综合得分预测值为7.599。
按百花含片原料药味药材量，依据所确定的百花含片制备工艺，制备三批百花含片。验证成型工艺，实际测得综合得分与理论预测值相比无显著性差异，故采用Box-Behnken法优化所得的百花含片成型工艺合理，准确可靠，具有可操作性。工艺验证结果见表18。
表18百花含片成型工艺验证结果
Figure BDA0002825350150000201
(四)百合花片最佳制备工艺验证
最终以实施例1为最佳的优选工艺，生产三批百花含片，验证生产工艺，评价成品质量。具体质量评价结果如下。
工艺验证制备的三批百花含片质量评价结果表明：
(1)百花含片外观，光洁、完整，口感良好。外观性状呈淡棕黄色至淡褐色，表面光滑，色泽均一，气芳香，味甜微苦而清凉。均符合建立的质量标准规定要求。
(2)百花含片薄层色谱TLC鉴别结果，供试品在对照药材色谱相应位置，显相同颜色斑点，阴性对照无干扰。
(3)三批百花含片水分检测的含量分别为3.84％、3.26％、3.29％。符合8％的规定要求。
(4)硬度和崩解时限均符合《中国药典》2015年版第四部制剂通则项下规定要求。
(5)三批百花含片含量测定结果表明，总皂苷含量分别为13.68mg·g-1、13.83mg·g-1、14.17mg·g-1；绿原酸含量分别为435.9μg·g-1、469.8μg·g-1、467.5μg·g-1；芦丁含量分别为450.1μg·g-1、480.4μg·g-1、461.8μg·g-1；豆甾醇含量分别为32.83μg·g-1、33.28μg·g-1、33.13μg·g-1。结果见表19～21。
(6)建立的百花含片提取物(中间体)和百花含片成品的HPLC特征图谱共有模式，经比对分析确定11个共有峰为主要特征峰，其中提取物特征图谱共有峰峰面积占总峰面积的95.98％、百花含片特征图谱共有峰峰面积占总峰面积的93.67％；以三个活性成分绿原酸、芦丁、豆甾醇辨识为代表性成分考察百花含片制备工艺过程整体组分群迁移率，可分别达到82.7％、91.6％、93.4％，提示百花含片制备工艺能基本保留药效组分群；六批百花含片的特征图谱相似度评价均大于0.900。基于特征图谱的实验结果表明，经优选的百花含片制备工艺，能基本保留百花含片的整体组分群，确保了含片成品的稳定性。结果见表22。
表19三批百合花片总皂苷含量测定结果(n＝3)
Figure BDA0002825350150000211
表20三批百合花片绿原酸和芦丁含量测定结果(n＝3)
Figure BDA0002825350150000212
表21三批百合花片豆甾醇含量测定结果(n＝3)
Figure BDA0002825350150000221
表22六批样品特征图谱相似度评价结果
Figure BDA0002825350150000222
(五)百花含片口腔黏膜吸收研究
口腔给药作为常见的给药方式之一，具有给药方便，患者顺应性高等特点。药物经口腔给药后，可通过口腔黏膜下毛细血管吸收后，达到颈内静脉进入全身循环而起到全身治疗作用，而含服药物在口腔的渗透性是药物吸收的决定性因素，是评价其生物利用度的重要方面。本发明是采用粉末直接压片法制备百花含片，采用猪口腔黏膜吸收模型，评价百花含片口腔黏膜渗透吸收特性，选择以部颁标准收载的百花膏质量标准的指标性成分芦丁为大鼠口腔黏膜渗透定量分析方法的代表性成分，以橙皮苷为内标物，建立考察百花含片大鼠口腔黏膜渗透特性的UPLC-MS定量分析方法。实验结果表明，百花含片中芦丁在10min即能透过口腔黏膜，且在120min时达到峰值并趋于平衡，提示百花含片中芦丁可透过口腔黏膜吸收，且开始透膜吸收速度较快，120min后趋于平缓。结果见表23。
百花含片的口腔黏膜吸收特性，实验以口腔黏膜吸收液中芦丁浓度的对数值lnC对取样时间t作线性回归，绘制吸收浓度-时间曲线，回归方程为lnC＝7.90×10-3t+4.06，r＝0.9915，其斜率为吸收速率常数Ka。实验结果表明，药物浓度的对数值与时间线性回归的相关系数大于0.99，时滞时间约为4min，吸收速率常数Ka为7.90×10-3。提示百花含片中芦丁的口腔黏膜透膜吸收符合一级动力学过程。
表23百花含片芦丁口腔黏膜透膜吸收累积考察结果(X±S，n＝5)
Figure BDA0002825350150000231
(六)百花含片体内生物利用度与药动学研究
研究药物的药动学过程及生物利用度，对明确和提高药物的安全性和有效性、指导药物临床应用具有重要意义。实验运用超高效液相色谱-质谱联用技术，建立百花含片中主要代表性成分芦丁大鼠血浆血药浓度定量分析方法，比较大鼠灌胃口服和滴口给药(模拟口腔用药)百花含片后，百花含片中芦丁的血药浓度及生物利用度和药动学特性。
SD大鼠单次给药后的血药浓度数据经DAS2.0药动学软件处理。使用SPSS20.0统计软件，采用独立样本t检验，对百花含片灌胃给药和滴口给药所得的药动学数据进行显著性差异分析。实验结果表明，百花含片芦丁在大鼠体内的吸收符合一级吸收二房室模型，滴口给药和灌胃给药半衰期分别为(6.179±0.96)h和(6.135±0.75)h，药时曲线下面积AUC(0-∞)分别为(2.963±0.21)和(2.466±0.23)，而达峰时间Cmax分别为0.167h和0.5h。提示百花含片经口腔含服后起效较快，且生物利用度高于口服给药方式。结果百花含片给药后药代动力学参数见表24。
表24百花含片滴口和灌胃给药后芦丁的主要药动学参数比较(n＝6，
Figure BDA0002825350150000241
)
Figure BDA0002825350150000242
(七)百花含片的稳定性试验考察
百花含片处方含百合和款冬花药对，是百合和款冬花经醇-水双溶剂提取制备提取物后，进一步采用直接压片法制备而成。实验通过常温六个月初步稳定性试验以及高温、高湿等影响因素稳定性试验，考察百花含片的稳定性，为百花含片的生产、包装材料、贮存条件提供科学依据。
考察项目：确定考察百花含片的外观性状、薄层色谱(TLC)鉴别、一般检查(水分、崩解时限)、总皂苷含量，绿原酸、芦丁和豆甾醇含量测定等项目。
项目考察方法：取百花含片三批，模拟上市密封包装，按照发明人已建立的百花含片质量控制方法和《中国药典》(2015年版)四部片剂项下的制剂通则检查方法和要求，按规定时间取样，观察性状(本品为中药含片，淡棕黄色至淡褐色，表面光滑，色泽均一，气芳香，味甜微苦而清凉)，并进行TLC鉴别，检查含片的水分和崩解时限，分别测定百花含片的总皂苷含量、绿原酸含量、芦丁含量和豆甾醇含量。
(1)常温留样试验
百花含片三批，于室温条件下放置，分别于0，1，2，3，6月取样，检测、考察。实验结果表明，与“0月”比较百花含片未见明显变化，质量稳定。
(2)影响因素试验
高温试验：百花含片三批，放置于60℃条件下10天，于0、5、10天取样，检测、考察。实验结果表明，与0天比较，百花含片未见明显变化，各项指标符合规定，质量稳定。
高湿试验：百花含片三批，置于温度为25℃、相对湿度为75％条件下10天，分别于第0、5、10天取样，检测、考察。实验结果表明，与0天相比，百花含片的水分含量略增，但仍符合规定，质量稳定。
在模拟上市密封包装条件下进行百花含片三批样品的常温留样、高温及高湿影响因素试验，结果表明，样品的外观性状、薄层色谱鉴别、崩解时限、水分检查、总皂苷含量、绿原酸含量、芦丁含量和豆甾醇含量均无明显变化，各项考察指标均符合规定，尤其水分检查未见明显变化。经稳定性各项指标考察表明，百花含片在存放期间，质量基本稳定。考虑到百花含片为中药固体制剂，较易出现吸潮状况，故建议百花含片的成品包装应密封。
(八)百花含片的安全性评价
为评价百花含片的安全性，实验依据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》，采用最大给药量试验法，即通过最大给药浓度及最大小鼠灌胃体积给药，通过测定半数致死量(LD50)和最大耐受量(MTD)，观察小鼠的急性毒性反应，考察百花含片的口腔黏膜刺激性，评价百花含片的口服用药安全性。同时，实验参照国家食品药品监督管理总局《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，对百花含片的口腔黏膜刺激性进行研究，观察金黄仓鼠(金黄地鼠)的黏膜接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应一般形态，通过肉眼观察和组织病理学检查，对百花含片的口腔黏膜变化情况进行评估，评价百花含片的安全性。
急性毒性实验结果表明，百花含片初步安全性预实验，以最大给药浓度最大给药体积小鼠1次口服灌胃，无Dm值；采用最大给药体积法进行百花含片的急性毒性试验，小鼠未见死亡及毒性行为，空白组和给药组小鼠每日体重和第14日小鼠各脏器指数无显著性差异，经计算百花含片最大耐受量约相当于临床用量的187倍，根据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》，采用小鼠最大耐受药量倍数计算，以耐受人临床用量的100倍以上为安全，故口服百花含片用药安全。
实验选用具有较大口腔囊袋的金黄仓鼠为模型动物，考察百花含片的口腔黏膜刺激性，因金黄仓鼠口腔两侧各有一很深颊囊，深度为3.5～4.5cm，直径为2～3cm，可保证受试物与口腔黏膜一直处于充分接触状态。百花含片的口腔黏膜刺激性毒性试验结果显示，按肉眼观察口腔黏膜刺激性评价标准及行为特征考察，未发现金黄仓鼠异常变化，口腔黏膜、心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的组织切片结果显示，各部位组织无明显变化，提示百花含片未见口腔黏膜毒性及黏膜刺激作用。
说明本发明的百花含片具有口腔用药的安全性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (4)

1.一种润肺止咳的百花含片，其特征在于：包括百花含片中间体、填充剂，其中百花含片中间体10~30%、填充剂70~90%，上述百分比表示重量比，且两种原料混合物重量比总和为100%；还包括占两种原料混合物重量比1.0~5.0%的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖，MCC-乳糖的重量比为2:1，所述填充剂还包括山梨醇，[MCC-乳糖（2:1）]-山梨醇重量比为5:3~3:1；
所述百花含片中间体为百合和款冬花经醇提和水提制成的提取物，具体制备方法如下：
将中药百合和款冬花等重量混合均匀，加6~12倍量75~95%乙醇，50~90℃下提取1~4 h，滤过，得醇提药液；醇提药液浓缩至无醇味，得醇提清膏，备用；醇提后的药渣挥干乙醇，加入6~12倍量水，60~90℃下提取1~4次，每次1~4h，滤过，合并水提药液，浓缩，得水提清膏；将水提清膏与醇提清膏混合，干燥，制得百花含片中间体粉末。
2.根据权利要求1所述的润肺止咳的百花含片，其特征在于：两种原料重量百分比为：百花含片中间体20%、填充剂80%。
3.根据权利要求1所述的润肺止咳的百花含片，其特征在于：还包括占两种原料混合物重量比1.0%~2.0%的甜味剂。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述百花含片的制备方法，其特征在于：将百花含片中间体粉碎，过100目筛，与填充剂以及其它辅料混合均匀，并于压片前加入润滑剂，混合均匀，压制成片，即得。
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