CN112457315A - 一种水溶性kp372-1衍生物及其制备方法 - Google Patents

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王海元
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Abstract

本发明公开一种KP372‑1衍生物及其制备方法，利用了马来酰胺官能团和巯基官能团实现KP372‑1与水溶性氨基酸的嵌合；通过化学修饰进行衍生物的制备，反应整体收率较高，过程中使用的试剂较为常见易得，且合成过程中步骤简单，操作容易，可以广泛应用于工业生产，为后期KP372‑1的临床应用奠定了物质基础。

Description

一种水溶性KP372-1衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机物合成领域，涉及一种KP372-1衍生物及其制备方法。
背景技术
随着人们生活质量的提高，危害人类健康的疾病主要变成一些慢性、非传染性疾病，例如恶性肿瘤、心脑血管疾病、高血压、糖尿病等，不健康的生活方式会加速这些疾病的发生和发展。因此药物治疗对恶性肿瘤尤为重要，但是抗肿瘤药物在抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免地损伤或者毒害正常的细胞和器官，加重疾病的恶化，因此开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域永恒不变的目标。
NQO1作为生物体内重要的一种醌氧化还原酶，通过去电子还原反应，参与体内多种醌类化合物的代谢及醌类药物的生物激活过程。茚并三嗪类KP372-1作为依赖NAD(P)H的醌类氧化还原酶(NQO1)底物，能够选择性的在癌细胞内产生活性氧自由基，诱导氧化应激，促使细胞死亡。而NQO1在肿瘤细胞中的高表达，但在普通细胞NQO1表达很低，是一个理想的抗肿瘤药物作用新靶点，利用NQO1底物产生活性氧的策略，能够选择性杀死NQO1高表达的癌症细胞，如：肺癌、胰腺癌、宫颈癌等。因此茚并三嗪类KP372-1可以制成抗癌药物。
但是由于制备KP372-1分子的反应条件苛刻，现有技术大多采用的催化剂有毒性，不够绿色环保，污染环境，产率较低，况且其水中溶解性较差给药困难同时影响了其生物利用度。因此尝试开发一种简洁、高效、水溶性好的绿色制备方法刻不容缓，为其成为高效抗肿瘤药物提供可能。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明目的在于提供一种水溶性KP372-1衍生物及其制备方法，其收率高，而且制备过程简单。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种KP372-1水溶性衍生物，其结构式表述为：
Figure BDA0002733546760000021
其中，酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水与其相连接，马来酰胺官能团与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质相连接。
所述的马来酰胺官能团通过与巯基官能团加成的方式，与带巯基官能团的亲水性氨基酸或亲水性蛋白质相连接。
所述的亲水性氨基酸残基包括：GSH；
所述的亲水性蛋白质包括：HSA、BSA。
一种KP372-1水溶性衍生物的制备方法，包括以下操作：
1)酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水进行KP372-M的制备：
将KP372-1溶于吡啶中，加入酰基肼化合物，而后加热到50～70°，搅拌充分反应，然后加入水淬灭，减压除去吡啶，再经硅胶柱层析提纯得到KP372-M化合物。
2)KP372-M与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质的连接：
KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入含有巯基官能团的亲水性氨基酸残基或蛋白质，室温搅拌过夜，然后加入水淬灭，冻干除去溶剂，再经反相HPLC提纯得到KP372-1衍生物。
所述步骤1)中的柱层析提纯是以二氯甲烷/甲醇体积比＝20/1组成的流动相进行洗脱，在洗脱馏分中得到KP372-M化合物。
所述步骤2)中，所述的DMSO/水的混合溶剂中两者的体积比为1/4；
所述冻干是在-20度保持12小时以除去溶剂；
所述反相HPLC提纯是按照0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇的梯度洗脱来进行的，在洗脱馏分中得到KP372-1衍生物。
具体的，所述的KP372-M与氨基酸残基或蛋白质的连接为：
a)KP372-M-GSH的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入GSH，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-GSH化合物；
或者，b)KP372-M-HSA的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入HSA，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-HSA化合物；
或者，c)KP372-M-BSA的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入BSA，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-BSA化合物。
所述的KP372-1水溶性衍生物在制备以NQO1为靶点的抗癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明利用KP372-1分子中的羰基官能团，进行了化学修饰，采用了在碱性/加热条件，实现了酰基肼官能团和羰基官能团缩合脱水；然后再利用马来酰胺官能团和巯基官能团加成策略，实现了KP372-1与水溶性氨基酸的嵌合。本发明利用了氮取代的马来酰胺和酰基肼双官能团连接子，实现了KP372-1与水溶性氨基酸的整合。而且反应整体收率较高，过程中使用的试剂较为常见易得，且合成过程中步骤简单，操作容易，可以广泛应用于工业生产，为后续的KP372-1药物的研究及KP372-1的临床应用奠定了物质基础。
附图说明
图1为本发明制备KP372-M-GSH的路线示意图；
图2为本发明制备KP372-M-HSA的路线示意图；
图3为本发明制备KP372-M-BSA的路线示意图；
图4为KP372-M-GSH的质谱负离子检测结果图；
图5为KP372-M-GSH的质谱正离子检测结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，但不作为对本发明的限定。
本发明的提供的KP372-1水溶性衍生物，其结构式表述为：
Figure BDA0002733546760000041
其中，酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水与其相连接，马来酰胺官能团与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质相连接。
所述的马来酰胺官能团通过与巯基官能团加成的方式，与带巯基官能团的亲水性氨基酸或亲水性蛋白质相连接。
具体的所述的亲水性氨基酸残基包括：GSH；
所述的亲水性蛋白质包括：HSA、BSA。
参见图1，本发明所提供的KP372-1水溶性衍生物的制备方法，包括以下操作：
1)酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水进行KP372-M的制备：
将KP372-1溶于吡啶中，加入酰基肼化合物，而后加热到50～70°，搅拌充分反应，然后加入水淬灭，减压除去吡啶，再经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)提纯得到KP372-M化合物。
2)KP372-M与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质的连接：
KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂(体积比1/4)中，加入含有巯基官能团的亲水性氨基酸残基或蛋白质，室温搅拌过夜，然后加入水淬灭，冻干(-20度，12小时)除去溶剂，再经反相HPLC层析提纯(甲醇水体系，0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇梯度洗脱)得到KP372-1衍生物。
本发明该发明采用了在碱性/加热条件，实现了酰基肼官能团和羰基官能团缩合脱水；然后利用了马来酰胺官能团和巯基官能团加成策略，实现了KP372-1与水溶性氨基酸的嵌合。
下面给出具体的实施例。
实施例1
参见图1，本发明所采用的制备水溶性KP372-1衍生物的具体操作：KP372-1(45mg，0.2mmol，1.0当量)和6碳-酰基肼化合物(50mg，0.22mmol，1.1当量)溶于5mL吡啶中，再加入干燥的分子筛，加热到60度反应，TLC和LC-MS检测原料消失，产物生成(质谱负离子M-H＝430.2，质谱正离子M-H＝432.2)，过滤除去分子筛，乙酸乙酯洗涤(洗出分子筛吸附的产物)，减压除去溶剂，硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物KP372-M(68mg，产率79％)。
实施例2
参见图1，本发明所采用的制备水溶性KP372-1衍生物的具体操作：
实施例1得到的亚胺肼产物KP372-M(43mg，0.1mmol，1.0当量)，溶于二甲基亚砜/水的混合体系中，加入谷胱甘肽GSH(32mg，0.105mmol，1.05当量)，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，产物生成，再经反相HPLC层析提纯(甲醇水体系，0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇梯度洗脱)，产物馏分放置冻干机得到黄色粉末KP372-GSH(质谱负离子M-H＝737.2，参见图4、图5)。
实施例3
参见图2，本发明所采用的制备水溶性KP372-1衍生物的具体操作：
实施例1得到的亚胺肼产物KP372-M(43mg，0.1mmol，1.0当量)，溶于二甲基亚砜/水的混合体系中，加入小牛白蛋白BSA(6.6g，0.1mmol，1.0当量)，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，产物生成，再经反相HPLC层析提纯(甲醇水体系，0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇梯度洗脱)，产物馏分放置冻干机得到黄色粉末KP372-BSA。
实施例4
参见图3，本发明所采用的制备水溶性KP372-1衍生物的具体操作：实施例1得到的亚胺肼产物KP372-M(4.3mg，0.01mmol，1.0当量)，溶于二甲基亚砜/水的混合体系中，加入人白蛋白HSA(665mg，0.01mmol，1.0当量)，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，产物生成，再经反相HPLC层析提纯(甲醇水体系，0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇梯度洗脱)，产物馏分放置冻干机得到黄色粉末KP372-HSA。
最后应该说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种KP372-1水溶性衍生物，其特征在于，其结构式表述为：
Figure FDA0002733546750000011
其中，酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水与其相连接，马来酰胺官能团与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质相连接。
2.如权利要求1所述的KP372-1水溶性衍生物，其特征在于，所述的马来酰胺官能团通过与巯基官能团加成的方式，与带巯基官能团的亲水性氨基酸或亲水性蛋白质相连接。
3.如权利要求1或2所述的KP372-1水溶性衍生物，其特征在于，所述的亲水性氨基酸残基包括：GSH；
所述的亲水性蛋白质包括：HSA、BSA。
4.一种KP372-1水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作：
1)酰基肼官能团通过与KP372-1的羰基官能团缩合脱水进行KP372-M的制备：
将KP372-1溶于吡啶中，加入酰基肼化合物，再加入干燥的分子筛，而后加热到50～70°，搅拌充分反应，然后加入水淬灭，过滤除去分子筛，减压除去吡啶，再经硅胶柱层析提纯得到KP372-M化合物。
2)KP372-M与亲水性氨基酸残基或亲水性蛋白质的连接：
KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入含有巯基官能团的亲水性氨基酸残基或蛋白质，室温搅拌过夜，然后加入水淬灭，冻干除去溶剂，再经反相HPLC提纯得到KP372-1衍生物。
5.如权利要求4所述的KP372-1水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的柱层析提纯是以二氯甲烷/甲醇体积比＝20/1组成的流动相进行洗脱，在洗脱馏分中得到KP372-M化合物。
6.如权利要求4所述的KP372-1水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述的DMSO/水的混合溶剂中两者的体积比为1/4；
所述冻干是在-20度保持12小时以除去溶剂；
所述反相HPLC提纯是按照0分钟20％甲醇-40分钟100％甲醇的梯度洗脱来进行的，在洗脱馏分中得到KP372-1衍生物。
7.如权利要求4所述的KP372-1水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，所述的KP372-M与氨基酸残基或蛋白质的连接为：
a)KP372-M-GSH的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入GSH，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-GSH化合物；
或者，b)KP372-M-HSA的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入HSA，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-HSA化合物；
或者，c)KP372-M-BSA的制备：KP372-M溶于DMSO/水的混合溶剂中，加入BSA，室温搅拌过夜，LC-MS检测原料消失，加入水淬灭，冻干除去溶剂，HPLC提纯得到KP372-M-BSA化合物。
8.权利要求1所述的KP372-1水溶性衍生物在制备以NQO1为靶点的抗癌药物中的应用。
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