CN112430236A - 手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]环系的合成方法及其在天然产物合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性螺[吡咯烷酮‑3,3’‑氧化吲哚]类衍生物的制备方法，以及将该方法有效地应用到天然产物Horsfiline合成中。本发明通过一价铜催化酰胺类化合物的不对称分子内碳碳偶联反应构建手性螺[吡咯烷酮‑3,3’‑氧化吲哚]类衍生物，该方法具有原料易得、催化剂便宜易得、催化效率高、反应条件温和、对映选择性高和产率高等优点，适合于医药工业大量生产及应用。
Description
技术领域
本发明属于化学物质及其制备技术领域。更具体地，涉及手性螺[吡咯烷酮 -3,3’-氧化吲哚]环系的合成方法及其在天然产物合成中的应用。
背景技术
手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]环系是构成许多天然产物及具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有氧和氮等电负性比较强的杂原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中被誉为“优势结构”而广受关注(Chem.Soc.Rev.2018,47,5946；Bioorg.Med. Chem.Lett.2017,27,1105；Eur.J.Med.Chem.2017,126,1701)。如下述结构式所示，Horsfiline是一种从肉豆蔻科植物中分离得到的具有氧化吲哚和吡咯单元的手性螺环化合物，具有镇痛作用；Coerulescine和Elacomine分别是从金丝雀虉草和蔓胡颓子中分离得到的天然产物，具有良好的抑菌活性；Spirotryprostatins A 同样是具有氧化吲哚和吡咯单元的螺环化合物，其对哺乳动物TsFT210细胞的 G2/M期分裂能够完全抑制。近年来，手性螺环氧化吲哚的构建越来越受到药物化学家和合成化学家的关注。
迄今为止，合成化学家已经构建了螺[吡喃-氧化吲哚]、螺[吡咯烷-氧化吲哚]、螺[环丙烷-氧化吲哚]和双螺环氧化吲哚等多种手性螺环氧化吲哚骨架。但是，对于手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物的构建方法仍然很匮乏，目前仅有几例报道：2005年
(J.Am.Chem.Soc.2005,127,11,3670)等人通过手性相转移催化不对称芳香亲核取代、还原、环化得到手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚] 类化合物，但该反应需在甲苯/氯仿溶剂、低温条件下进行，需要价格昂贵的钯催化剂；2011年Subhabrata Sen(Org.Biomol.Chem.2011,9,358)等人以手性内酰胺作为辅基，合成了几个手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物，然而这一合成路线需要多步反应，用到毒性较大的四氢呋喃，价格昂贵的钯催化剂，且需在低温条件下进行底物预处理和反应，适用范围有限；2012年Zhou(Cheminform, 2012,43，41，3116)等人公开了一种碘化亚铜催化的分子内酰胺芳基化、环化反应构建氧化吲哚骨架及螺环的方法，该反应以四氢呋喃作溶剂，且需要在严格的无水无氧和加热条件下才可进行。
综上，现有的合成方法中，存在反应条件复杂、合成路线过长、底物适用范围有限等不足之处。因此，发展简洁、高效率的合成手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]合成方法的缺陷和不足，提供一种合成条件简单、步骤少、底物适用范围广的手性螺 [吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，该方法原料易得、反应条件温和、操作简便、产率高且对映选择性高。
本发明的另一目的是提供一种天然产物Horsfiline的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将酰胺类化合物和碱溶于有机溶剂，加入铜催化剂和配体，在惰性气体氛围下，环化得到式(II)的手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物；
其中R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C2-C6酯基；R2为C1-C6 烷基、C2-C6烯基、苄基；
其中，上述R1和R2的氢原子各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中酰胺类化合物具有化学式(I)所示结构：
本发明通过一价铜催化酰胺类化合物的不对称分子内碳碳偶联反应，一步高效构建手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物。该方法以酰胺类化合物为底物、一价铜盐为催化剂，在胺配体和碱作用下，环化得到手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，具有原料易得、催化剂便宜易得、合成条件简单、步骤少、对映选择性高、产率高和底物适用范围广等优点，适合于医药工业大量生产及应用。
所述一价铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，胺配体为(1S,2S)-N,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺。其中，碘化亚铜与胺配体配合的催化活性最好。
本发明的碱为氢化钠或叔丁醇锂，可进一步提高催化体系的活性，其中最优选为氢化钠。
本发明的环化反应在惰性气体氛围下进行，提供了一个无氧环境，减少了副反应，从而有效地提高产率，惰性气体环境可以为氮气环境、氩气环境。
本发明所述制备方法得到的手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其产率高，且光学纯度在89～93％之间，作为制备手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的有效方法，具有很高的应用前景。
优选地，所述胺配体与酰胺类化合物的摩尔比为0.1～0.2：1。
更优选地，所述胺配体与酰胺类化合物的摩尔比为0.2：1。
优选地，所述一价铜催化剂用量为酰胺类化合物摩尔量的5～10％。
更优选地，所述一价铜催化剂用量为酰胺类化合物摩尔量的10％。
优选地，所述碱与酰胺类化合物的摩尔比为1～1.5：1。
更优选地，所述碱与酰胺类化合物的摩尔比为1.5：1。
优选地，所述溶剂为乙腈。
优选地，所述反应温度为15～30℃。
由上述任一方法可简单高效地制备得到手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物，还可以通过进一步的化学转化构建具有生物活性的天然产物Horsfiline。因此，本发明在医药工业生产中具有良好的应用前景。
一种天然产物Horsfiline的合成方法，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、酰胺类化合物1和碱溶于有机溶剂，加入一价铜催化剂和胺配体，在惰性气体氛围下，环化得到手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]环系化合物2；
S2、化合物2和氧化剂溶于溶剂中，加热反应得到化合物3；
S3、在有机溶剂中，加入化合物3与还原剂，在惰性气体氛围下，还原得到天然产物Horsfiline；
其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、苄基；
其中，上述R2的氢原子各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，步骤S2中所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，步骤S3中所述还原剂为氢化铝锂。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种高效简洁的手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，采用较为便宜易得的一价铜作为催化剂，在温和的条件下进行反应，操作简便、步骤少、官能团兼容性良好、产率高且对映选择性高。本发明的制备方法可简单高效地合成手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物，还可以通过进一步的化学转化构建具有生物活性的天然产物Horsfiline，因此，本发明在医药工业生产中具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物式(I)的制备
本发明的原料化合物式(I)通过参考文献报道的方法合成(Alakesh B.et al.Org.Lett.2012,14,5864)，由芳香胺类化合物与1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸的缩合反应制备。具体的合成方法如下：分别依次向装有芳香胺类化合物(5mmol) 和1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(5mmol)的反应瓶中加入25mL干燥的二氯甲烷和二环己基碳二亚胺(DCC)(5mmol)。上述反应液在25℃搅拌24小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物式(I)(产率为74-80％)，合成反应式如下所示：
按照上述方法，以表1的芳香胺类化合物，制备得到化合物1a～1k。
化合物1a～1k的结构表征数据
实施例2化合物2a的合成
化合物2a的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1a(71.6mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物2a(38.2mg，收率为83％，ee值为93％)。
[α]20D＝+14.2(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29-7.24(m, 1H),7.16-7.13(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.87-6.82(m,1H),3.81-3.74(m,1H), 4.10-3.99(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.19(s,3H),2.96(s,3H),2.69-2.62(m,1H), 2.40-2.33(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.7,171.5,143.5,128.9, 128.0,122.0,121.8,107.6,57.8,47.5,30.2,29.3,26.5；HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H15N2O2[M+H]+＝231.1182,found＝232.1180。
关于化合物2a的合成，发明人对制备化合物2a的实验条件进行了摸索，具体实验情况参照表2。
表2
由表1可见，在本发明的反应体系(条件1)下制备的化合物2a的收率及光学纯度较高。如果溶剂更换为THF，并不能得到螺环产物2a。
实施例3化合物2b的合成
化合物2b的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1b(74.4mg，0.2mmol)和(碘化亚铜3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2b(35.3mg，收率为72％，ee值为96％)。
[α]20D＝+23.6(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.63-3.57(m, 1H),3.22(s,3H),3.00(s,3H),2.72-2.68(m,1H),2.67-2.34(m,4H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ175.65,170.71,142.12,132.64,129.94,129.24,123.66,108.29, 57.85,47.24,30.55,29.53,26.61,21.11；HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H17N2O2 [M+H]+＝245.1285,found＝245.1287。
实施例4化合物2c的合成
化合物2c的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1c(82.8mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2c(43.1mg，收率为75％，ee值为97％)。
[α]20D＝+22.7(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.34(m, 1H),7.18(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.86-3.80(m,1H),3.63-3.58(m,1H), 3.22(s,3H),3.02(s,3H),2.71-2.65(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.32(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.95,170.75,146.31,142.17,129.51,125.83,119.88, 108.04,58.06,47.23,34.61,31.61,30.62,29.69,26.58；HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H23N2O2[M+H]+＝287.1754,found＝287.1751。
实施例5化合物2d的合成
化合物2d的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1d(77.6mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2d(28.1mg，收率为54％，ee值为92％)。
[α]20D＝+16.0(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.86-6.83 (m,1H),6.78-6.76(m,2H),3.83-3.77(m,4H),3.62-3.56(m,1H),3.21(s,3H),2.99 (s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.42-2.35(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 175.37,170.49,156.35,138.01,131.08,113.13,110.55,108.85,58.17,55.88,47.21, 30.56,29.55,26.67；HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H17N2O3[M+H]+＝261.1234, found＝261.1235。
实施例6化合物2e的合成
化合物2e的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1e(75.2mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2e(34.7mg，收率为70％，ee值为93％)。
[α]20D＝+26.6(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06-7.01(m, 1H),6.94-6.92(m,1H),6.81-6.78(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.62-3.56(m,1H), 3.23(s,3H),3.00(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.43-2.36(m,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ175.38,169.92,159.45(d,J＝240.0Hz),140.53,131.23(d,J＝8.0 Hz),115.24(d,J＝23.0Hz),111.18(d,J＝25.0Hz),109.03(d,J＝8.0Hz),58.15, 47.13,30.59,29.41,26.73；HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H14FN2O2[M+H]+＝ 249.1034,found＝249.1037。
实施例7化合物2f的合成
化合物2f的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1f(87.2mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、(氢化钠7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2f(38.2mg，收率为62％，ee值为94％)。
[α]20D＝+21.8(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.28(m, 1H),7.28(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.63-3.57(m,1H), 3.22(s,3H),3.00(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.43-2.36(m,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ175.15,169.80,143.62,131.84,131.80,126.17,115.57,109.96, 57.82,47.13,30.61,29.32,26.70；HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H14BrN2O3[M+H]+＝309.0233,found＝309.0229。
实施例8化合物2g合成
化合物2g的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1g(83.2mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2g(47.2mg，收率为82％，ee值为89％)。
[α]20D＝+18.0(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83-7.80(m, 1H),7.52(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.86-3.80(m,1H), 3.65-3.59(m,1H),3.28(s,3H),3.00(s,3H),2.74-2.68(m,1H),2.46-2.39(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.38,169.73,166.52,144.90,134.92,131.08, 124.92,122.70,109.17,57.94,52.38,47.17,30.61,29.37,26.78；HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H17N2O4[M+H]+＝289.1183,found＝289.1185。
实施例9化合物2h的合成
化合物2h的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1h(77.6mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2h(36.4mg，收率为70％，ee值为90％)。
[α]20D＝+21.5(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.56(m,1H),6.46(s,1H),3.83-3.76(m,4H),3.60-3.54(m,1H), 3.21(s,3H),2.98(s,3H),2.69-2.62(m,1H),2.39-2.42(m,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ176.31,170.80,160.85,145.80,123.47,121.81,106.90,96.65,57.31, 55.61,47.13,30.56,29.60,26.59；HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H17N2O3[M+H]+＝ 249.1034,found＝249.1033。
实施例10化合物2i的合成
化合物2i的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1i(76.8mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2i(40.4mg，收率为79％，ee值为97％)。
[α]20D＝+17.8(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.27(m, 1H),7.19-7.17(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.91-5.81(m, 1H),5.32-5.22(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.64-3.58(m,1H), 3.00(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.47-2.40(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 175.51,170.46,143.70,130.78,129.95,128.89,123.01,122.86,117.57,109.36, 57.80,47.22,42.48,30.55,29.38；HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H17N2O2[M+H]+＝ 257.1285,found＝257.1282。
实施例11化合物2j的合成
化合物2j的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1j(86.8mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2i(46.7mg，收率为76％，ee值为96％)。
[α]20D＝+31.4(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.34(m, 3H),7.28-7.25(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.72-6.70(m,1H), 5.06-4.85(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.03(s,3H),2.81-2.75(m, 1H),2.50-2.43(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.94,170.50,143.58, 135.32,130.00,128.92,128.85,127.57,127.08,123.09,122.84,109.58；HRMS(ESI) m/z calcd.for C19H19N2O2[M+H]+＝307.1441,found＝307.1443。
实施例12化合物2k的合成
化合物2k的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有酰胺1k(105.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜 (3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、氢化钠(7.2mg，0.3 mmol)和手性二胺配体(9.6mg，0.04mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体2k(60.2mg，收率为76％，ee值为95％)。
[α]20D＝+25.3(c＝0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.14(m, 1H),6.78-6.77(m,1H),6.73-6.68(m,2H),6.46-6.64(m,2H),4.94-4.77(m,2H), 3.87-3.80(m,4H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.00(s,3H), 2.76-2.72(m,1H),2.44-2.40(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.65, 170.63,160.24,157.97,156.15,137.33,131.11,128.90,115.73,113.12,110.28, 110.02,104.38,98.39,58.28,55.81,55.41,55.35,47.27,38.32,30.56,29.49；HRMS (ESI)m/z calcd.for C22H25N2O5[M+H]+＝397.1758,found＝397.1759。
实施例13天然产物Horsfiline的合成
天然产物Horsfiline的反应路线如下所示：
化合物2k的合成：同实施例12。
Horsfiline的合成：在氮气氛围下，分别依次向装有螺环氧化吲哚3(49mg，0.2mmol)和氢化铝锂(11.4mg，0.3mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙二醇二甲醚(DME)。上述反应液在0℃下搅拌1小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到无色固体Horsfiline(25.52mg，收率为55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J ＝8.0Hz,1H),6.57-6.56(m,1H),3.78(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.89-2.84(m, 2H),2.76-2.72(m,1H),2.45(s,3H),2.42-2.39(m,1H),2.13-2.05(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ182.38,156.37,133.28,112.88,110.48,109.89,66.01, 56.68,56.08,54.09,41.75,38.31。
本发明提供的手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类化合物的合成方法可以应用于不对称合成天然产物Horsfiline。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，其特征在于，将酰胺类化合物和碱溶于有机溶剂中，加入一价铜催化剂和胺配体，在惰性气体氛围下，环化得到式(II)的手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]类衍生物；
其中R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C2-C6酯基；R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、苄基；
其中，上述R1和R2的氢原子各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中酰胺类化合物具有化学式(I)所示结构：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述一价铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述一价铜催化剂用量为酰胺类化合物摩尔量的5～10％。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述胺配体为(1S,2S)-N,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述胺配体与酰胺类化合物的摩尔比为0.1～0.2：1。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠或叔丁醇锂。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述碱与酰胺类化合物的摩尔比为1～1.5：1。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反应温度为15～30℃。
10.一种天然产物Horsfiline的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、酰胺类化合物1和碱溶于有机溶剂，加入一价铜催化剂和胺配体，在惰性气体氛围下，环化得到手性螺[吡咯烷酮-3,3’-氧化吲哚]化合物2；
S2、化合物2和氧化剂溶于溶剂中，加热反应得到化合物3；
S3、在有机溶剂中，加入化合物3与还原剂，在惰性气体氛围下，还原得到天然产物Horsfiline；
其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、苄基；
其中，上述R2的氢原子各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
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