CN109608471A - 手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，包括如下步骤：在碱、过渡金属催化剂和手性配体的作用下，具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物在溶剂中通过分子内碳芳基化反应生成式(Ⅱ)化合物或者其立体异构体，即得所述手性螺环氧化吲哚类化合物。这种新的合成方法原料简单易得、合成方法简便、合成步骤少，而且可以高收率的得到极高光学纯度的手性螺环氧化吲哚类化合物。

Description

手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及本发明属于化学合成领域，特别是涉及一种手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
不对称合成方法以及高效手性催化剂、手性配体的发展是不对称合成中的关键领域。手性螺环结构，在手性配体及手性催化剂发展中扮演着重要的角色。基于早期Kumar、陈新滋、蒋耀忠以及Sasai等人的工作(Srivastava,N.et al Chem.Commun.1992,493；Chan,A.S.C.et al J.Am.Chem.Soc.1997,119,9570；Arai,M.A.et al Org.Lett.1999,1,1795)，手性螺环结构作为配体或催化剂在不对称合成中得到了广泛的发展和应用(谢建华，周其林，化学学报，2014，72，778)。而由周其林等人在二十一世纪初发展的手性螺二氢茚骨架，是各类螺环手性配体和催化剂中最为出色的一类结构(Xie,J.；Zhou,Q.-L.Acc.Chem.Res.2008,41,581)。他们基于这类骨架发展了新型手性螺环单磷配体、双膦配体、膦氮配体、双氮配体等丰富的手性配体库。
对基于螺二氢茚结构的手性螺环配体和催化剂，可以通过改变芳环的取代基调节其电子云密度以及位阻，从而在过渡金属以及手性有机小分子催化的各类不对称反应中得到了广泛的应用和发展。但对于其螺环结构中的五元环，其结构修饰较为困难。最近，张绪穆等人通过引入氧原子，发展了合成手性氧杂螺环二酚的方法，并基于此发展了新的手性氧杂螺环配体(Chen,G.-Q.et al J.Am.Chem.Soc.2018,140,8064)。丁奎林等人通过采用在螺环结构中的五元环上进一步通过环己基形成并环结构，对螺二氢茚结构的手性螺环配体和催化剂进行结构修饰(Zheng,Z.et al J.Am.Chem.Soc.2018,140,10374)，发展新的手性催化剂及配体。
我们课题组在近年的研究中报道了一系列铜催化的不对称氮芳基化偶联反应(Liu,J.etal Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10917-10920；Zhou,F.et alAngew.Chem.Int.Ed.2014,53,9555-9559)，通过这些方法，可以构建手性的螺环二内酰胺等含氮手性螺环结构。但对于3,3’螺二[吲哚啉]2,2’-二酮类手性螺环结构，即手性螺环氧化吲哚及其衍生物，由于原料难以获得，通过不对称氮芳基化偶联反应难以合成。
赵康和杜云飞等人发展了高价碘试剂促进的氧化偶联反应，实现了消旋的螺环氧化吲哚结构的构建(Wang,J.et al Org.Lett.2012,14,2210)。龚流柱等人基于手性芳基碘催化，进一步发展了构建手性螺环氧化吲哚的不对称合成方法(Wu,H.et alAgnew.Chem.Int.Ed.2014,53,3466)。但基于手性芳基碘试剂进行催化的合成方法构建这类结构存在诸多不足：1)底物范围狭窄，只有少数取代基在苯环上可以适用；2)对映选择性不高；3)产率较低，不具备大规模制备以及应用的可行性；4)高价碘促进或者芳基碘催化的反应，机理复杂，副产物多，不利于分离以及制备。
发明内容
基于此，本发明提供了一种手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，该方法的产物收率高，对映选择性好。
具体技术方案如下：
一种手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，包括如下步骤：
在碱、过渡金属催化剂和手性配体的作用下，具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物在溶剂中通过分子内碳芳基化反应生成式(Ⅱ)化合物或者其立体异构体，即得所述手性螺环氧化吲哚类化合物，
其中，n选自0-4中的整数；
R1、R2分别独立地选自：氢、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、苄基、取代的苄基、C1-C8酰基、C6-10芳基取代的酰基、C6-10芳基C1-12烷基取代的酰基、直链或支链的饱和或不饱和的C1-12烷基、C6-10芳基取代的C1-12烷基、C1-12烷基取代的C6-10芳基、C1-12烷基5-10元杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷基胺基酰基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氧杂C1-12烷基、C1-12杂环氨基烷氧基、3-7元杂环烷氧基，其中，芳基和杂环烷基任选被1-3个R3基团取代；
R3、R4分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基、C1-8酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-4个R1基团取代；当n不小于2时，R3、R4与吲哚环中的苯环形成并脂环或并芳环；
X选自：I、Br、Cl、OTs、OMs、OTf；
所述配体选自：手性的开链或环状二胺配体、手性的开链或环状二酰胺配体、手性的开链或环状N，O配体、手性的开链或环状O，O配体。
在其中一些实施例中，R1、R2分别独立的选自：氢，苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、C1-5烷基、C6-10芳基。
在其中一些实施例中，R1、R2分别独立的选自：苄基、烯丙基、C1-3烷基。
在其中一些实施例中，R3、R4分别独立地选自：H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、三氟甲基、硝基、羟基、酰胺基、卤素、C6-10芳基。
在其中一些实施例中，R3、R4分别独立地选自：H、C1-3烷基、卤素。
在其中一些实施例中，X选自I、Br。
在其中一些实施例中，所述手性螺环氧化吲哚类化合物选自：
所述具有式(Ⅰ)结构的化合物选自：
在其中一些实施例中，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
其中：m选自0-4中的整数；
R6，R7分别独立地选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
R8，R9分别独立地选自：氢、苯基、取代的苯基、杂环芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、卤素；
R10选自：氢、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、苄基、对甲氧基苄基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、C6-10芳基取代的C1-12烷基、C1-12烷基取代的C6-10芳基、C1-12烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、C1-12烷氧基、氨基C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷基胺基酰基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氧杂C1-12烷基。
在其中一些实施例中，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
在其中一些实施例中，R8，R9分别独立地选自：氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
在其中一些实施例中，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
在其中一些实施例中，所述过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、CuCN、Cu、Cu2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4和NiCl2中的至少一种。优选CuI、CuBr、Cu(OTf)或Cu(OAc)2。
在其中一些实施例中，所述碱选自Cs2CO3、K2CO3、KOAc、CsOAc、CsF、K3PO4、二异丙基胺、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种。优选为Cs2CO3、K2CO3或K3PO4。
在其中一些实施例中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、丙酮、异丙醇、六氟异丙醇。优选为二氧六环和甲苯。
在其中一些实施例中，所述具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物与所述过渡金属催化剂的摩尔比为1:0.001-1.0，优选为1:0.05-0.25，更优选为1:0.15-0.2；所述过渡金属催化剂与所述手性配体的摩尔比为1：0.5-3.0，优选为1：1-2；所述具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物与所述碱的摩尔比为1：1-8，优选为1：3-4。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为0-160℃，所述反应的时间为0.5-60小时。优选为40-100℃，20-40小时。
本发明合成的式(Ⅱ)化合物是合成手性配体、手性催化剂的重要原料，利用本发明的方法得到高光学纯度的式(Ⅱ)化合物，通过简单化学转化，可以转化为相应的芳基碘化物、膦试剂、胺化物、羟基化物等，分别为式(IV)-(VII)以及(IV’)-(VII’)结构的化合物，可以应用于各类不对称转化。
其中n＝0-3,
R1,R2,R3,R4如式(Ⅱ)化合物所示；
R5选自：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、C1-C8酰基、芳基酰基、芳基烷基酰基等、优选为氢和甲基。
R’选自：C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代的苄基等，优选为苯基、取代的苯基、C1-C6烷基及C3-C6环烷基。
本发明提供的手性螺环氧化吲哚及其衍生物的合成方法在过渡金属催化剂和手性配体的作用下，通过分子内的碳芳基化偶联反应，既方便又简单的合成了高光学纯度的手性螺环氧化吲哚及其衍生物，该方法原料简单易得、合成方法简便、合成步骤少、具有很高的产物收率和对映选择性，并且底物适用范围广，可以高收率的得到一系列不同取代基的极高光学纯度的手性螺环氧化吲哚类化合物，克服了已有技术的缺点，具有很好的工业化前景。该类手性螺环氧化吲哚结构，有望进一步应用于新型氮杂螺环手性配体和催化剂的开发中。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法作进一步详细的说明。
本发明中直接用到的试剂均是在市场上可以直接购买到的。实施例中一些英文缩写的含义如下：PE：石油醚；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲基亚砜；TsCl：对甲苯磺酰氯；Tf2O：三氟甲烷磺酸酐；TLC：薄层色谱。
本发明的原料化合物式(I)可以用文献报道的方法合成，可以从邻位取代的芳胺化合物2、3以及丙二酸或衍生物4的缩合反应等制备(Wang,J.et al Org.Lett.2012,14,2210；Wu,H.et al Agnew.Chem.Int.Ed.2014,53,3466)。具体如下：
方法A(合成路线a):对于对称的丙二酰胺式(I)结构，按照文献报道的已知方法，通过芳胺化合物2与丙二酸在DCC作用下缩合，直接得到。
方法B(合成路线b):对于两边不对称的丙二酰胺式(I)结构，按照文献报道的已知方法，通过芳胺化合物2与丙二酸单酯衍生物(4)的缩合反应，得到中间体5，水解后再与芳胺化合物(3)在DCC作用下缩合得到。
化合物4为丙二酸单酯类化合物，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基等。
实施例1化合物8a的合成
将化合物7a(134mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol,3.0equiv)、CuI(7.1mg,0.0375mmol,15mol％),L1(10.7mg,0.075mmol,30mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于70℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体61.2mg，即为化合物8a。收率86％，91％ee,Chiracel OD-H,30％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝11.7min,tminor＝25.8min,[α]25 D-41.2(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.40(m,2H),7.00-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,2H),3.33(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,145.3,129.6,127.8,123.9,123.4,108.9,62.3,33.9；ESI-MS m/z 279.1(M+H+),HRMS calcdforC17H15N2O2 +(M+H)+279.1128,found 279.1127.
实施例2化合物8b的合成
将化合物7b(141mg,0.25mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、CuBr(7.2mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于甲苯(5mL)中，氩气保护下于50℃下搅拌，反应36h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体58mg，即为化合物8b。收率78％，93％ee,Chiracel OD-H,30％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝7.5min,tminor＝10.9min,[α]25 D-57.4(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.36(m,2H),6.97-7.02(m,4H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.87(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,144.4,129.5,128.2,123.9,123.1,109.0,62.3,35.2,12.8；ESI-MS m/z 307.1(M+H+),HRMScalcd forC19H19N2O2 +(M+H)+307.1441,found 307.1439.
实施例3化合物8c的合成
将化合物7c(123mg,0.25mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、CuBr(7.2mg,20mol％),配体L4a(30mg,40mol％)溶于甲苯(5mL)中，氩气保护下于90℃下搅拌，反应36h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体35mg，即为化合物8c。收率48％，85％ee(Chiracel OD-H,30％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝7.7min,tminor＝9.4min,[α]25 D-64.2(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.36(m,2H),7.02-7.04(m,2H),6.88-6.95(m,4H),5.86-5.93(m,2H),5.35(d,J＝17.2Hz,2H),5.27(d,J＝10.8Hz,2H),4.08-4.28(m,4H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,144.5,130.6,129.5,127.8,123.9,123.3,117.6,109.7,62.4,42.8；ESI-MS m/z 331.1(M+H+),HRMS calcd for C21H19N2O2 +(M+H)+331.1441,found331.1440.
实施例4化合物8d的合成
将化合物7d(172mg,0.25mmol)、K3PO4(212mg,1.0mmol)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体102mg，即为化合物8d。收率95％，92％ee，Chiracel AS-H,20％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝29.8min,tminor＝20.4min[α]25 D-73.1(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.36(m,2H),7.02-7.04(m,2H),6.88-6.95(m,4H),5.86-5.93(m,2H),5.35(d,J＝17.2Hz,2H),5.27(d,J＝10.8Hz,2H),4.08-4.28(m,4H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,144.5,130.6,129.5,127.8,123.9,123.3,117.6,109.7,62.4,42.8；ESI-MS m/z 431.1(M+H+),HRMS calcd for C29H23N2O2 +(M+H)+431.1754,found431.1749.
实施例5化合物8e的合成
将化合物7e(181mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol,3.0equiv)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体110mg，即为化合物8e。收率94％，70％ee，Chiracel AS-H,20％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝28.7min,tminor＝21.5min,[α]25 D-33.8(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.39(m,8H),7.27-7.29(m,2H),6.95-6.98(m,2H),6.76(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,2H),6.70(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,2H),5.07(d,J＝16.0Hz,2H),4.97(d,J＝16.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,159.5(d,J＝241.3Hz),140.3(d,J＝2.2Hz),134.7,129.1,128.5(d,J＝8.5Hz),128.0,127.1,116.3(d,J＝23.3Hz),112.1(d,J＝25.2Hz),110.9(d,J＝8.1Hz),62.8,44.6；ESI-MS m/z 467.1(M+H+),HRMS calcdfor C29H21F2N2O2 +(M+H)+467.1566,found 467.1565.
实施例6化合物8f的合成
将化合物7f(179mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol,3.0equiv)、Cu(OAc)2(4.5mg,10mol％),配体L5a(13mg,20mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体86mg，即为化合物8f。收率75％，90％ee，ChiracelOD-H,15％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝14.2min,tminor＝20.0min,[α]25 D-56.4(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.43(m,8H),7.28-7.31(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),5.08(d,J＝15.6Hz,2H),4.99(d,J＝15.6Hz,2H),2.24(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,142.0,135.4,133.1,129.9,128.9,128.1,127.7,127.2,124.7,109.8,62.6,44.3,21.1；ESI-MS m/z 459.1(M+H+),HRMS calcd forC31H27N2O2 +(M+H)+459.2067,found 459.2061.
实施例7化合物8g的合成
将化合物7g(211mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol,3.0equiv)、CuOTf(10.6mg,20mol％),配体L6a(14mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于70℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体133mg，即为化合物8f。收率90％，77％ee,ChiracelOD-H,30％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝11.7min,tminor＝25.8min,[α]25 D-62.4(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.40(m,12H),7.05(d,J＝1.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.08(d,J＝16.0Hz,2H),4.93(d,J＝16.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,143.4,134.5,132.8,129.1,128.9,128.1,127.2,127.1,116.2,111.6,62.0,44.5；ESI-MS m/z 587.0(M+H+),HRMS calcd for C29H21Br2N2O2 +(M+H)+586.9964,found586.9960.
实施例8化合物8h的合成
将化合物7h(159mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体91mg，即为化合物8h。收率96％，93％ee,(Chiracel OD-H,5％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝45.4min,tminor＝55.7min,[α]25 D-40.2(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.40(m,5H),7.23-7.28(m,2H),6.90-7.04(m,5H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.88-5.96(m,1H),5.27-5.40(m,2H),5.04(d,J＝15.6Hz,1H),4.98(d,J＝15.6Hz,1H),4.44-4.46(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,172.0,144.5,144.4,130.6,129.6,129.5,128.9,127.7,127.1,124.0,123.9,123.4,117.6,110.0,109.8,62.4,44.3,42.8；ESI-MS m/z 381.1(M+H+),HRMS calcd for C25H21N2O2 +(M+H)+381.1598,found 351.1597.
实施例9化合物8i的合成
将化合物7i(176mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体91mg，即为化合物8i。收率96％，77％ee,Chiracel AS-H,20％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝25.2min,tminor＝18.2min,[α]25 D-56.0(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.40(m,11H),7.01-7.05(m,1H),6.93-6.97(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.76(m,2H),4.98-5.10(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,172.0,159.4(d,J＝240Hz),144.3,140.3(d,J＝2.2Hz),134.9(d,J＝16.8Hz),129.1,129.0,127.9,127.1,127.0,116.0(d,J＝23.3Hz),112.2(d,J＝25.1Hz),110.6(d,J＝8.0Hz),110.2,62.7,62.6,44.4；ESI-MS m/z 449.1(M+H+),HRMS calcd for C29H22FN2O2 +(M+H)+449.1660,found449.1655.
实施例10化合物8j的合成
将化合物7j(200mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体135mg，即为化合物8i。收率99％，>99％ee，Chiracel OD-H,30％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝22.1min,tminor＝35.1min,[α]25 D-112.0(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,2H),7.60(d,J＝1.6Hz,2H),
7.26-7.39(m,10H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(d,J＝16.0Hz,2H),4.96(d,J＝16.0Hz,2H),
3.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.1,166.2,148.5,134.4,132.4,129.1,128.1,
127.2,127.0,125.6,125.4,109.8,61.8,52.2,44.6；ESI-MS m/z 547.1(M+H+),HRMS calcd forC33H27N2O6 +(M+H)+547.1864,found 547.1863.
实施例11化合物8k的合成
将化合物7k(256mg,0.25mmol)、Cs2CO3(244mg,0.75mmol)、CuI(9.5mg,20mol％),配体L3(24mg,40mol％)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气保护下于60℃下搅拌，反应24h。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩，过柱分离得白色固体120mg，即为化合物8k。收率62％，95％ee Chiracel OD-H,20％异丙醇/环己烷,1.0ml/min,tmajor＝11.8min,tminor＝16.2min,[α]25 D-62.0(c 1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,2H),7.22-7.26(m,4H)6.86-6.88(m,4H),6.54(s,2H),4.84(s,4H),3.79(s,6H),2.30(s,6H)；ESI-MS m/z 772.1(M+H+),HRMS calcdforC33H29I2N2O4 +(M+H)+771.0211,found 771.0208.
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (16)

1.一种手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在碱、过渡金属催化剂和手性配体的作用下，具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物在溶剂中通过分子内碳芳基化反应生成式(Ⅱ)化合物或者其立体异构体，即得所述手性螺环氧化吲哚类化合物，
其中，n选自0-4中的整数；
R1、R2分别独立地选自：氢、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、苄基、取代的苄基、C1-C8酰基、C6-10芳基取代的酰基、C6-10芳基C1-12烷基取代的酰基、直链或支链的饱和或不饱和的C1-12烷基、C6-10芳基取代的C1-12烷基、C1-12烷基取代的C6-10芳基、C1-12烷基5-10元杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷基胺基酰基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氧杂C1-12烷基、C1-12杂环氨基烷氧基、3-7元杂环烷氧基，其中，芳基和杂环烷基任选被1-3个R3基团取代；
R3、R4分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基、C1-8酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-4个R1基团取代；当n不小于2时，R3、R4与吲哚环中的苯环形成并脂环或并芳环；
X选自：I、Br、Cl、OTs、OMs、OTf；
所述手性配体选自：手性的开链或环状二胺配体、手性的开链或环状二酰胺配体、手性的开链或环状N，O配体、手性的开链或环状O，O配体。
2.根据权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，R1、R2分别独立的选自：氢，苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、C1-5烷基、C6-10芳基。
3.根据权利要求2所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，R1、R2分别独立的选自：苄基、烯丙基、C1-3烷基。
4.根据权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，R3、R4分别独立地选自：H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、三氟甲基、硝基、羟基、酰胺基、卤素、C6-10芳基。
5.根据权利要求4所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，R3、R4分别独立地选自：H、C1-3烷基、卤素。
6.根据权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，X选自：I、Br。
7.根据权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述手性螺环氧化吲哚类化合物选自：
所述具有式(Ⅰ)结构的化合物选自：
8.根据权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
其中：m选自0-4中的整数；
R6，R7分别独立地选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
R8，R9分别独立地选自：氢、苯基、取代的苯基、杂环芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、卤素；
R10选自：氢、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、苄基、对甲氧基苄基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、C6-10芳基取代的C1-12烷基、C1-12烷基取代的C6-10芳基、C1-12烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、C1-12烷氧基、氨基C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷基胺基酰基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氧杂C1-12烷基。
9.根据权利要求8所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
10.根据权利要求8所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，R8，R9分别独立地选自：氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
11.根据权利要求8所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述手性配体选自如下结构所示的化合物或其立体异构体：
12.根据权利要求1-11任一项所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、CuCN、Cu、Cu2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4和NiCl2中的至少一种。
13.根据权利要求1-11任一项所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱选自Cs2CO3、K2CO3、KOAc、CsOAc、CsF、K3PO4、二异丙基胺、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种。
14.根据权利要求1-11任一项所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、丙酮、异丙醇、六氟异丙醇。
15.根据权利要求1-11任一项所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物与所述过渡金属催化剂的摩尔比为1:0.001-1.0；所述过渡金属催化剂与所述手性配体的摩尔比为1：0.5-3.0；所述具有式(Ⅰ)或者式(III)结构的化合物与所述碱的摩尔比为1：1-8。
16.根据权利要求1-11任一项所述的手性螺环氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0-160℃，所述反应的时间为0.5-60小时。
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