CN1124246C - 一种通过相转移催化制备4－(2－烷氧基乙基)苯酚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是以4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙醇为原料，在相转移催化剂和碱存在下，与硫酸二甲(乙)酯或卤代烷反应，得到4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙基烷基醚，此产物经酸解脱叔丁基(或苄氧基)即得到相应的4-(2-烷氧基乙基)苯酚。该方法具有反应条件温和、收率高及易于操作等优点，易于工业化生产。
Description
本发明涉及相转移催化制备4-(2-烷氧基乙基)苯酚的技术，具体地说，属有机合成范畴。
4-(2-烷氧基乙基)苯酚是一种重要的有机中间体，近年来，作为合成心血管疾病治疗药物心脏β阻断剂的原料而受到重视。4-(2-烷氧基乙基)苯酚的合成归结起来有以下几种：1.以对羟基苯乙酮为原料，经溴化、醚化和还原制备(参见Smith，R.等，美国专利US5107034)；2.以对羟基苯乙醇为原料，以矿酸(硫酸、盐酸等)为催化剂，在醇溶剂中，经高压反应，选择性醚化制备(参见Durrwachter，N.等，美国专利US5602285)；3.将对羟基苯乙烯先与FSO3和CF3COOH作用，再用甲醇处理制备(参见Lundmark，H等，比利时专利Belg.885031)；4.先将CH3OCH2CH2Br与镁和HgCl2作用，再将所得的格氏试剂与4-叔丁氧基溴苯反应，最后水解得到目标产物(参见Baron，M.等，法国专利FR2487336和FR2487339)；5.以对硝基苯乙烯为原料，经碱解和醇解制得4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，再经还原、重氮化和水解等步骤得到目标产物(参见Tokar，G..等，匈牙利专利HU35233)；6.先将对硝基甲苯与甲醛作用，产物用硫酸二甲酯醚化后，再经碱解和醇解制得4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，最后经还原、重氮化和水解等步骤得到目标产物(参见稽耀武等，中国发明专利申请公开说明书CN85102267)。以上合成方法均存在不足：方法1原料价贵，合成路线较长，且产物收率较低；方法2虽然合成路线短，操作简单，但产物收率仅达30-40％，且有难以分离的副产物生成，后处理过程繁琐；方法3原料价贵，所用反应物FSO3和CF3COOH腐蚀性强，设备选材及维护困难；方法4、5除了存在方法1的缺点外，还存在废水多，不利于环境保护等缺点；方法6虽然所用原料价格便宜、容易获得，但仍存在合成路线较长、操作烦琐等缺点。
综上所述，现有的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法或因原料价贵，合成路线较长，或因产物收率较低等缺点，成本较高，难以工业化。
本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、容易工业化和成本较低的制备4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法。即以4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙醇为原料，在相转移催化剂和碱存在下，于非质子有机溶剂中，在一定温度下，通过与烷基化试剂反应，得到4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙基烷基醚，此产物经酸解脱叔丁基(或苄氧基)即得到相应的4-(2-烷氧基乙基)苯酚，反应式如下：
其中，R＝叔丁基或苄基6，R＝CnH2n+1R2R3，R2＝H，O或S，R3或R4＝CnH2n+1，n＝1-4，X＝Cl、Br、I，OSO3R4。最好是，R＝叔丁基，R1X＝CH3I，(CH3)2SO4。相转移催化剂具有以下结构：
其中，R5，R6，R7或R8分别为CmH2m+1R9，m＝1-20，R5，R6，R7，R8可完全相同，亦可不同，R9＝H，芳基；X＝Cl、Br、I，HSO4，OH等；碱为碱金属或碱土金属氢氧化物，或碱金属氧化物，或碱金属碳酸盐，或它们的水溶液。最好是固体氢氧化钠或其50％的水溶液。非质子有机溶剂为二甲亚砜DMSO，四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF，苯、烷基苯(如甲苯、乙苯等)、卤代苯、石油醚、碳数≤20的卤代直链或支链烷烃以及上述有机溶剂的混合物等。
本发明是通过如下方案实现的，即在含有相转移催化剂、碱、非质子有机溶剂和水中，加入4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙醇，加热至0-100℃，反应1-5h生成4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙氧基负离子后，冷却，加入分子式为R1X的烷基化试剂，立即得到相应的4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙基烷基醚，最后，此产物经常用的酸解脱叔丁基(或苄氧基)即得到相应的4-(2-烷氧基乙基)苯酚。其中，4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙醇：烷基化试剂R1X和碱的摩尔比为1∶1～10∶1～10，推荐摩尔比是1∶2～4∶3～5。
采用本发明的方法，4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙醇量与相转移催化剂的重量比是1∶0.005-0.10，最好是1∶0.03-0.06；相转移催化剂最好是四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，碱为碱金属或碱土金属氢氧化物，或碱金属氧化物，或碱金属碳酸盐，或上述碱的水溶液。最好是固体氢氧化钠或其50％的水溶液，本发明的方法中反应温度最好是40-80℃。
本发明方法中用已知的无机酸酸解脱R基方法，通常用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或它们的水溶液在室温至100℃温度下与4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙基烷基醚反应0.5-5h即获最终产物，4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙基烷基醚与无机酸的摩尔比为1∶1-100。采用更多量的无机酸对该反应也无影响。
本发明采用的醚化方式为相转移催化醚化，其特征是在相转移催化剂存在下，有机相中的4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙醇首先与水相中的碱(如氢氧化钠等)反应形成4-叔丁氧基(苄氧基)苯乙氧基负离子，接着负离子与随后滴入反应器的烷基化试剂(如硫酸二甲酯、碘甲烷等)在有机相中快速反应，形成4-叔丁氧基(或苄氧基)苯乙基烷基醚。反应中烷基化试剂存在于与水不相容的有机相中，可有效地避免烷基化试剂的水解；而反应中所形成的无机盐则通过相转移催化剂进入水相。有机相经水洗、酸解脱叔丁基等步骤，即可得到目标产物4-(2-烷氧基乙基)苯酚。与现有技术相比，本发明所用原料来源广泛，价格便宜，反应条件温和，操作简单，产物收率高，易于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1：三口烧瓶中加入100g 50％的氢氧化钠水溶液、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、2g四丁基溴化铵和石油醚300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0.8mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时，降温至室温，反应液中加入50克氨水，搅拌30分钟后将反应液倒入分液漏斗，分出下层，水相用100ml石油醚提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，浓缩，减压蒸馏。收集128-132℃/1mmHg馏份。
上述馏份中用0.30-30mol盐酸或硫酸，或者10％盐酸水溶液100ml，加热至50-80℃并保持1-5小时后，补加200毫升水，反应液用氯仿提取3次，合并有机相，浓缩，精制，得白色片状晶体28克，4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率70％，含量99.4％(GC)。MS，152(M+)；1H NMR(ppm)，2.75(Ar-CH2-)，3.21(-CH3)，3.63(Ar-CH2-CH2-)，6.1(-OH)，6.7-7.1(芳环)。
实施例2：三口烧瓶中加入10-50g的氧氧化钾、10-100ml水、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、2g四丁基溴化铵和DMSO 300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加110g碘甲烷(0.77mol)，继续搅拌3-5小时后，反应液倒入分液漏斗，分出下层，水相用100ml石油醚提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，浓缩，减压蒸馏。其余步骤同实施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率71％，含量99.1％(GC)。
实施例3：三口烧瓶中加入5-50g碳酸钙或氧化锂、20-200ml水、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、4g苄基三乙基氯化铵和乙苯300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0.8mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率68％，含量99.5％(GC)。
实施例4：三口烧瓶中加入170g碳酸钾、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mmol)、4g苄基三乙基氯化铵、水100ml和苯500ml，搅拌，缓缓加热至回流，保持120分钟后降温至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0.8mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率55％，含量99.7％(GC)。
实施例5：三口烧瓶中加入100g 50％的氢氧化钠水溶液、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、2g四-十二烷基溴化铵和正庚烷300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加88g溴乙烷(0.82mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-(2-乙氧基乙基)苯酚收率61％，含量99.5％(GC)。MS，166(M+)；1H NMR(ppm)，0.92(-CH3)，2.76(Ar-CH2-)，3.27(-CH2-CH3)，3.63(Ar-CH2-CH2)，6.1(-OH)，6.84-6.9(芳环)。
实施例6：三口烧瓶中加入100g 50％的氢氧化钠水溶液、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、4g苄基三乙基氯化铵和甲苯300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加111g CH3OCH2CH2Br(0.8mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-[2-(甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率63％，含量99.5％(GC)。MS，196(M+)；1H NMR(ppm)，2.74(Ar-CH2-)，3.25(-CH3)，3.43(-O-CH2-CH2-O-)，3.7(Ar-CH2-CH2)，6.1(-OH)，6.8-6.9(芳环)。
实施例7：三口烧瓶中加入100g 10-30％的氢氧化钾水溶液、60g对叔丁基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、2g四丁基溴化铵和正庚烷300ml，室温下搅拌30分钟后加热至50-60℃，60分钟后降温至40℃，滴加111gCH3OCH2CH2Br(0.8mol)，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率63％，含量99.5％(GC)。MS，196(M+)；1HNMR(ppm)，2.74(Ar-CH2-)，3.25(-CH3)，3.43(-O-CH2-CH2-O-)，3.7(Ar-CH2-CH2)，6.1(-OH)，6.8-6.9(芳环)。
实施例8：三口烧瓶中加入170g碳酸钾、60g对叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0.29mol)、4g苄基三乙基氯化铵、水100ml和苯500ml，室温下搅拌30分钟后，缓缓加热至回流，保持120分钟后降温至40℃，滴加111g CH3OCH2CH2Br，滴毕，继续搅拌3-5小时。其余步骤同实施例1。4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率57％，含量99.2％(GC)。
Claims (9)
1、一种通过相转移催化制备4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是以分子式为
的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇为原料，在相转移催化剂和碱存在下，于非质子有机溶剂和水中，在0-100℃温度下，通过与分子式为R1X的烷基化试剂反应1-5h，得到分子式为
的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙基烷基醚，所述的相转移催化剂分子式为R5R6R7R8NY，所述的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属氧化物、碱金属碳酸盐、或上述碱的水溶液，所述的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇、烷基化试剂R1X和碱的摩尔比为1∶1～10∶1～10，4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇与相转移催化剂的重量比是1∶0.005-0.10，其中，R＝叔丁基或苄基，R1＝CnH2n+1R2R3，R2＝H、O或S，R3＝CnH2n+1’n＝1-4；X＝Cl、Br、I或OSO3R4，R4＝R3，R5、R6、R7、R8分别为CmH2m+1R9，m＝1-20、R9＝H，芳基；Y＝Cl、Br、I，HSO4，OH，
上述产物经无机酸解脱叔丁基或苄氧基即得到相应的4-(2-烷氧基乙基)苯酚，4-叔丁氧基或苄氧基苯乙基烷基醚与无机酸的摩尔比为1∶1-100和室温至100℃时反应0.5-5h。
2、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的烷基化试剂R1X＝CH3l或(CH3)2SO4。
3、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇∶烷基化试剂R1X的摩尔比是1∶2-4。
4、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是相转移催化剂是四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
5、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇与相转移催化剂的重量比是1∶0.03-0.06。
6、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基或苄氧基苯乙醇∶碱的摩尔比是1∶3～5。
7、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是非质子有机溶剂为二甲亚砜，四氧呋喃、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、苯、低碳链烷基苯、卤代苯、石油醚、碳数≤10的直链或支链烷烃、碳数≤20的卤代直链或支链烷烃以及上述有机溶剂的混合物。
8、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是反应温度40-80℃。
9、如权利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的碱是氢氧化钠或50％氢氧化钠的水溶液。
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