CN112409255A - 乐伐替尼杂质及其制备方法 - Google Patents

乐伐替尼杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112409255A
CN112409255A CN202110094450.1A CN202110094450A CN112409255A CN 112409255 A CN112409255 A CN 112409255A CN 202110094450 A CN202110094450 A CN 202110094450A CN 112409255 A CN112409255 A CN 112409255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
compound
reaction
levatinib
lenvatinib
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110094450.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周步高
惠舰
马俊彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Original Assignee
Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing F&s Pharmatech Co ltd filed Critical Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Priority to CN202110094450.1A priority Critical patent/CN112409255A/zh
Publication of CN112409255A publication Critical patent/CN112409255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了乐伐替尼杂质及其制备方法，所述乐伐替尼杂质具有式VI的结构，该杂质以2‑氟‑4‑羟基苯胺为起始物料，经两步烷基化反应制备得到式V的乐伐替尼杂质中间体，然后经缩合反应制备得到式VI的乐伐替尼杂质，制备所得杂质纯度和收率稳定，可用于乐伐替尼中间体、原料药及相关制剂产品的质量控制，通过对特定杂质定性定量，提升原料药及相关制剂产品质量
Figure 30575DEST_PATH_IMAGE001
VI。

Description

乐伐替尼杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种乐伐替尼杂质及其制备方法，尤其涉及可以精准控制特定杂质含量、提升中间体、原料药及相关制剂产品质量的乐伐替尼杂质及其制备方法。
背景技术
乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材公司开发的一种口服多酪氨酸激酶抑制剂。2012年8月，在日本被授予孤儿药（ODD）治疗甲状腺癌；2013年2月，获得美国FDA孤儿药认定，用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌；2015年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌；2016年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌；2018年3月，乐伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗。
目前，乐伐替尼常用的合成路线如下所示：
Figure 905372DEST_PATH_IMAGE001
研究发现，通过上述制备方法得到乐伐替尼原料药中常常存在若干未知结构的杂质化合物，这些杂质化合物含量低，难以分离，增加了乐伐替尼中间体及原料药的质量控制难度，进而影响其制剂相关产品的质量。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一种乐伐替尼杂质，第二目的是提供所述乐伐替尼杂质的制备方法。
技术方案：本发明的乐伐替尼杂质，具有如下式VI的结构：
Figure 680166DEST_PATH_IMAGE002
VI。
本发明制备得到的乐伐替尼杂质纯度为95%以上，甚至为97%以上。
在乐伐替尼的常规制备方法中，经研究发现，第一步反应得到的产物中会残留少量的起始原料3-氯-4-氨基苯酚，其与第一步产物继续反应，从而产生杂质中间体，杂质中间体会继续参与到乐伐替尼合成的后续反应中，最后生产杂质VI。杂质VI在乐伐替尼中间体及原料药中含量低、不易分离提纯，难以获得大量的、高纯度的上述杂质，无法对该杂质进行定性定量检测，从而难以对中间体、原料药及制剂相关产品进行精准质量控制。
上述乐伐替尼杂质的制备方法如下：
Figure 947199DEST_PATH_IMAGE003
2-氟-4-羟基苯胺为起始物料，经两步烷基化反应制备得到式V的乐伐替尼杂质中间体，然后经缩合反应制备得到式VI的乐伐替尼杂质。
具体包括以下步骤：
第一步，将化合物I、化合物II溶于有机溶剂中，再加入碱，加热至反应温度，反应至终点，得到化合物III；
第二步，将化合物III、化合物IV溶于有机溶剂中，再加入碱，加热至反应温度，反应得到化合物V；
第三步，将化合物V、异氰酰基环丙烷溶于有机溶剂中，加热至反应温度，保温反应得到化合物VI。
其中，步骤（1）和（2）烷基化反应的反应溶剂为DMF、DMSO中的一种或多种，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯，反应温度为80℃~120℃；
步骤（3）缩合反应的反应溶剂为DMF、DMSO、THF中的一种或多种，催化剂为无机碱或有机碱，反应温度优选为20℃~30℃；无机碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，有机碱优选为三乙胺、吡啶或DMAP，更优选为三乙胺或吡啶。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
（1）经过对乐伐替尼制备过程产生的特定杂质进行结构确证，并制备出纯度（＞95%）及批量（达到十克级）符合检测要求的杂质，可以对乐伐替尼中间体、原料药及相关制剂产品中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升产品质量；
（2）杂质制备方法简便，所得杂质中间体、杂质均具有稳定的纯度和收率。
附图说明
图1为本发明实施例1制备化合物V的气相色谱图；
图2为本发明实施例1制备化合物V的质谱图；
图3为本发明实施例1制备化合物VI的气相色谱图；
图4为本发明实施例1制备化合物VI的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.71g、化合物II 23.66g，DMSO 500mL，氢氧化钠6.0g，升温至100℃反应2h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体31g，纯度96%。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入式III化合物 28.4g、化合物IV 14.57g，DMSO 800mL，氢氧化钠6.0g，升温至100℃反应2h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体41.4g，纯度100%，HPLC检测结果见图1。1H-NMR（DMSO-D6，400MHz）δ ppm 8.61~8.62(d, 2H), 7.96(s, 1H), 7.82(s,1H), 7.47(s, 1H), 6.95~6.94(d, H), 6.89(s, 1H), 6.87~6.76(m, 3H), 6.58~6.57(d, 1H), 6.46~6.44(d, 1H), 5.12(s, 2H),5.05(s, 2H), 4.03~4.01(d, 3H)。m/z [M+H]+：451.1，质谱检测结果见图2。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V10g（0.022mol），DMSO 100mL，异氰酰基环丙烷10.96g（0.132mol），三乙胺13.36g（0.132mol），控温20~30℃反应3h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体12.7g，纯度98%，HPLC检测结果见图3。1H-NMR（DMSO-D6，400MHz）:δ ppm8.67(s, 2H)，8.38（d, 1H），8.13(s, 1H)，8.11(s, 1H)，7.84（d, 1H），7.70（s, 1H），7.51（s，1H），7.23（s，1H），7.06（m，4H），6.83（s，1H），6.56(d，1H)，4.05（s，3H），2.58（m，2H），0.66（m，4H），0.42（m，4H）。m/z [M+H]+：617.1，质谱检测结果见图4。
实施例2
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.71g、化合物II 23.66g，DMF 500mL，氢氧化钾12.6g，升温至120℃反应2h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体30.3g，纯度95.8%。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入化合物III 28.4g、化合物 IV14.57g，DMF 800mL，氢氧化钾12.6g，升温至80℃反应3h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体40.8g，纯度99.5%。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V10g，DMF 100mL，异氰酰基环丙烷10.96g，吡啶10g，控温20~30℃反应3h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体12g，纯度97%。
实施例3
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.71g、化合物II 23.66g，DMF 500mL，碳酸铯73.3g，升温至80℃反应2h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体30.2g，纯度96.5%。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入化合物III 28.4g、化合物IV 14.57g，DMF 800mL，碳酸铯73.3g，升温至120℃反应2h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体40g，纯度99.9%。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，THF 100mL，异氰酰基环丙烷10.96g，吡啶10g，控温20~30℃反应3h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体12g，纯度97%。
实施例4
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.71g、化合物II 23.66g，DMF 500mL，氢氧化钾12.6g，升温至90℃反应2h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体30.8g，纯度96.3%。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入化合物III 28.4g、化合物IV 14.57g，DMF 800mL，氢氧化钾12g，升温至110℃反应2h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体40.2g，纯度99.8%。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，THF 100mL，异氰酰基环丙烷10.96g，吡啶10g，控温20~30℃反应3h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体12.1g，纯度97.2%。
实施例5
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.7g、化合物II 23.6g，DMF 500mL，氢氧化钾12.6g，升温至110℃反应2h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体30.4g，纯度95.8%。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入化合物III 28.4g、化合物IV 14.57g，DMF 800mL，氢氧化钾12.5g，升温至120℃反应2h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体40.5g，纯度99.8%。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，THF 100mL，异氰酰基环丙烷11g，吡啶10.5g，控温20~30℃反应3h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体12.2g，纯度98.1%。
实施例6：化合物VI的制备
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，DMF 200mL，异氰酰基环丙烷11g，碳酸钾19g，控温20~30℃反应5h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体9g，纯度97%。
实施例7：化合物VI的制备
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，DMF 200mL，异氰酰基环丙烷11g，碳酸钠15g，控温20~30℃反应5h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体8.5g，纯度97.2%。
对比例1
（1）化合物III的制备方法
向1L反应釜中加入化合物I 12.71g、化合物II 23.66g，DMF 500mL，碳酸铯73.3g，升温至50℃反应8h，将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到紫色固体12g。
（2）化合物V的制备方法
向1L反应釜中加入化合物III 28.4g、化合物IV 14.57g，DMF 800mL，碳酸铯73.3g，升温至160℃反应2h，将反应液柱层析纯化，得到黄色固体18g，纯度80.8%。
（3）化合物VI的制备方法
向500mL反应釜中加入化合物V 10g，THF 100mL，异氰酰基环丙烷10.96g，吡啶10g，控温0~5℃反应12h。向反应液中滴加水淬灭，抽滤，得类白色固体3g。

Claims (8)

1.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，所述杂质具有如下式VI的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
VI。
2.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，以质量计，所述杂质含有至少95%的式VI结构的化合物：
Figure 975506DEST_PATH_IMAGE001
VI。
3.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，以质量计，所述杂质含有至少97%的式VI结构的化合物：
Figure 892646DEST_PATH_IMAGE001
VI。
4.一种权利要求1所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
Figure 485433DEST_PATH_IMAGE002
2-氟-4-羟基苯胺为起始物料，经两步烷基化反应制备得到式V的乐伐替尼杂质中间体，然后经缩合反应制备得到式VI的乐伐替尼杂质。
5.根据权利要求4所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的反应溶剂为DMF、DMSO中的一种或多种，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯，反应温度为80℃~120℃。
6.根据权利要求4所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应溶剂为DMF、DMSO、THF中的一种或多种，催化剂为无机碱或有机碱，反应温度为20℃~30℃。
7.根据权利要求6所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，所述有机碱为三乙胺、吡啶或DMAP。
8.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺或吡啶。
CN202110094450.1A 2021-01-25 2021-01-25 乐伐替尼杂质及其制备方法 Pending CN112409255A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110094450.1A CN112409255A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 乐伐替尼杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110094450.1A CN112409255A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 乐伐替尼杂质及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112409255A true CN112409255A (zh) 2021-02-26

Family

ID=74782521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110094450.1A Pending CN112409255A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 乐伐替尼杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112409255A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108623521A (zh) * 2018-03-22 2018-10-09 盐城师范学院 一种乐伐替尼的制备方法
CN110283122A (zh) * 2019-06-26 2019-09-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法
CN111349045A (zh) * 2018-12-23 2020-06-30 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 乐伐替尼的合成方法及新的中间体
CN111377864A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏先声药业有限公司 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108623521A (zh) * 2018-03-22 2018-10-09 盐城师范学院 一种乐伐替尼的制备方法
CN111349045A (zh) * 2018-12-23 2020-06-30 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 乐伐替尼的合成方法及新的中间体
CN111377864A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏先声药业有限公司 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用
CN110283122A (zh) * 2019-06-26 2019-09-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴露婷，等: "多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib 的合成工艺优化", 《化学试剂》 *
王雪，等: "乐伐替尼合成路线图解", 《中国药物化学杂志》 *
高飞飞，等: "抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成", 《山东化工》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111646922B (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN111704573B (zh) 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法
EP4212509A1 (en) Method for preparing water-soluble magnolol derivative and honokiol derivative, methods for preparing intermediates of water-soluble magnolol derivative and honokiol derivative, and related monohydroxy protected intermediate
CN111807973B (zh) 维兰特罗及其盐的制备方法
EP2669293B1 (en) Preparation method of rocuronium
CN109694330B (zh) 一种酸的制备方法
CN112409255A (zh) 乐伐替尼杂质及其制备方法
CN113501758B (zh) 一种联苯化合物的制备方法
JP6452575B2 (ja) ミルタザピンの製造方法
CN110172076B (zh) 一种含环外双键喹啉衍生物及其制备方法
CN111039844A (zh) 多取代芳基吡咯化合物
CN105566429B (zh) 一种奥贝胆酸1型的制备方法
CN112979565B (zh) 一种2-氯-5-（二氟甲氧基）吡嗪的合成方法
CN110903238B (zh) 一种伐度司他的制备方法
CN114560845B (zh) 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用
CN111943933B (zh) 一种来那替尼杂质d的制备方法
CN112679361B (zh) 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法
CN101555225B (zh) 一种多取代喹啉化合物的制备方法
CN112645884B (zh) 一种3,6-二氟-4-甲基哒嗪的合成方法
CN114920684B (zh) 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用
CN113336754B (zh) 一种荧光探针及其制备方法
CN112574040B (zh) 一种2,3-二氯-4-硝基苯甲酸乙酯的合成方法
CN113387792A (zh) 一种洛索洛芬钠工艺杂质的合成方法
CN113045446A (zh) 一种转肽酶生化检验试剂底物的制备方法
CN118063468A (zh) 一种拉罗替尼杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination