CN1124012A - 芳基化药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了在治疗癌症和病毒感染中具有活性的各种芳基化剂，活性化合物含有带有至少一个不稳定离去基团和至少一个亲电子基团的芳环。优选的活性化合物包括氯苯磺酸和任意卤化的硝基苯化合物。在抗病毒方面，活性化合物具有抗HIV感染的效力。

Description

芳基化药物
本发明涉及芳基化剂，特别是苯基化剂，它们适于作治疗用化合物，尤其是癌症和由病毒感染引起的病病的治疗。
就最广义来说，本发明涉及用于治疗肿瘤或病毒如由HIV引起的感染的芳基化剂。芳基化剂是一种具有芳基的化合物，芳基的芳环优选碳环，在任何情况下具有至少一个不稳定取代基和至少一个亲电子取代基。碳环或其它芳环优选是单环的，在任何情况下，芳环通常带有一个或多个羧酸或磺酸基团以及一个或多个硝基和/或氨基和/或一个或多个卤素取代基。优选取代基含有不超过两个硝基取代基。卤素(例如氯)和硝基取代基的组合是一种特别有效的结构，对由带有一个羧酸取代基的环构成的单环芳基化剂尤其如此。这种结构的一个实例是一种基于单硝基和单氯取代的组合(例如，2—氯—5—硝基苯甲酸和2—氯—4—硝基苯甲酸)。
根据本发明，提出了一种用于治疗癌症或由病毒感染引起的疾病(特别是AIDS)的化合物，该化合物含有带有至少一个不稳定离去取代基团和至少一个亲电子取代基团的芳环结构，只要有两个邻位硝基和一个对位磺基或三个对称的硝基，并且1位上的不稳定基团是如国际说明书No.WO91/15200中所定义的一种基团，以高于1×10-3摩尔/升的浓度使用。
一般地说，本发明的化合物可具有通式：其中，n是一个整数且至少为2，每个X是相同或不同的并且是一个不稳定基团或一个亲电子基团，如果至少2个X基团(除了硝基，至少一个是不稳定基团，至少一个是亲电子基团)。
另外，由于通过所确信的芳基化机理来寻求治疗方案，通常使用相对高的浓度和剂量。一般地说，本发明的化合物的使用浓度为至少约1×10-2摩尔/升，用剂量来说通常至少为5mg/kg。
选择本发明化合物的取代基团时的基本特征是保证特定芳环中含有至少一个不稳定取代基团和至少一个亲电子取代基团。另外，一种在某个环中可归为不稳定基团的基团在另一个环中可归为亲电子基团。此外，当至少有两个硝基取代基时，不稳定取代基团可以是环上的氢。
被认为是优选取代基团的基团可被定义为，其中至少一个X选自下列基团，即亲电子基团—SO3H，SO3M(这里M是一种金属例如钾)，
        卤素和NO2不稳定基团—卤素，SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，
          NH2，取代的NH2例如NHR1，
          NR1R2(这里R1和R2相同或不同，
          是烷基，烷氧基或羟烷基)，COOH，CONH2，
          取代的CONH2例如CONHR1，CONR1R2
(这里R1和R2如上所述)和COOR3
(这里R3是一种金属或烷基)。
因此，作为本发明的化合物的普通实例，可提及的有下列化合物，即：
氯二硝基苯磺酸
氯苯磺酸
二氯苯磺酸
氨基二硝基苯磺酸
硝基甲基苯磺酸
谷胱甘肽基二硝基苯磺酸
硝基氯苯磺酸
二硝基苯磺酸
二硝基氯苯
二硝基氟苯
二氯二硝基苯
三硝基苯酚例如苦味酸
三硝基苯胺
三硝基氯苯
三硝基苯磺酸
氯二硝基苯甲酸
二氯苯甲酸
二硝基苯甲酸
硝基氯苯甲醚
氨基二硝基苯甲酰胺
二硝基苯胺
二硝基氯苯胺
氯硝基苯胺
二硝基氟苯胺
可用下面通式的化合物总结上述化合物：
Figure A9419218100141
其中X1是SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，卤素例如氯、氟等，COQ(这里Q是羟基，氨基或取代的氨基，OR3基团，其中R3是一种金属或烷基)，NH2，取代的NH2，NO2或OH，X″是氢，卤素，谷胱甘肽或硝基，每一个B相同或不同，是氢，卤素或硝基，以及C是氢，硝基，氨基(包括取代的氨基)，卤素，烷基或谷胱甘肽。
在这样的化合物中，优选的特征如下：
X′是SO3H，SO3R(这里R是一种金属)，卤素例如氯、氟等，氨基，硝基或COOH，以及
C是氢，烷基例如甲基，氨基或硝基。
根据本发明的显示抗癌和抗病毒效果的化合物可细分成一些优选的组，例如，如下所述：
(i)具有下列通式的化合物：
Figure A9419218100151
其中，A是氢，卤素例如氯、氟等，或者谷胱甘肽；
B是氢，硝基或卤素例如氯等；
C是氢，硝基，氨基(包括取代的氨基)，卤素，烷基或谷胱甘肽；
D是氢，卤素或硝基。
上述式III化合物是优选的，因为据认为，磺基能产生乳化作用，由于乳化作用能增加化合物的溶解度，所以很有用，对细胞来说，它又能带来更好的生物利用率。
上述式III化合物中，更优选的是：
4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
4—氯苯磺酸
2，5—二氯苯磺酸
4—氨基—3，5—二硝基苯磺酸
3—硝基—4—甲基苯磺酸
2—氯—3，5—二硝基苯磺酸
2—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯磺酸
4—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯磺酸
3—硝基—4—甲基苯磺酸
3—硝基—4—氯苯磺酸
2，4—二硝基苯磺酸
特别优选的是：
4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
4—氯苯磺酸
2，5—二氯苯磺酸
4—氨基—3，5—二硝基苯磺酸
3—硝基—4—甲基苯磺酸
2—氯—3，5—二硝基苯磺酸
(ii)具有下列通式的化合物：
Figure A9419218100161
其中，halo是卤素例如氯、氟等，每一个B相同或不同并且如上所述。
上述式IV化合物中，更优选的是：
1—氯—2，4—二硝基苯
1—氯—3，4—二硝基苯
1—氟—2，4—二硝基苯
1，2—氯—4，5—二硝基苯
1，3—氯—4，5—二硝基苯
特别优选的是：
1，3—氯—4，5—二硝基苯
1—氯—2，4—二硝基苯
1—氟—2，4—二硝基苯
(iii)具有下列通式的化合物：
其中，E是SO3H，SO3M(这里M是一种金属例如钾)，NH2或取代的NH2，卤素或羟基。
式V化合物中，更优选的是：
2，4，6—三硝基苯酚(苦味酸)，
2，4，6—三硝基苯胺
2，4，6—三硝基氯苯
2，4，6—三硝基苯磺酸
在上述优选的化合物中，第1和第3种是特别优选的。
(iv)具有下列通式的化合物：
其中，每一个B相同或不同并且如上面所定义的，
G与上面所述的C基团相同，但不包括烷基和谷胱甘肽，
J是氢或卤素，以及
Q是羟基，氨基或取代的氨基，或者OR3基团，其中，R3是一种金属或烷基。
式VI化合物中，更优选的是：
2，4—氯—3，5—二硝基苯甲酸
4—氯—3，5—二硝基苯甲酸
2，5—二氯苯甲酸
2，4—二硝基苯甲酯
3，5—二硝基苯甲酸
3—硝基—4—氯苯甲醚
4—氨基—3，5—二硝基苯甲酰胺
上述优选的化合物中，除后三个外，都是特别优选的。
(v)具有下列通式的化合物：
Figure A9419218100181
其中，每一个B相同或不同并且如上面所定义的，还有其氨基取代的衍生物。
式VII化合物中，更优选的是：
2，6—二硝基苯胺
2，4—二硝基苯胺
3，5—二硝基苯胺
2，4—二硝基—6—氯苯胺
2，6—二硝基—4—氯苯胺
2—氯—4—硝基苯胺
2，4—二硝基—5—氟苯胺
特别优选的是：
2，6—二硝基苯胺
如上所述，在至少有两个硝基取代基的情况下，环上的氢可以提供不稳定基团。在这里可提及：
(vi)具有下列通式的化合物：
Figure A9419218100191
即：
1，2—二硝基苯
1，3—二硝基苯
1，4—二硝基苯
可用制备苯取代化合物的公知技术制备本发明的化合物。这些技术在各种标准教科书中作了描述，例如，Harry P.Schultz所著，John Wiley and Sons Inc.出版的“Organic Syntheses”1963总第4卷，364—366页。
本发明的化合物可用于配制成含有至少一种活性化合物和稀释剂或载体的药物组合物(例如，用于静注、腹膜内、口服或皮下给药)。因此，本发明包括一种药物组合物，该组合物含有根据本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体(例如含水的)。
这样的组合物可以是散装形式的或更优选单位剂量形式的。因此，例如，该组合物可被制成片剂、胶囊、粉末，溶液或悬浮液。软胶囊特别方便。该组合物可以是脂质体制剂或由控速释药体系给药。
用这里所述的活性化合物，按照传统的制药方法，可以制备根据本发明的组合物。可用的稀释剂、赋形剂或载体等在制剂加工技术中广为人知，对具体情况所选择的形式取决于给定情况和医生的决定。
因此，例如象下面阐述的那样，本发明的化合物可以无菌去离子水的溶液方式给药。而且，如有必要，可用二甲基亚砜(DMSO)或可选择的乙醇、乙二醇或植物油，使溶液更便于使用。最优选将化合物溶于玉米油或作为DMSO/无菌水的溶液给药。
在上述应用范围内，本发明还涉及在制备用于预防或治疗癌症或病毒感染(例如减少或消除癌的增长)的药剂中使用此处所述的化合物。
在应用本发明化合物时，可从如下所述的动物研究确定指导剂量。在这些研究中已经证实，典型地从约50mg/kg直至约200mg/kg甚至约400mg/kg和更高都是有效的。因此，对人而言，典型剂量可能是从约5mg/kg至约20mg/kg，也许可达约40mg/kg或更高。此浓度和剂量足以使芳基化机理发挥作用。
从上面列出的特别优选的化合物可见，本发明的最有效的化合物按活性递减次序排列如下，即：
4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
4—氯苯磺酸
1，5—二氯—2，3—二硝基苯
2，4，6—三硝基苯酚(苦味酸)
2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸
2，5—二氯苯磺酸
4—氨基—3，5—二硝基苯磺酸
3—硝基—4—甲基苯磺酸
4—氯—3，5—二硝基苯甲酸
2，6—二硝基苯胺
2，4—二硝基氯苯
2，4—二硝基氟苯
2，4，6—三硝基氯苯
2，5—二氯苯甲酸
2—氯—3，5—二硝基苯磺酸
2，4—二硝基苯甲酸
特别优选的化合物是那些其中至少一个X选自下面基团的化合物：不稳定取代基团—1或2个卤素基团和/或NH2或取代的NH2
            和/或COOH或取代的COOH和/或烷基
           和/或SO3H/SO3M亲电子取代基—1或2个硝基和/或SO3H/SO3M和/或
          1或2个卤素基团。
另外，尽管可以在上面举例说明的剂量范围内使用本发明的化合物，当如上所述，在有三个对称硝基取代基或者在上述国际说明书NO.WO91/15200中所述活性成分的情况下，任何配方中活性成分浓度必须高于1×10-3摩尔/升，优选至少1×10-2摩尔/升。
由下面表8中报道的结果可见，2—氯—5—硝基苯甲酸表现出很强的体内抗癌活性。体外实验并不支持这一结论，本发明的一些化合物似乎需要在病人肝脏中激活。它和其它化合物也可是免疫调节剂。
下面的动物研究说明本发明化合物的显著活性。
动物研究
这些研究的目的是评价一组具有结构相似性、能作为芳基化剂的化合物的抗癌性能。评价它们在体内对两种腹水肿瘤MACISA鼠大肠腺癌和P388鼠血癌以及各种固体肿瘤模型的抗肿瘤反应。在200μl缓冲液中含1×105细胞的细胞浓度下腹膜下(ip)接种，将MAC15A腹水肿瘤细胞移植到雄性NMR1鼠中(表1)。在200μl缓冲液中含1×106细胞的细胞浓度下，将P388ip移植到雄性BDF1鼠中(表2)。固体肿瘤模型包括MAC13和MAC16鼠大肠腺癌，B16F1鼠黑瘤和M5076网状细胞肉瘤。
ip移植后3天开始治疗，或者在固体肿瘤如MAC13和MAC16的情况下，平均肿瘤体积达40mm3时开始治疗。
在这两种情况下，动物都分成5至8个动物的组。
12天后或者当肿瘤溃烂、肿瘤体积超过1000mm3或体重下降超过50％时屠宰动物。
除另有说明外，用药前都以200μl体积的溶剂中的适宜浓度将化合物溶解于DMSO中并稀释于无菌蒸馏水中。通过对照溶剂空白比较平均存活时间或肿瘤增长抑制，得到抗肿瘤反应。得到结果如下面表1至8中所示。
下面举例说明剂量溶液的制备：实验动物    数量    ：10个动物
        重量        22g剂量：每只动物每天50mg/kg体重，因此每只鼠每天1.1mg总重量剂量：55mg活性组分(指5天治疗的情形)总配方：10ml溶剂＋溶解于200ml溶剂中的55mg活性组分，用于分成50份，每份1.1mg。
按下述方法测定T/C％：
动物存活实验                对照
              T天           C天 T / C % = T C × 100 实例
动物存活实验                对照
              443天         100天 T / C % = 443 100 × 100 = 443 158或更高的值表明性能符合临床试验的要求。结论
已评价了一组已经卤化的芳基化化合物在体内对一些实验肿瘤生长速率的影响，指出下面的发现：
1.针对MAC15A鼠大肠腺瘤的结构—活性关系表明，雌性NMR1鼠中，当分剂量给药以及卤素被最大激发用于亲核攻击时活性最高。
2.活性最高的伦合物是4—氯苯磺酸(T/C％443)，日剂量为100mg/kg体重，给药5天。
3.通过腹膜下和皮下给药，分次剂量降至25mg/kg体重时2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸对M5076网状细胞m肉瘤显示出了活性。酰胺和甲基酯毒性都提高10倍，都不具抗肿瘤活性。这种酸还有效抑制B16鼠黑瘤和MAC16鼠大肠腺癌的生长。
可以断定，这组化合物表现出对鼠模型的广谱活性。
                            表1对MAC15A(鼠大肠腺癌)的抗肿瘤活性。结构—活性关系。每组5只动物。每天剂量100mg kg-1ip-化合物                                日程          T/C％a-                                     (days)4—氯苯磺酸                           1，2，3，4，5 4434—氯—3，5—二硝基苯磺酸             1，2，3，4，5 4141，5—二氯—2氯3—二硝基苯            1，2，3，4，5 3862，4，6—三硝基苯酚                   1，2，3       3004—氨基—3，5—二硝基苯磺酸           1，2，3，4，5 2864—氯—3，5—二硝基苯甲酸             1，2，3，4，5 2712，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸        1，2          2432—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯磺酸     1，2，3，4，5 2423—硝基—4—甲基苯磺酸                1，2，3，4，5 2292，6—二硝基苯胺                      1，2，3，4，5 2142，5—二氯苯磺酸                      1，2，3，4，5 2121，4—二硝基苯                        1，2          2001—氯—3，4—二硝基苯                 1，2，3，4，5 2001—氯—2，4—二硝基苯                 1，2，3，4，5 1882，4，6—三硝基苯磺酸                 1，2，3，4，5 1882—氯—4—硝基苯胺                    1，2，3，4，5 1712，5—二氯苯甲酸                      1，2，3，4，5 1712，4—二硝基苯磺酸                    1，2，3，4，5 1711，2—二氯—4，5—二硝基苯            1，2，3，4，5 1714—氯—3—硝基苯磺酸                  1，2，3，4，5 1402—氯—3，5—二硝基苯磺酸             1，2，3，4，5 1371—氯—2，4，6—三硝基苯              1，2，3       1134—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯         1，2，3，4    1132，4—二硝基苯胺                      1，2          1002，4—二硝基苯甲酸                    1，2，3，4，5 1003，5—二硝基苯甲酸                    1，2，3，4，5 1004—氨基—3，5—二硝基苯甲酰胺         1             1004—氯—3—硝基苯甲醚                  1，2，3，4，5 1004—氯—2，6—二硝基苯胺               1，2，3，4，5 876—氯—2，4—二硝基苯胺    1，2，3，4，5 871—氟—2，4—二硝基苯      1             751—氟—2，4—二硝基苯胺    1             62.5b-a＝平均值，T-试验组，C-溶剂对照；b-中毒死亡
                              表2对P388(鼠血癌)的抗癌活性。每组8只动物。在1至5天进行IP治疗。剂量是每天的剂量。
化合物                        剂量         TC％a4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
              sulphonic acid  100mg kg-1  2034—氯—3，5—二硝基苯磺酸
              sulphonic acid  50mg kg-1   259a＝平均值T＝试验组；C＝溶剂对照
                              表3用4—氯—3，5—二硝基苯磺酸(CDNSA)ip治疗时对P388(鼠血癌)的抗癌活性。每组8只动物。剂量是每天的剂量。-化合物            剂量(mg/kg)    日程(天)         T/C％a-CDNSA             100            1，2，3，4，5    225
              75             1，2，3，4，5    300-a＝平均值T-试验组，C-溶剂对照
                              表4im移植16天后对M5076—网状细胞肉瘤的抗癌活性每组7只动物。药物溶解于玉米油中。剂量是每天的剂量。-化合物           剂量    方式  日程                               ％   肿瘤重量            (mg/kg)        (天)                             抑制-2，4BA           75a    ip    1，4，6，9                 79，88b
             50      ip    1，4，6，9                 57
             25      ip    1，2，4，6，9              75
             75      sc    1，4，5，7，9              66
             50      sc    1，2，4，5，6，7，9        76
             25      sc    1，2，4，5，6，7，9        632，4BZ           2.5a    ip    1，2，3，4，5，6，7，8，9  51
             1.25    ip    1，2，3，4，5，6，7，8，9  342，4BM           1.0a   ip    1，2，3，4，5，6，7，8，9  41
             0.5     ip    1，2，3，4，5，6，7，8，9  39
             0.25    ip    1，2，3，4，5，6，7，8，9  42-a＝最大耐受剂量b＝两个独立实验；在第二个实验中，4只动物没有肿瘤。2，4BA＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸2，4BZ＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺2，4BM＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸甲基酯。％肿瘤重量抑制：经治疗           对照Agm              Bgm          肿瘤         重量
Figure A9419218100301
                              表5SC移植12天后对B16F1—鼠黑瘤的抗癌活性。每组6只动物。药物溶解于玉米油中，剂量是每天的剂量。-化合物    剂量   方式      日程   ％肿瘤    重量
     (mg/kg)           (天)         抑制-2，4BA    75a   ip        1，5        71，81b
      50     ip        1，5        45，56b
      25     ip        1，5        13
      75     sc        1，3，530
      50     sc        1，3，59
      25     sc        1，3，5222，4BZ    2.5a   ip        1，2        39
      1.25   ip        1，2        174BA       100    ip        1，5        39
      75     ip        1，5        41
      50     ip        1，5        104BZ       5a     ip        1，3，518
      2.5    ip        1，3，518
      1.25   ip        1，3，5274BM       2.5a   ip        1，3        67
      1.25   ip        1，2，343-a＝最大耐受剂量b＝两个独立实验2，4BA＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸2，4Bz＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺4BA＝4—氯—3，5—二硝基苯甲酸4Bz＝4—氯—3，5—二硝基苯甲酰胺4BM＝4—氯—3，5—二硝基苯甲酸甲基酯
                              表6im移植12天后，对MAC13鼠大肠腺癌的抗癌活性。药物溶解于玉米油中。剂量是每天的剂量。-化合物    剂量    方式         日程                          ％    肿瘤
                                      重量
      (mg/kg)              (天)                        抑制-2，4BA    75a    ip1，4，5                452，4BA    50      ip1，2，3，4，5，6，7，8，9    392，4BA       图3 ip            图3                        图32，4BZ    2.5a   ip1，2，3，4，5，6，7，8，9    512，4BZ    1.25    ip1，2，3，4，5，6，7，8，9    172BA          图4 ip            图4                        图4a＝最大耐受剂量2，4BA＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸32，4BZ＝2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺2BA＝2—氯—5—硝基苯甲酸(3：参见附图3；4：参见附图4)
                              表7开始用2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸(2，4BA)治疗后第11天SC移植，对MAC16鼠大肠腺癌的抗癌活性。药物溶解于玉米油中。治疗开始时肿瘤体积至少为40mm3。每组6只动物。剂量是每天的剂量。-化合物    剂量    方式    日程                     ％    肿瘤
                                      重量
     (mg/kg)          (天)                   抑制-2，4BA    75a     ip     1，2，5，8              88
      50      ip     1，2，4，5，8           91-a＝最大耐受剂量
                              表8SC移植到雌性C57/黑鼠上12天后，对B16鼠黑瘤的抗癌活性。每组6只动物。剂量是每天的剂量，且是ip。-化合物                剂量            日程                ％肿瘤重量
                  (mg/kg)         (天)                      抑制-2—氯—5—硝基苯甲酸  700             1，2，3，4，5，6    62
此外，采用下面的初步分析考查了本发明的化合物，特别是4—氯—3，5—二硝基苯磺酸的抗病毒活性。
还完成了对如下化合物的抗肿瘤活性和毒性研究，结果非常理想：
C22    2，5—二氯—4—硝基苯甲酸
C23    2，4—二氯—5—硝基苯甲酸
C24    2，6—二氯—4—硝基苯甲酸
C25    2—氨基—5—硝基苯甲酸
C26    2—羟基—5—硝基苯甲酸
C27    3，5—二氯—4—硝基苯甲酸
初步分析(1)急性感染分析
人免疫缺陷病毒HIV—1RF的高滴度病毒储液在H9细胞中在补充有10％小牛血清、青霉素(100IU/ml)的RPMI1640(Flowlaboratories)中生长。用低速离心除去细胞碎片，上清液于-70℃下贮藏直至需要使用。在典型的分析中，C8166T—成淋巴细胞CD4+与10xTCID50HIV—1RF于37℃下一起培养90小时，然后用磷酸缓冲的生理盐溶液(PBS)洗三次。在6个试管中，将细胞等分试样(2×105)再悬浮于1.5ml生长培养基中，并立即加入按对数稀释(200μM至0.2μM)的化合物。每一化合物的20mM储备溶液配制于70％乙醇中。化合物以粉末形式贮藏，每次实验之前新配制于蒸馏水中，或者以70％乙醇中的20mM储备溶液形式贮藏。乙醇在组织培养基中的最终浓度为1％。然后于37℃下在5％CO2中培养细胞。感染72小时后，从每一培养物中取出200μl上清液，用能同样识别所有核心蛋白质的抗原附着的ELISA(Coulter Electronics，Luton，UK)分析HIV(Kingchington等，1989，Robert等，1990)。使用如下的对照物：取自未感染和感染的细胞的上清液，用AZT(Roche Products UK，Ltd)和ddc(Roche)以及R031—8959(Roche)，一种HIV蛋白酶抑制剂处理过的感染细胞。8959，AZT和ddc在感染细胞中的IC50活性分别为1，10，20nM和200nM(附图2)。用分光光度计读ELISA板。在每一浓度下重复检测化合物，所示数据是至少两次分析的平均值。这种分析通过检测化合物对HIV核心抗原水平的抑制，评价出它们的活性。(ii)慢性感染的细胞的分析
将慢性感染的细胞洗涤三次以除去胞外病毒，用活性化合物(200—0.2μM)培养4小时。然后，用ELISA检测上清液中的HIV—1抗原。
为检测化合物毒性，将未感染的H9细胞用化合物培养4天。废弃上清液，细胞再悬浮于含有14C蛋白水解物的200μl pg生长培养基中。6小时后，收集细胞，检测结合的14C。(iii)毒性分析
为检测化合物毒性，2×105未感染细胞等分试样用相同稀释率的化合物培养72小时。再用PBSA洗涤细胞，细胞再悬浮于含有14C蛋白水解物的200μl生长培养基中。12小时后收集细胞并测定结合的14C。未感染的，未经处理的细胞用作对照物。。用14C蛋白水解物的摄取的抑制表示毒性。
附图1中显示了对4—氯—3，5—二硝基苯磺酸的这些分析结果，其中，RC代表Radopath化合物即4—氯—3，5—二硝基苯磺酸。结果还总结于下面表9中：
                              表9化合物                IC50        CD50      TI4—氯—3，5—二硝基-苯磺酸
                  3μM         80μM      28.6
IC50是使HIV核心抗原水平降低50％的药物浓度，用Coul-ter P24抗原分析检测，用双稀释法来测定取自含有未处理的急性感染细胞的试管的上清液。CD50是用14C蛋白水解物摄取检测法，使细胞抑制达50％的药物浓度。用IC50除CD50确定治疗系数(TI)。
本发明的其它化合物的进一步结果总结于下面表10中：
                              表10化合物                    IC50      CD50         TI2—氯—3，5—二硝基—苯磺酸                    25μm      ＞200μm      ＞84—氨基—3，5—二硝基—苯磺酸                    20μm      100μm        52，4，6—三硝基苯酚       ＜0.2μm   95μm         ＞4754—氯—3，5—二硝基—苯甲酸                    30μm      70μm         2.33
几乎同时进行的初步试验表明，2—氯—5—硝基苯甲酸的性能至少与此处实验报道的任何化合物是同样有效的，即使不是更有效。
按照前述抗HIV的性能的分析方法，进行了如下面表11中所报道的更深入的分析：
                              表11.1抗HIV病毒的结构—活性关系-代号  化合物           AgIC50          ToxCC50-
  A组-P1    苦基氯P2    苦味酸P3    苦基磺酸(钠盐)-
  B组-C1    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸C2    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺C3    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸甲基酯C4    4—氯—3，5—二硝基苯甲酸C5    4—氯—3，5—二硝基苯甲酰胺C6    4—氯—3，5—二硝基苯甲酸甲基酯C7    2—氯—3，5—二硝基苯甲酸C8    2—氯—3，5—二硝基苯甲酸甲基酯C9    4—氯—3—硝基苯甲酸C10   2—氯—4—硝基苯甲酸C11   3，4—二氯苯甲酸C12   2，5—二氯苯甲酸C13   4—氯苯甲酸-
  C组-S1    4—氯—3，5—二硝基苯磺酸S2    2—氯—3，5—二硝基苯磺酸S3    4—氨基—3，5—二硝基苯磺酸S4    4—氯—3—硝基苯磺酸S5    4—氯苯磺酸S6    4—硝基甲苯磺酸S7    2，5—二氯苯磺酸S8    2，4—二硝基苯磺酸
                            表11.1(续/p)
-
      D组
-
E1    1—氯—3，4—二硝基苯
E2    1—氯—2，4—二硝基苯
E3    1，2—二氯—4，5—二硝基苯
E4    2，3—二氯硝基苯
E5    2，4—二氯硝基苯
E6    2，5—二氯硝基苯
E7    3，4—二氯硝基苯
E8    3，5—二氯硝基苯
E9    1，5—二氯—2，3—二硝基苯
E10   1，2，3—三氯—4—硝基苯
E11   1，2，4—三氯—5—硝基苯
E12   2，4，6—三氯苯
E13   2，3，4，6—四氯硝基苯
E14   五氯硝基苯
                              表11.2p-化合物            IC50           CC50         SI
                (抗病毒)       (毒性)      (选择性指数)抗HIV—1RFP1                  0.6             7           10
                -               5           -
                0.4             -           -
平均            0.5             6           12P2                  38              67          2P3                  ＞200           ＞200抗HIV—IIIIBP1                  0.6             7           11.6
                1               7           7
平均            0.8             7           9抗慢性感染的细胞P1                  0.9             7           8
                2               12          6
平均            1.5             9.5         6
                              表11.3C-化合物                IC50          CC50      SI
                   (抗病毒)       (毒性)    (选择性指数)抗HIV—IIIBC1                       5             70       14
                     36            70       2
                     33            70       2
                     35            60       2
平均                 27            70       3抗HIV—1RFC1                       7             60       8.5
                                   -        56
                     16            56       3.5
平均                 11.5          57       5抗慢性感染的细胞C1                       16            30       2
                     16            95       6
平均                 16            63       4抗HIV—IIIIBC2                       2             70       35C3                       0.3           7        23C4                       40            100      2.5
                     30            70       2.3
平均                 35            85       2.4C5                       5             50       10C6                       5             60       12C7                       23            150      6
        5        ＞200    ＞10
平均    22       ＞175    8C8          10       60       5C9          ＞200    ＞200    -C-10        ＞200    ＞200    -C-11        ＞200    ＞200    -C-12        ＞200    ＞200    -
                              表11.4S-化合物        IC50           CC50          SI
            (抗病毒)       (毒性)        (选择性指数)抗HIV—1RFS1              20              100           5
            19              60            3
平均        20              80            4S2              NRS3              NRS4              ＞200           ＞200         -S5              ＞200           ＞200         -S6              ＞200           ＞200         -S7              ＞200           ＞200         -S8              40              100           2.5
            30              70            2
 平均       35              75            2.4
                              表11.5E-化合物            IC50           CC50         SI
               (抗病毒)       (毒性)        (选择性指数)抗HIV—1RFE1                  4              10            2.5E2                  4              13            3E3                  4              7             1.5E4                  80             ＞200         1.5E5                  180            ＞200         1E6                  110            ＞200         2E7                  ＞200          ＞200         -E8                  120            ＞200         1.5E9                  NDE10                 ＞200          90            -E11                 ＞200          ＞200         -E12                 ＞200          ＞200         -E13                 ＞200          80            -E14                 ＞200          ＞200         -
虽然上面非常详细地阐述了本发明，应该认识到，在下述权利要求的实质和范围内还有许多各式各样的变化形式。因而，例如，官能团可在各个其它位置上，前面具体引述的仅仅是其实例。

Claims (33)

1.一种用作药品的化合物，该化合物含有带有至少一个不稳定离去基团和至少一个亲电子基团的芳环结构。
2.如权利要求1中所要求的化合物，具有通式：
Figure A9419218100021
其中，X1至X6之一是不稳定离去基团，其稳定型式之一是亲电子基团，其余的相同或不同，是氢或取代基。
3.如权利要求2中所要求的化合物，其中，X1是不稳定离去基团，X2至X6之一是亲电子基团，其余的分别独立地为氢或取代基，如果当X2和X6是硝基，X4既不是硝基、磺酸基也不是磺酸盐或X1不是下述不稳定基团，即羟基、氨基、磺基、羧基、甲氧基、卤素或下式的偕腙肼基：
Figure A9419218100022
其中，A是氢或者氮原子的不成对电子，Y是氢或有机基团，Z是有机基团，或者Y和Z以及相邻的氮原子形成含氮的杂环。
4.如权利要求2中所要求的化合物，其中，X1至X6之一是不稳定离去基团，其稳定形式之一是亲电子基团，其余的相同或不同地为氢或取代基，其中至少有两个不是硝基，至少一个是不稳定基团，至少一个是亲电子基团。
5.如权利要求2至4任一权利要求的化合物，其中，X1至X6中至少一个是选自下列基团的亲电子基团或不稳定基团：
亲电子基团—SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，氢和NO2
不稳定基团—氢，SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，任意取
          代的NH2，COOH，任意取代的CONH2和
          COOR3(这里R3是一种金属或烷基)。
6.如前述任一权利要求所要求的化合物，具有通式：
其中：
X7是SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，卤素，COQ(这里Q是羟基，氨基或取代的氨基，或者OR3基团，其中R3是一种金属或烷基)，NH2，取代的NH2，NO2或OH；
X8是氢，卤素，谷胱甘肽或硝基；
X9，X10和X11分别独立地为氢，卤素或硝基；以及
X12是氢，硝基，任意取代的氨基，卤素，烷基或谷胱甘肽。
7.如权利要求6中所要求的化合物，其中：
X7是SO3H；
X8是氢，卤素或谷胱甘肽；
X9和X10分别独立地为氢、卤素或硝基；
X11是氢；以及
X12是氢，硝基，任意取代的氨基，卤素，烷基或谷胱甘肽。
8.如权利要求7中所要求的和下列名称表示的化合物：
8.1    4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
8.2    4—氯苯磺酸
8.3    2，5—二氯苯磺酸
8.4    4—氨基—3，5—二硝基苯磺酸
8.5    3—硝基—4—甲基苯磺酸
8.6    2—氯—3，5—二硝基苯磺酸
8.7    2—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯磺酸
8.8    4—谷胱甘肽基—3，5—二硝基苯磺酸
8.9    3—硝基—4—甲基苯磺酸
8.10   3—硝基—4—氯苯磺酸
8.11   2，4—二硝基苯磺酸
8.12   4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
8.13 如8.1和8.12中所列任何酸的盐。
9.如权利要求6中所要求的化合物，其中：
X7是卤素；
X8，X9，X10和X12分别独立地是氢，卤素或硝基；
X11是氢。
10.如权利要求9中所要求的和下列名称表示的化合物：
10.1    2，4—二硝基氯苯
10.2    3，4—二硝基氯苯
10.3    2，4—二硝基氟苯
1O.4    1，2—二氯—4，5—二硝基苯
10.5    1，3—二氯—4，5—二硝基苯
10.6    1，5—二氯—2，3—二硝基苯
11.如权利要求6中所要求的化合物，其中：
X7是SO3H，SO3M(这里M是一种金属)，NH2或取代的NH2，卤素或羟基；
X8是硝基；
X9是氢；
X10是氢；
X11是硝基；
X12是硝基。
12.如权利要求11中所要求的和下列名称表示的化合物：
12.1    2，4，6—三硝基苯酚(苦味酸)
12.2    2，4，6—三硝基苯胺
12.3    2，4，6—三硝基氯苯
13.如权利要求6中所要求的化合物，其中：
X7是式—COQ的基团(其中Q是羟基，任意取代的氨基)或者具有式—OR3(其中，R3是烷基或金属)；
X8是氢或卤素；
X9和X10分别独立地为氢，卤素或硝基；
X11是氢；以及
X12是氢，硝基，任意取代的氨基或卤素。
14.如权利要求13中所要求的和下列名称表示的化合物：
14.1    2—氯—5—硝基苯甲酸
14.2    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸或它的烷基酯
14.3    4—氯—3，5—二硝基苯甲酸或它的烷基酯
14.4    2，5—二氯苯甲酸
14.5    2，4—二硝基苯甲酸
14.6    3，5—二硝基苯甲酸
14.7    3—硝基—4—氯苯甲醚
14.8    4—氨基—3，5—二硝基苯甲酰胺
14.9    4—氯—3，5—二硝基苯甲酰胺
14.10   2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺
15.如权利要求6中所要求的化合物，其中：
X7是任意取代的氨基；以及
R8至R12分别独立地为氢，卤素或硝基。
16.如权利要求15中所要求的和下列名称表示的化合物：
16.1    2，6—二硝基苯胺
16.2    2，4—二硝基苯胺
16.3    3，5—二硝基苯胺
16.4    2，4—二硝基—6—氯苯胺
16.5    2，6—二硝基—4—氯苯胺
16.6    2—氯—4—硝基苯胺
16.7    2，4—二硝基—5—氟苯胺
17.如权利要求1至5任一项所要求的化合物，其中，环上的氢提供一个不稳定基团，该化合物具有通式：
18.如权利要求17中所要求的和下列名称表示的化合物：
18.1    1，2—二硝基苯
18.2    1，3—二硝基苯
18.3    1，4—二硝基苯
19.如权利要求2至5任一项所要求的化合物，其中，X1至X6中至少一个选自：
不稳定基团/多个基团—1或2个卤代基和/或NH2或取
                     代的NH2和/或COOH或取代的
                     COOH
                  和/或烷基和/或SO3H/SO3M、
亲电子基团/多个基团—1或2个硝基和/或SO3H/SO3M
                  和/或1或2个卤代基。
20.用于治疗或预防癌症，初癌或由病毒感染引起的疾病的一种化合物，该化合物含有带有至少一个不稳定离去基团和至少一个亲电子基团的芳环结构。
21.用于治疗或预防癌症，初癌或由病毒感染引起的疾病的一种化合物，该化合物选自下列类型的有机化合物：
21.1    氯二硝基苯磺酸
21.2    氯苯磺酸
21.3    二氯苯磺酸
21.4    氨基二硝基苯磺酸
21.5    硝基甲基苯磺酸
21.6    谷胱甘肽基二硝基苯磺酸
21.7    硝基氯苯磺酸
21.8    二硝基苯磺酸
21.9    二硝基氯苯
21.10   二硝基氟苯
21.11   二氯二硝基苯
21.12   三硝基苯酚如苦味酸
21.13   三硝基苯胺
21.14   三硝基氯苯
21.15   三硝基苯磺酸
21.16   氯硝基苯甲酸
21.17   氯二硝基苯甲酸
21.18   二氯苯甲酸
21.19   二氯硝基苯甲酸
21.20   二氯二硝基苯甲酸
21.21   二硝基苯甲酸
21.22   硝基氯苯甲醚
21.23   氨基二硝基苯甲酰胺
21.24    二硝基苯胺
21.25    二硝基氯苯胺
21.26    氯硝基苯胺
21.27    二硝基氟苯胺
22.用于治疗或预防癌症，初癌或由病毒感染引起的疾病的一种化合物，该化合物是下列名称表示的化合物：
22.1    2，4，6—三硝基苯酚
22.2    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酸
22.3    4—氯—3，5—二硝基苯甲酸
23.用于治疗或预防癌症，初癌或由病毒感染引起的疾病的一种化合物，该化合物是下列名称表示的化合物：
23.1    1，5—二氯—2，3—二硝基苯
23.2    2—氯—5—硝基苯甲酸
23.3    4—氯苯磺酸
23.4    4—氯—3，5—二硝基苯磺酸
24.用于治疗或预防癌症，初癌或由病毒感染引起的疾病的一种化合物，该化合物是下列名称表示的化合物：
24.1    4—氯—3，5—二硝基苯甲酰胺
24.2    2，4—二氯—3，5—二硝基苯甲酰胺
25.一种药物组合物，该组合物含有如前述权利要求所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
26.如权利要求25中所要求的组合物，其中，稀释剂或载体是含水的。
27.如权利要求25或26中所要求的组合物，它是以单位剂量的形式。
28.如权利要求27中所要求的组合物，它是以片剂、胶囊、粉末、溶液或悬浮液的形式。
29.用权利要求1至24中任一项中所要求的组合物制备预防或治疗癌症、初癌或病毒感染的药剂的用途。
30.如权利要求29中所要求的用途，其中，化合物的浓度和剂量使芳基化机理发挥作用。
31.一种治疗由病毒感染引起的疾病的方法，该方法包括，使用有效量的如权利要求1至24任一项中所要求的化合物或如权利要求25至28任一项中所要求的组合物。
32.一种治疗癌症或初癌以减少或消除肿瘤增长的方法，该方法包括，使用有效量的如权利要求1至24任一项中所要求的化合物或如权利要求25至28任一项中所要求的组合物。
33.用作药物的氯—或硝基—苯磺酸化合物，氯—或硝基—苯甲酸化合物或者氯—或硝基—苯甲酰胺化合物。
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