SK145795A3 - Arylating medicaments - Google Patents

Arylating medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK145795A3
SK145795A3 SK1457-95A SK145795A SK145795A3 SK 145795 A3 SK145795 A3 SK 145795A3 SK 145795 A SK145795 A SK 145795A SK 145795 A3 SK145795 A3 SK 145795A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituent
acid
labile
atom
Prior art date
Application number
SK1457-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Washington Odur Ayuko
Original Assignee
Radopath Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939310520A external-priority patent/GB9310520D0/en
Application filed by Radopath Ltd filed Critical Radopath Ltd
Publication of SK145795A3 publication Critical patent/SK145795A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/24—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having three, and only three, nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/40—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(57) Anotácia:
Arylačné činidlá, najmä fenylačné činidlá, ktoré sú vhodné ako zlúčeniny s terapeutickým účinkom, predovšetkým na liečenie rakoviny a chorôb spôsobovaných vírusovou infekciou, ako je HIV. Ďalej sa opisujú farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a ich použitie na liečenie.
ty
Arylačné činidlá
Oblasť techniky
Vynález sa týka arylačných činidiel, predovšetkým fenylačných činidiel, ktoré sú vhodné ako zlúčeniny s terapeutickým účinkom, najmä pri liečbe rakoviny a chorôb spôsobovaných vírusovou infekciou.
v najširšom zmysle slova sa vynález týka arylačných činidiel, ktoré sa dajú použiť pri liečbe novotvarov alebo vírusových infekcií, ako je HIV. Arylačné činidlo by malo byť predovšetkým takou zlúčeninou, ktorá má arylovú skupinu, ktorej aromatický kruh je s výhodou karbocyklický a ktorý má v určitom prípade najmenej jeden labilný substituent a najmenej jeden elektrofilný substituent. Karbocyklický alebo iný aromatický kruh je s výhodou monocyklický a v niektorom prípade je aromatický kruh zvyčajne taký, ktorý má jeden alebo viac zvyškov karboxylových alebo sulfónových kyselín súčasne s jednou alebo viacerými nitroskupinami a/alebo aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu ako substituentami. Substituenty s výhodou nezahrňujú viac ako dva nitrosubstituenty. Kombinácie atómu halogénu (napríklad atómu chlóru) s nitrosubstituentom, predovšetkým v spojitosti s monocyklickým arylačným činidlom, ktoré má kruh so substituentom typu karboxylovej kyseliny, je predovšetkým účinná štruktúra. Príklad takejto štruktúry spočíva v kombinácii mono-nitrosubstituenta a mono-chlórsubstituenta (napríklad 2-chlór-5-nitrobenzoová kyselina a 2-chlór-4-nitrobenzoová kyselina).
Podstata vynálezu
Vynález sa teda týka zlúčeniny na použitie pri liečbe rakoviny alebo choroby spôsobenej vírusovou infekciou, predovšetkým AIDS, pričom táto zlúčenina má štruktúru aromatického kruhu najmenej s jedným substituentom typu ľahko odštiepiteľnej skupiny a najmenej s jedným substituentom typu elektrofilnej skupiny pod tou podmienkou, že tam, kde sú dve orto-nitroskupiny a para-sulfónová skupina alebo tri symetrické nitroskupiny a labilná skupina v polohe jedna je taká skupina, ktorá je definovaná v medzinárodnom patentovom spise WO 91/15200 (International Specification); používa sa v koncentrácii vyššej ako 1 x 10“3 mol/liter.
Vo všeobecnosti povedané, zlúčenina podľa vynálezu má všeobecný vzorec I
C x] (I) v ktorom n je celé číslo a znamená najmenej 2 a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú labilnú skupinu alebo elektrofilnú skupinu, pod tou podmienkou, že tam, kde sú najmenej dve skupiny X, ktoré sú odlišné od nitroskupiny, je najmenej jedna z nich labilná skupina a najmenej jedna je elektrofilná skupina.
Okrem toho sa predpokladá, že pri tom, čo sa považuje za arylačný mechanizmus, je typické používanie pomerne vysokých koncentrácií a teda i vysokých dávok. Vo všeobecnosti budú takéto koncentrácie pre užívanie zlúčenín podľa vynálezu predstavovať 1 x 10-a mol/liter, čo v pojmoch dávkovania predstavuje zvyčajne najmenej okolo 5 mg/kg.
Pri výbere zoskupenia substituentov pre zlúčeninu podľa vynálezu je podstatným znakom zabezpečenie súvislosti nltedzi určitým aromatickým kruhom a najmenej jedným substituentom ako labilnou skupinou a najmenej jedným elektrofilným substituentom. Okrem toho, skupina, ktorá má byť klasifikovaná ako labilná v súvislosti s určitým kruhom, môže byť alternatívne klasifikovaná ako elektrofilná s iným kruhom. Ďalej tam, kde sú najmenej dve nitroskupiny ako substituenty, môže byť substituentom v podobe labilnej skupiny atóm vodíka v kruhu.
Z dôvodu objasnenia, je možné definovať preferované skupiny substituentov ako také skupiny, kde najmenej jedno X je vybrané z niektorej z nasledujúcich skupín, predovšetkým z:
elektrofilných skupín ako je skupina SO3H alebo SO3M, v ktorej M znamená atóm kovu, napríklad draslíka? alebo atóm halogénu a nitroskupina;
labilných skupín, ako je atóm halogénu, skupina SO3H alebo SOaM, v ktorej H znamená atóm kovu; aminoskupina, substituovaná aminoskupina, napríklad NHR1, NR1R3, kde R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu; karboxylová skupina, CONHa, substituovaná CONHa, napríklad CONHR1, CONR1R3, (R1 a R3 majú rovnaký význam ako je uvedený vyššie) a ďalej skupina COOR3, v ktorej R3 znamená atóm kovu alebo alkylovú skupinu.
Ako všeobecné príklady zlúčenín podía vynálezu je teda možné menovite uviesť predovšetkým tieto zlúčeniny:
chlórdinitrobenzénsulfónové kyseliny, chlórbenzénsulfónové kyseliny, dichlórbenzénsulfónové kyseliny, aminodinitrobenzénsulfónové kyseliny, nitrometylbenzénsulfónové kyseliny, * glutationyldinitrobenzénsulfónové kyseliny, nitrochlórbenzénsulfónové kyseliny, dinitrobenzénsulfónové kyseliny, dinitrochlórbenzény, dinitrofluórbenzény, dichlórdinitrobenzény, trinitrofenoly, napríklad kyselina pikrová, trinitroanilíny, trinitrochlórbenzény, trinitrobenzénsulfonové kyseliny, chlórdinitrobenzoové kyseliny, dichlórbenzoové kyseliny, dinitrobenzoové kyseliny, nitrochlóranizoly, aminodinitrobenzamidy, dinitroanilíny, dinitrochlóranilíny, chlórnitroanilíny, dinitrofluóranilíny.
Vyššie uvedené zlúčeniny sa dajú zahrnúť do skupiny zlúčenín všeobecného vzorca II
X'
E (II) v ktorom
XX' z n amen á skupinu SO3H alebo SOaM, kde M je atóm kovu, alebo atóm halogénu, napríklad chlóru, fluóru a podobne; skupinu COQ, kde Q je hydroxylová skupina, aminoskupina alebo substituovaná aminoskupina, alebo skupina OR3, kde R3 je atóm kovu alebo alkylová skupina; aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu alebo hydroxylovú skupinu;
znamená atóm vodíka, atóm halogénu, glutatión alebo nitroskupinu, substituenty B sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo nitroskupinu; a
C znamená atóm vodíka, nitroskupinu, aminoskupinu, vrátane substituovanej aminoskupiny, atóm halogénu, alkylovú skupinu a glutatión.
V týchto zlúčeninách majú prednosť nasledujúce charakteristiky:
X' je skupina SOaH alebo SOaM, kde M je atóm kovu; atóm halogénu, napríklad chlóru, fluóru a podobne, aminoskupina, nitroskupina alebo karboxylová skupina,
C je atóm vodíka, alkylová skupina, napríklad metylová skupina, aminoskupina alebo nitroskupina.
Zlúčeniny podía vynálezu, ktoré vykazujú protirakovinové a protivírusové účinky sa dajú ďalej rozdeliť na rad výhodných zoskupení, napríklad takto:
a) zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) v ktorom znamená atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, fluóru a podobne alebo glutatión;
znamená atóm vodíka, nitroskupinu alebo atóm halogénu, napríklad atóm chlóru a podobne,
C znamená atóm vodíka, nitroskupinu, aminoskupinu, vrátane substituovanej aminoskupiny, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo glutatión; a
D znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo nitroskupinu.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III majú prednosť, pretože sa predpokladá, že skupina SOaH sa podiela na emulgačnom efekte, ktorý je užitočný tým, že že zvyšuje rozpustnosť zlúčenín, čo navyše prispieva k lepšej biologickej dostupnosti v bunkových stenách.
Z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca II sú najvýhodnejšie tieto:
4-chlórbenzénsulfónová kyselina,
2,5-dichlórbenzénsulfónová kyselina,
4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
3- nitro-4-metylbenzénsulfónová kyselina,
2-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
2- glutationyl-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
4- glutationyl-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
3- nitro-4-metylbenzénsulfónová kyselina,
3- nitro-4-chlórbenzénsulfónová kyselina,
2.4- dinitrobenzénsulfónová kyselina.
Predovšetkým výhodné sú tieto zlúčeniny:
4- chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
4-chlórbenzénsulfónová kyselina,
2.5- dichlórbenzénsulfónová kyselina,
4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
3-nitro-4-metylbenzénsulfónová kyselina,
2-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca IV *
Hal (IV) v ktorom
Hal znamená atóm halogénu napríklad atóm chlóru, fluóru a podobne, a substituenty B sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam uvedený vyššie.
Z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca IV sú najvýhodnejšie tieto:
1-chlór-2,4-dinitrobenzén, l-chlór-3,4-dinitrobenzén,
1-fluór-2,4-dinitrobenzén,
1.2- dichlór-4,5-dinitrobenzén,
1.3- dichlór-4,5-dinitrobenzén.
Predovšetkým výhodné sú tieto zlúčeniny:
1,3-dichlór-4,5-dinitrobenzén, l-chlór-2,4-dinitrobenzén,
1-fluór-2,4-dinitrobenzén.
v ktorom substituent E znamená skupinu SO3H alebo SOaM, kde M je atóm kovu, napríklad draslíka; aminoskupinu alebo substituovanú aminoskupinu, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu.
Z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca V sú najvýhodnejšie tieto:
2.4.6- trinitrofenol, t.j. kyselina pikrová,
2.4.6- trinitroanilín,
2.4.6- trinitrochlórbenzén,
2.4.6- trinitrobenzénsulfónová kyselina.
Z uvedených najvýhodnejších výhodné prvá a tretia zlúčenina.
zlúčenín sú predovšetkým
d) Zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom
substituenty B sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam,
G má vyššie uvedený význam ako skupina C, s výnimkou alkylovéj skupiny a glutatiónu,
J znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, a
Q znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu alebo substituovanú aminoskupinu, alebo skupinu OR3, v ktorej R3 predstavuje atóm kovu alebo alkylovú skupinu. <
Z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca VI sú najvýhodnejšie tieto:
2.4- dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina, 4-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
2.5- dichlórbenzoová kyselina,
2,4-dinitrobenzoová kyselina,
3,5-dinitrobenzoová kyselina,
3- nitro-4-chlóranizol,
4- amino-3,5-dinitrobenzamid. e) Zlúčeniny všeobecného vzorca VII
E (VII) v ktorom substituenty B, rovnaké alebo rozdielne, majú význam uvedený vyššie, spolu so svojimi aminosubstituovanými derivátmi .
Z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca VII sú najvýhodnejšie tieto:
2,6-dinitroanilín,
2.4- dinitroanilín,
3.5- dinitroanilín,
2.4- dinitro-6-chlóranilín,
2.6- dinitro-4-chlóranilín,
2-chlór-4-nitroanilín,
2.4- dinitro-5-fluóranilín.
Predovšetkým výhodný je
2.6- dinitroanilín.
Ako už bolo uvedené vyššie, tam, kde sú ako substituenty prítomné najmenej dve nitroskupiny, predstavuje labilnú skupinu atómov vodíka v kruhu. V tejto súvislosti je potrebné uviesť zlúčeninu vzorca VIII (VIII)
NO
NO 2 ktorou je
1.2- dinitrobenzén,
1.3- dinitrobenzén,
1.4- dinitrobenzén.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu získať známymi postupmi na prípravu substituovaných zlúčenín benzénu. Takéto postupy sú opísané v rôznych bežných publikáciách, ako je napríklad Organic Syntheses 1963, Collective Volume 4, str. 364 - 366, Harry P. Schultz, vydané firmou John Wiley and Sons Inc.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu upraviť pre použitie ako farmaceutické prostriedky (napríklad pre intravenóznu, intraperitoneálnu, perorálnu alebo subkutánnu aplikáciu), ktoré obsahujú najmenej jednu účinnú látku a riedidlo alebo nosič. Vynález teda zahrňuje i farmaceutický prostriedok ktorý obsahuje zlúčeniny podía vynálezu a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič (napríklad vodný).
Takýto prostriedok môže mať podobu sypkej substancie, alebo výhodnejšie podobu dávkovacej jednotky. Takže napríklad prostriedok môže byť upravený ako tableta, tobolka, prášok, roztok alebo suspenzia. Mäkké želatínové tobolky sú predovšetkým vhodné. Prostriedok môže tvoriť zmes s lipozómami alebp sa môže aplikovať systémom plynulého uvoľňovania malého množstva.
Prostriedok podía vynálezu sa môžu pripravovať s použitím už opísaných účinných zlúčenín podľa bežnej farmaceutickej praxe. Riedidlá, excipienty alebo nosiče a pod., ktoré sa majú použiť, sú dobre známe vo farmaceutickej praxi a forma, zvolená pre určitý režim, bude závisieť od daného stavu a od lekárovej volby.
Tak napríklad, ako je vysvetlené nižšie, môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu podávat ako roztok v sterilnej deionizovanej vode. Taktiež, ako je to možné, môže sa rozpustenie uľahčiť použitím dimetylsulfoxidu alebo alkoholu, glykolu alebo rastlinného oleja. Zlúčeniny sa najvýhodnejšie podávajú v kukuričnom oleji alebo ako roztok v zmesi dimetylsulfoxidu so sterilnou vodou.
Vynález ďalej zahrňuje v súvislosti so zmienenými aplikáciami tiež použitie zlúčeniny, ako je tu charakterizovaná, na prípravu liečiva pre profylaxiu alebo terapiu rakoviny alebo vírusových infekcií, napríklad aby sa znížil alebo vylúčil rast rakoviny.
Pri aplikácii zlúčeniny podľa vynálezu sa môže dávkovanie upraviť podľa štúdií na zvieratách, ktoré sú opísané nižšie. Pri týchto štúdiách sa ako účinné osvedčili dávky asi od 50 mg/kg až asi do 200 mg/kg a taktiež až asi do 400 mg/kg a vyššie. Dá sa teda očakávať, že vhodné humánne dávky sa budú pohybovať v rozmedzí asi od 5 mg/kg až asi do 20 mg/kg a možno vo všeobecnosti až asi do 40 mg/kg alebo vyššie. Koncentrácia a dávka by mali byť postačujúce na to, aby sa uviedol do chodu arylačný mechanizmus.
Ako je zrejmé z predovšetkým výhodných zlúčenín uvedených vyššie, sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré vykazujú najvyššiu účinnosť, usporiadané menovite v ľubovoľnom zostupnom poradí:
4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina, 4-chlórbenzénsulfónová kyselina,
1,5-dichlór-2,3-dinitrobenzén,
2,4,6-trinitrofenol, t.j. kyselina pikrová,
2.4- dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
2.5- dichlórbenzénsulfónová kyselina, 4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
3- nitro-4-metylbenzénsulfónová kyselina,
4- chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
2.6- dinitroanilín,
2.4- dinitrochlórbenzén,
2.4- dinitrofluórbenzén,
2.4.6- trinitrochlórbenzén,
2.5- dichlórbenzoová kyselina,
2-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
2,4-dinitrobenzoová kyselina.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny sú také zlúčeniny, u ktorých je najmenej jedno X vybrané zo skupiny alebo skupín:
labilných substituentov, ako sú jeden alebo dva atómy halogénu, a/alebo aminoskupina alebo substituovaná aminoskupina a/alebo karboxylová skupina alebo substituovaná karboxylová skupina a/alebo alkylová skupina a/alebo skupina SO H alebo SO M.
F 3 3 elektrofilných substituetov, ako sú jedna alebo dve nitroskupiny a/alebo skupina SO3H alebo skupina SO3M a/alebo jeden alebo dva atómy halogénu.
Okrem toho, zatiaľ čo zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať v rozmedzí dávkovacieho režimu, ktorý je ilustrovaný vyššie, tam, kde sú tri symetrické nitroskupiny ako substituenty alebo účinná látka je iná ako tá, o ktorej je zmienka v medzinárodnom patentovom spise WO 91/15200 (International Specification), ako je naznačené vyššie, musí byť koncentrácia účinnej látky v akomkoľvek prípravku vyššia ako 1 x 10“3mpl/l a s výhodou najmenej 1 x 10“2 mol/l.
Ako ukazujú výsledky uvedené v tabuľke 8 nižšie, vykazuje 2-chlór-5-nitrobenzoová kyselina významnú protinádorovú účinnosť in vivo. To však nebolo možné potvrdiť in vitro a zdá sa, že niektoré zlúčeniny podľa vynálezu vyžadujú aktiváciu v pečeni pacienta. Táto zlúčenina a niektoré ďalšie zlúčeniny môžu byť teda imunomodulátormi.
Nasledujúce štúdie na zvieratách ilustrujú pozoruhodnú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu.
Štúdie na zvieratách
Účelom týchto štúdií bolo vyhodnocovanie protinádorových vlastností skupiny zlúčenín štruktúrne si podobných, ktoré môžu pôsobiť ako arylačné činidlá. Ich protinádorové odozvy in vivo sa stanovovali pri dvoch ascitických tumoroch, pri adenokarcinóme myšacieho kolónu MAC15A a leukémii myší P388 a pri rôznych modeloch tuhých tumorov. Bunky ascitického tumoru MAC15A sa transplantovali samcom myší kmeňa NMRI intraperitoneálnym naočkovaním v množstve 1 x 10s buniek v 200 μΐ pufru (tabuľka 1). Leukémia P388 bola transplantovaná intraperitoneálne samcom myší kmeňa BDF v hustote 1 x 10* buniek v 200 μΐ pufru (tabuľka 2). Modely tuhých tumorov zahrňovali myšacie adenokarcinómy kolónu MAC13 a MAC16, myšací melanóm B16 F1 a sarkóm retikulárnych buniek M5076.
Liečenie bolo zahájené tri dni po intrapertoneálnej transplantácii alebo v prípade tuhých tumorov, ako je MAC13 a MAC16, bolo liečenia zahájené vtedy, keď priemerný objem tumoru dosiahol 40 mm3.
Zvieratá boli v oboch prípadoch rozdelené do skupín po 5 až 8.
Zvieratá boli usmrtené po 12 dňoch, alebo keď tumory začali ulcerovať, alebo keď objem tumorov prekročil 1000 mm3, alebo keď strata telesnej hmotnosti prekročila 50 %. <
S výnimkou uvedených prípadov, boli použité zlúčeniny rozpustené v dimetylsulfoxide a riedené sterilné destilovanou vodou na vhodnú koncentráciu pred podávaním v objeme rozpúšťadla 200 μΐ. Protinádorová odozva sa získala porovnávaním stredných hodnôt časov prežitia alebo inhibíciou rastu tumorov proti kontrole rozpúšťadlom.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 až 8 nižšie. Príprava dávkovacích roztokov je ďalej uvedená ako príklad:
Subjekty: počet: 10 zvierat hmotnosť: 22 g
Dávkovanie mg/kg telesnej hmotnosti/zviera/deň, teda 1,1 mg/myš/deň
Celková dávka látky:
Celkové množstvo zmesi:
mg účinnej zložky (vztiahnuté na päťdenný liečebný režim) ml rozpúšťadla + 55 mg na rozdelenie do 50 dávok po 1,1 mg, rozpustených v 200 μΐ rozpúšťadla
T/C% sa stanovuje takto:
Test prežitia zvierat
Kontrola
T dní
C dní
T/C % = T x 100
Príklad
Test prežitia zvierat
443 dní
100 dní
443
T/C % = - x 100 = 443
100
Číslo 158 alebo vyššie nia klinických testov.
-t ukazuje na oprávnenosť uskutočne
Závery
Účinok skupiny primárne halogénovaných arylačných zlúče nín na rýchlosť rastu skupiny experimentálnych tumorov sa vyhodnocoval in vivo a boli zaznamenané tieto výsledky:
1. Vzťahy medzi štruktúrou a účinnosťou proti adenokarcinómu myšacieho kolónu MAC15A u samcov myší kmeňa NMRI preukázali najvyššiu účinnosť pri schéme delených dávok a vtedy, keď halogén bol maximálne aktivovaný pre nukleofilný atak.
2. Najúčinnejšou zlúčeninou bola 4-chlôrbenzénsulfónová kyselina (T/C % 443), podávaná v dávkach po 100 mg/kg telesnej hmotnosti podlá päťdennej schémy.
3. Proti sarkômu M5076 retikulárnych buniek vykazovala 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina účinnosť pri schéme delených dávok až do 25 mg/kg telesnej hmotnosti ako pri intraperitoneálnej tak i pri subkutánnej aplikácii. Ako jej amid, tak i metylester vykazovali desaťnásobné zvýšenie toxicity a žiadnu protinádorovú účinnosť. Kyselina taktiež významne inhibovala rast myšacieho melanómu B16 a adenokarcinómu MAC15A myšacieho kolónu.
Je možné urobiť uzáver, že táto skupina zlúčenín vykazuje široké spektrum účinnosti proti myšacím modelom.
Tabuľka 1
Protinádorová aktivita proti MAC15A (adenokarcinóm myšacieho kolónu). Vzťah medzi štruktúrou a účinnosťou. Skupiny po 5 zvieratách. Dávka 100 mg/kg intraperitoneálne denne.
Zlúčenina
Schéma (dni)
T/C %
4-chlórbenzénsulfónová kyselina 4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina
1,2,3,4,5 443
1,2,3,4,5
414
1,5-dichlór-2,3-dinitrobenzén 1,2,3,4,5 386
2,4,6-trinitrofenol 1,2,3 300
4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová
kyselina 1,2,3,4,5 286
4-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina 1,2,3,4,5 271
2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina 1,2 243
2-glutationyl-3,5-dinitrobenzénsulfónová
kyselina 1,2,3,4,5 242
3-nitro-4-metylbenzénsulfónová kyselina 1,2,3,4,5 229
2,6-dinitroanilín 1,2,3,4,5 214
2,5-dichlórbenzénsulfónová kyselina 1,2,3,4,5 212
1,4-dinitrobenzén 1,2 200
l-chlór-3,4-dinitrobenzén 1,2,3,4,5 200
l-chlór-2,4-dinitrobenzén 1,2,3,4,5 188
2,4,6-trinitrobenzénsulfónová kyselina 1,2,3,4,5 188
2-chlór-4-nitroanilín 1,2,3,4,5 171
2,5-dichlórbenzoová kyselina 1,2,3,4,5 171
2,4-dinitrobenzénsulfónová kyselina 1,2,3,4,5 171
1,2-dichlór-4,5-dinitrobenzén 1,2,3,4,5 171
4-chlór-3-nitrobenzénsulfónová kyselina 1,2,3,4,5 140
2-chlôr-3,5-dinitrobenzénsulfónová
kyselina 1,2,3,4,5 137
l-chlôr-2,4,6-trinitrobenzén 1,2,3 113
4-glutationyl-3,5-dinitrobenzén 1,2,3,4 113
2,4-dinitroanilín 1,2 100
2,4-dinitrobenzoová kyselina 1,2,3,4,5 100
3,5-dinitrobenzoová kyselina 1,2,3,4,5 100
4-amino-3,5-dinitrobenzamid 1 100
4-chlôr-3-nitroanizol 1,2,3,4,5 100
4-chlôr-2,6-dinitroanilín 1,2,3,4,5 87
6-chlór-2,4-dinitroanilín 1,2,3,4,5 87
1-fluôr-2,4-dinitroanilín 1 75
1-fluór-2,4-dinitrobenzén 1 62,5
a = priemer, T = pokusná skupina, C = kontrola rozpúšťadlom, b = uhynutie po otrave
Tabuľka 2
Protinádorová aktivita proti P388 (leukémia myší), 8 zvierat v skupine. Intraperitoneálna aplikácia od 1. po 5. deň. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka T/C
4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina 100 mg/kg 203
4-chlór-3,5-dinitrobenzén- sulfónová kyselina 50 mg/kg 259
a = priemer, T = pokusná skupina, C = kontrola rozpúšťadlom
Tabuľka 3
Protinádorová aktivita proti P388 (leukémia myší), liečené intraperitoneálnou aplikáciou 4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónovej kyseliny (CDNSA). 8 zvierat v skupine. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Schéma (dni) T/C %“
CDNSA 100 1,2,3,4,5 225
75 1,2,3,4,5 300
a = priemer, T = pokusná skupina, C = kontrola rozpúšťadlom
Tabuľka 4
Protinádorová aktivita pri sarkóme retikulárnych buniek M5076, a to 16 dní po intramuskulárnej transplantácii. 7 zvierat v skupine. Zlúčeniny rozpustnené v kukuričnom oleji. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka mg/kg Aplikácia Schéma % inhibície
dni nádoru
2,4 BA 75“ i.p. 1,4,6,9 79,88to
50 i.p. 1,4,6,9 57
25 i.p. 1,2,,4,6,9 75
75 s.c. 1,4,,5,7,9 66
50 s .c. 1,2,4,5,6,7,9 76
25 s.c. 1,2,4,5,6,7,9 63
2,4 BZ 2,5“ i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51
1,25 i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 34
2,4 BM 1,0“ i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 41
0,5 i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39
0,25 i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 42
a = najvyššia tolerovaná dávka
b = dva nezávislé pokusy; 4 zvieratá nemali nádor pri druhom
pokuse
2,4 BA = 2,4-dichlór- -3,5-dinitrobenzoová kyselina,
2,4 BZ = 2,4-dichlór- -3,5-dinitrobenzamid,
2,4 BM = metylester kyseliny 2,4 -dichlór-3,5-dinitrobenzoovej 4
% inhibície hmotnosti nádoru:
Liečená skupina Kontrola
A g B g Hmotnosť nádoru
B - A % inhibície » x 100
B
Tabuľka 5
Protinádorová aktivita myšacieho melanómu B16F1 12 dní po subkutánnej transplantácii. 6 zvierat v skupine. Zlúčeniny rozpustené v kukuričnom oleji. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka mg/kg Aplikácia Schéma dni S inhibície hmôt. nádoru
2,4 BA 75“ i.p. 1/5 71,81”
50 i.p. 1,5 45,56”
25 i.p. 1,5 13
75 s.c. 1,3,530
50 s.c. 1,3,59
25 s.c. 1,3,522,
2,4 BZ 2,5“ i.p. 1,2 39
1,25 i.p. 1,2 17
4 BA 100 i.p. 1,5 39
75 i.p. 1,5 41
50 i.p. 1,5 10
4 BZ 5“ i.p. 1,3,518
2,5 i.p. 1,3,518
1,25 i.p. 1,3,527
4 BM 2,5“ i.p. 1,3 67
1,25 i.p. 1,2,,343
a = najvyššia tolerovaná dávka b = dva nezávislé pokusy
2,4 BA = 2,4—dichlór-3,5—dinitrobenzoová kyselina,
2,4 BZ = 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzamid,
BA = 4-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina, i
ΒΖ = 4-chlór-3,5-dinitrobenzamid,
ΒΜ = metylester kyseliny 4-chlór-3,5-dinitrobenzoovej
Tabuľka 6
Protinádorová aktivita pri adenoakrcinóme MAC13 myšacieho kolónu 12 dní po intramuskulárnej transplantácii. Zlúčeniny rozpustené v kukuričnom oleji. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka mg/kg Aplikácia Scbéma dni % inhibície hmôt. nádoru
2,4 BA 75a i.p. 1,4,5 45
2,4 BA 50 i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39
2,4 BA obr.3 i.p. obr.3 obr.3
2,4 BZ 2,5“ i.p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51
2,4 BZ 1,25 i .p. 1,2,3,4,5,6,7,8,9 17
2 BA obr.* i.p. obr.* obr.*
a = najvyššia tolerovaná dávka
2,4 BA = 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina3,
2,4 BZ = 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzamid,
BA = 2-chlór-5-nitrobenzoová kyselina, ( 3: pozri obrázok 3 na pripojenom výkrese, pozri obrázok 4 na pripojenom výkrese)
Tabuľka 7
Protinádorové aktivita pri adenokarcinóme MAC16 myšacieho kolónu, transplantovaného subkutánne, jedenásty deň po zahájení terapie pomocou 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoovej kyseliny (2,4 BA). Zlúčenina rozpustená v kukuričnom oleji. Objem nádorov bol najmenej 40 mm3 pri zahájení terapie. 6 zvierat v skupine. Dávkovanie denne.
Zlúčenina Dávka mg/kg Aplikácia Schéma dni % inhibície hmôt. nádoru
2,4 BA 75“ i.p. 1,2,5,8 88
50 i.p. 1,2,4,5,8 91
a = najvyššia tolerovaná dávka
Tabuľka 8
Protinádorové aktivita pri myšacom melanóme BI 6 12 dní po subkutánnej transplantácii čiernym samcom myší kmeňa C 57. 6 zvierat v skupine. Dávkovanie denne, a to intraperitoneálne.
Zlúčenina Dávka mg/kg Schéma dni % inhibície hmôt. nádoru
2-chlór-5-nitro- benzoová kyselina 700 1,2,3,4,5,6 i 62
Dodatočne boli doplnené štúdie protinádorovéj aktivity a toxicity pre nasledujúce zlúčeniny, a to so značne uspokojivými výsledkami:
C 22
C 23
C 24
C 25
2.5- dichlór-4-nitrobenzoová kyselina, 2,4-dichlór-5-nitrobenzoová kyselina,
2.6- dichlór-4-nitrobenzoová kyselina, 2-amino-5-nitrobenzoová kyselina,
C 26
C 27
2-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina,
3,5-dichlór-4-nitrobenzoová kyselina.
Primárny test
1) Test akútnej infekcie
Kmene vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti HIV-1 s vysokým titrom, sa kultivovali v bunkách H9 s RPMI 1640 (Flow Laboratories), doplnených 10 % fetálneho teľacieho séra a penicilínom (100 mj/ml). Poškodené bunky sa odstránili pomalým odstredením a supernatant sa uskladnil pre prípad potreby pri teplote -70 °C. Pri typickom teste C 8166 T-lymfoblastoidné bunky CD4+ sa inkubovali s 10 x TCID50 HIV-1rjp pri teplote 37 °C počas 90 minút a potom sa trikrát premyli roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom (PBS). Alikvotné podiely buniek (2 x 10B) sa resuspendovali v 1,5 ml rastového média v 6 ml trubičkách a bezprostredne potom sa pridali testované zlúčeniny v logaritmickom riedení (200 μΜ až 0,2 μΜ). Zásobné roztoky s koncentráciou 20 mM každej zlúčeniny sa pripravili v 70 % etanole. Zlúčeniny sa skladovali v podobe prášku a čerstvo rozpustili v destilovanej vode pred každým pokusom, alebo sa skladovali ako zásobný roztok s koncentráciou 20 mM v 70 % etanole. Konečná koncentrácia etanolu v médiu tkanivovej kultúry bola 1 %. Bunky sa potom inkubovali pri teplote 37 °c v atmosfére 5 % oxidu uhličitého. Po 72 hodinách po infekcii sa odobralo 200 μΐ supernatantu z každej kultúry a testovalo na HIV (Kingchington a kol., 1989, Róbert a kol., 1990) s použitím antigénovej metódy ELISA, ktorá rovnako rozozná všetky proteíny jadra (Coulter Electronics, Luton, UK). Použili sa tieto kontroly: supernatanty odobrané z neinfikovaných a infikovaných buniek, infikované bunky medikované AZT (Roche Products UK, Ltd.) a ddC (Roche) a RO31-8959 (Roche), inhibítorom proteinázy HIV. Aktivity ICso látky 8659, AZT a ddc pri infikovaných bunkách boli 1, 10, 20 nM a 200 nM (pozri obr. 2). Platne ELISA sa odčítali pomocou spektrofotometra. Zlúčeniny sa testovali dvojmo pri každej koncentrácii a uvedené údaje sú priemerom najmenej z dvoch testov. Tento test potvrdil účinnosť zlúčenín meraním ich hladín antigénu HIV v jadre.
2) Test chronicky infikovaných buniek
Chronicky infikované bunky (H9rf) sa trikrát premyli, aby sa odstránil extracelulárny vírus a inkubovali sa s účinnými zlúčeninami (200 až 0,2 μΜ) počas 4 dní. Prítomnosť antigénu HIV-1 sa potom merala metódou ELISA.
Pri testovaní toxicity zlúčenín sa neifikované bunky H9 inkubovali so zlúčeninami počas 4 dní. Supernatanty sa odložili a bunky sa resuspendovali v 200 μΐ pg rastového média, obsahujúceho 1‘*C-proteínový hydrolyzát. Po 6 hodinách sa bunky zobrali a zmerala sa inkorporácia X4C.
3) Test toxicity
Pri testovaní toxicity zlúčenín sa alikvótne podiely po 2 x 10s neinfikovaných buniek kultivovalo so zlúčeninami v rovnakom zriedení počas 72 hodín. Bunky sa potom premyli roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom a resuspendovali v 200 μΐ rastového média s obsahom 14C-proteínového hydrolyzátu. Po 12 hodinách sa bunky zobrali a zmerala sa 14C. Neinfikované a nekultivované inkorporácia použili ako inkorporácie bunky sa
-t kontrola. Toxicita je vyjadrená ako inhibícia 4C-proteínového hydrolyzátu.
Výsledky týchto testov s kyselinou 4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulf ónovou sú uvedené na priloženom obrázku 1, kde RC znamená zlúčeninu Radopath C, to znamená 4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulf ónovú kyselinu. Výsledky sú tiež zhrnuté v tabuľke 9 ďalej.
Tabulka 9
Zlúčenina IC CD TI
50 50
4-chlór-3,5-dinitro-
benzénsulfónová kyselina 3 μΜ 80 μΜ 28,6
Hodnota ICbq udáva koncentráciu účinnej látky, ktorá vyvoláva 50 % zníženie hladín antigénu HIV v jadre, ako sa dá zistiť testom antigénu Coulter P24 a ako sa dá stanoviť po dvojnásobnom zriedení supernatantu odobraného z trubičiek obsahujúcich neliečené akútne infikované bunky. Hodnota CDbo udáva koncentráciu účinnej látky, ktorá spôsobuje 50 % inhibíciu buniek pri meraní príjmu 1*C-proteínového hydrolyzátu. Terapeutický index (TI) sa stanoví ako podiel
CD : IC . so so
Ďalšie výsledky s inými zlúčeninami podľa vynálezu sú zhrnuté v tabuľke 10 nižšie.
Tabulka 10
Zlúčenina IC CD ΤΙ
SO 50
2-chlór-3,5-dinitro- benzénsulfónová kyselina 25 μΜ 200 μΜ 8
4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina 20 μΜ 100 μΜ 5*
2,4,6-trinitrofenol 0,2 μΜ 95 μΜ 475
4-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina 30 μΜ 70 μΜ 2,33
Počiatočné testy vykonávané približne v rovnakom čase ukázali, že 2-chlór-5-nitrobenzoová kyselina naznačuje prinajmenšom takú účinnosť, ako nie väčšiu, ako niektorá zo zlúčenín, ktorých testy sú tu uvedené. Podľa metodiky opísanej už prv pre test účinnosti proti HIV, sa vykonali podrobnejšie testy, ako je uvedené nižšie v tabuľke 11.
Tabuľka 11.1
Vzťah medzi štruktúrou a aktivitu proti vírusu HIV
Kód Zlúčenina
Ag
IC.
Tox
CC.
so
Skupina A
Pl pikrylchlorid,
P2 pikrová kyselina,
P3 pikrylsulfónová kyselina (sodná soľ),
Skupina B
Cl 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
C2 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzamid,
C3 metylester 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoovej kyseliny,
C4 4-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
C5 4-chlór-3,5-dinitrobenzamid,
C6 metylester 4-chlór-3,5-dinitrobenzoovej kyseliny,
C7 2-chlór-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
C8 metylester 2-chlór-3,5-dinitrobenzoovej kyseliny, *
C9 4-chlór-3-nitrobenzoová kyselina,
Clo 2-chlór-4-nitrobenzoová kyselina,
Cll 3,4-dichlórbenzoová kyselina,
C12 2,5-dichlórbenzoová kyselina,
C13 4-chlórbenzoová kyselina.
Skupina C
4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
2-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
4-amino-3,5-dinitrobenzénsulfónová kyselina,
4-chlór-3-nitrobenzénsulfónová kyselina,
4-chlórbenzénsulfónová kyselina,
4-nitrotoluénsulfónová kyselina,
2,5-dichlórbenzénsulfónová kyselina,
2,4-dinitrobenzénsulfónová kyselina.
Skupina D
EI l-chlór-3,4-dinitrobenzén,
E2 l-chlór-2,4-dinitrobenzén,
E3 1,2-dichlór-4,5-dinitrobenzén,
E4 2,3-dichlórnitrobenzén,
E5 2,4-dichlórnitrobenzén,
E6 2,5-dichlórnitrobenzén,
E7 3,4-dichlórnitrobenzén,
E8 3,5-dichlórnitrobenzén,
E9 1,5-dichlór-2,3-dinitrobenzén,
E10 1,2,3-trichlór-4-nitrobenzén,
Eli 1,2,4-trichlór-5-nitrobenzén,
E12 2,4,6-trichlórbenzén,
E13 2,3,4,6-tetrachlórnitrobenzén,
E14 pentachlórnitrobenzén.
-t
Tabuľka 11.2
P-Zlúčeniny IC so CC 50 SI*
Proti HIV-1RF
Pl 0,6 7 10
- 5 -
0,4 - -
Priemer 0,5 6 12
P2 38 67 2
P3 >200 >200 -
Proti HIV-1IIIB
Pl 0,6 7 11,6
1 7 7
Priemer 0,8 7 9
Proti chronicky infikovaným bunkám
Pl 0,9 7 8
2 12 6
Priemer 1,5 9,5 7
Tabuľka 11. 3
Proti HIV-IIIB
Cl 5 70 14
36 70 2
33 70 2
35 60 2
Priemer 27 70 5
x = index selektivity
Proti HIV-1RF
Cl 7 60 8,5
- - 56
16 56 3,5
Priemer 11,5 57 5
Proti chronicky infikovaným bunkám
Cl 16 30 2
16 95 6
Priemer 16 63 4
Proti HIV-1IIIB 2 70 35
C2
C3 0,3 7 23
C4 40 100 2,5
30 70 2,3
Priemer 35 85 2,4
C5 5 50 10
C6 5 60 12
C7 23 150 6
5 >200 >10
Priemer 22 >175 8
C8 10 60 5
C9 >200 >200 -
C-10 >200 >200 -
C-ll >200 >200 -
C-12 >200 >200 —
Tabuľka 11.4
S-Zlúčeniny
Proti HIV-IRF
SI Priemer 20 19 20 100 60 80 5 3 4
S2 NR
S3 NR
S4 >200 >200 -
S5 >200 >200 -
S6 >200 >200 -
S7 >200 >200 -
S8 40 100 2,5
30 70 2
Priemer 35 75 2,4
Tabuľka 11.5
E-Zlúčeniny
Proti HIV-IRF
E1 4 10 2,5
E2 4 13 3
E3 4 7 1,5
E4 80 >200 1,5
E5 180 >200 1
E6 110 >200 2
E7 >200 >200 -
E8 120 >200 1,5
E9 ND
E10 >200 90 -
Eli >200 >200 -
E12 >200 >200 -
E13 >200 80 -
E14 >200 >200 —
Zatiaľ čo vynález bol vyššie opísaný s rôznymi špeciálnymi podrobnosťami, je uplatniť mnoho rôznych rozsahu nárokov, ktoré potrebné konštatovať, že je možné modifikácií v zmysle a v medziach nasledujú. Tak napríklad môžu byť funkčné skupiny v rôznych iných polohách, z ktorých tie, ktoré boli vyššie konkrétne uvedené, slúžia len ako príklady.
Opis obrázkov
Obrázok 1 znázorňuje testy antigénu HIV a toxicity, pričom RC znamená 4-chlór-3,5-dinitrobenzénsulfónovú kyselinu.
Obrázok 2 znázorňuje interné kontroly a AZT a ddCyd.
K prihláške vynálezu pripojený obrázok 3 (pozri tiež tabuľku 6) znázorňuje účinky 2,4-dichlór-3,5-dinitrobenzoovej kyseliny, aplikovanej intraperitoneálne, na rast adenokarcinómu MAC13 myšacieho kolónu, transplantovaného subkutánne, s použitím schémy delených dávok, 6 zvierat v skupinu. Jednotlivé krivky, prislúchajúce určitým dávkam účinnej látky (v mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa), vyjadrujú závislosť veľkosti nádoru v mm3 na čase v dňoch a porovnávajú ju s kontrolou. Skratka t.h. znamená telesná hmotnosť.
Na obr. 4 sú znázornené účinky 2-chlór-5-nitrobenzoovej kyseliny (pozri tiež tabuľku 6), aplikované denne intraperitoneálne, na rast adenokarcinómu MAC13 myšacieho kolónu, transplantovaného subkutánne, 6 zvierat v skupine. Jednotlivé krivky, prislúchajúce určitým dávkam účinnej látky (v mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa), vyjadrujú závislosť veľkosti nádoru v mm3 na čase v dňoch a porovnávajú ju s kontrolou. Skratka t.h. znamená telesnú hmotnosť.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu, napospol známe benzénové deriváty, vykazujú pozoruhodnú preventívnu a terapeutickú účinnosť pri prekanceróznych a kanceróznych stavoch, ako aj pri chorobách, spôsobovaných vírusovými infekciami, napríklad HIV. Po spracovaní a úprave do vhodnej dávkovacej formy podľa bežnej praxe farmaceutického priemyslu predstavujú potencionálne liečivá zmienených chorobných stavov.
-t

Claims (5)

1. Zlúčenina použiteľná ako liečivo, ktorá obsahuje štruktúru aromatického kruhu a ktorá má najmenej jeden labilný ľahko odštiepiteľný substituent a najmenej jeden elektrofilný substituent.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec I x(I) v ktorom je jedno z X1 až X® je labilný ľahko odštiepiteľný substituent, s ktorým vyrovnáva rovnováhu elektrofilný substituent a zostávajúce X sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka alebo substituent.
Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde X1 znamená labilný ľahko odštiepiteľný substituent, jedno z x2 až X® znamená elektrofilný substituent a zostávajúce X, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo substituent, s tou podmienkou, že ak Xa a X® znamenajú nitroskupiny, X* neznamená ani nitroskupinu, zvyšok sulfónovej kyseliny ani sulfonátovú skupinu, alebo X1 nie je labilná skupina, ako je definovaná nižšie, predovšetkým hydroxylová skupina, aminoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, metoxylová skupina, atóm halogénu alebo hydrazylová skupina všeobecného vzorca v ktorom A znamená atóm vodíka alebo nepárový elektrón atómu dusíka, Y znamená atóm vodíka alebo organickú skupinu a Z znamená organickú skupinu, alebo Y a Z, spolu so susedným atómom dusíka tvorí dusíkatý heterocyklus.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde jedno z X1 až Xe znamená labilný, ľahko odštiepiteľný substítuent, s ktorým rovnováhu vyrovnáva elektrofilný substituent, a zostávajúce X sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka alebo substituent, a to s tým, že najmenej dve z nich sú iné ako nitroskupiny, najmenej jedno je labilný substituent a najmenej jedno je elektrofilný substituent.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 2 až 4, v ktorom najmenej jedno z Xx až Xe znamená elektrofilný substituent alebo labilný substituent, vybraný zo skupiny elektrofilných substituentov, ako je skupina SO3H alebo SO3M, v ktorej M znamená atóm kovu; alebo atóm halogénu a nitroskupina; alebo labilných substituentov, ako je atóm halogénu, skupina S03H alebo S03M, v ktorej M znamená atóm kovu; prípadne substituovaná aminoskupina, karboxylová skupina, prípadne substituovaná CONHa a ďalej skupina COOR3, v ktorej R3 znamená atóm kovu alebo alkylovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, ktorá má všeobecný vzorec II (II) v ktorom
X-7 predstavuje skupinu SO3H alebo SO3M, kde M je atóm
SK1457-95A 1993-05-21 1994-05-23 Arylating medicaments SK145795A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310520A GB9310520D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 Arylating agents
GB9405292A GB9405292D0 (en) 1993-05-21 1994-03-17 Arylating agents
PCT/GB1994/001126 WO1994027584A2 (en) 1993-05-21 1994-05-23 Arylating medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK145795A3 true SK145795A3 (en) 1996-10-02

Family

ID=26302926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1457-95A SK145795A3 (en) 1993-05-21 1994-05-23 Arylating medicaments

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0700287A1 (sk)
JP (1) JPH08510468A (sk)
CN (1) CN1124012A (sk)
AP (1) AP9400647A0 (sk)
AU (1) AU6729794A (sk)
BG (1) BG100242A (sk)
BR (1) BR9406548A (sk)
CA (1) CA2163459A1 (sk)
CZ (1) CZ307395A3 (sk)
DZ (1) DZ1781A1 (sk)
FI (1) FI955605A (sk)
HU (1) HUT77764A (sk)
IL (1) IL109712A0 (sk)
MA (1) MA23202A1 (sk)
NO (1) NO954702L (sk)
OA (1) OA10196A (sk)
SK (1) SK145795A3 (sk)
WO (1) WO1994027584A2 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1900195A (en) * 1994-03-17 1995-10-03 Radopath Limited Anti-viral and anti-cancer agents
GB2303790A (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Radopath Ltd Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
AU5115396A (en) * 1995-03-17 1996-10-08 Radopath Limited Anti-viral and anti-cancer agents
EP0817623B1 (de) * 1995-03-30 2003-11-12 Werner Prof. Dr. Kreutz Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
US5756548A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
GB9615619D0 (en) * 1996-03-18 1996-09-04 Radopath Ltd Costimulation of TcR/CD3-induced T-Lymphocytes
US5955506A (en) * 1996-04-03 1999-09-21 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
WO2007011962A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
EP2217227B1 (en) 2007-11-12 2013-08-21 BiPar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283331A (en) * 1970-01-03 1972-07-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US3978119A (en) * 1975-07-11 1976-08-31 Gulf Research & Development Company Process for converting stilbene or bibenzyl to nitrobenzoic acids
US4283421A (en) * 1979-12-19 1981-08-11 Ray Frank F Anti-viral treatment
US4277492A (en) * 1980-05-21 1981-07-07 The Dow Chemical Company Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
US4762705A (en) * 1981-11-10 1988-08-09 Adolf W. Schwimmer Cancer therapy with interferon
CA1262864A (en) * 1982-09-17 1989-11-14 Clarence D. Cone Method for producing oncolysis
US4935450A (en) * 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
JPS60224619A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Adeka Argus Chem Co Ltd 放射線増感剤
RO92333B1 (ro) * 1985-06-18 1987-09-01 Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice Produs radiosensibilizator al celulelor tumorale
JPS6468315A (en) * 1987-09-09 1989-03-14 Yasuo Kawasaki Antipyrotic of picric acid (2,4,6-trinitrophenol)
WO1991011117A2 (en) * 1990-02-05 1991-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Dietary supplements comprising vitamins and minerals
CA2036695A1 (en) * 1990-03-01 1991-09-02 Brian Gregory Chapman Solid imaging apparatus and method with coating station
GB9103075D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Washington Odur Ayuko Trinitrobenzene derivatives and their therapeutic use
JPH06501449A (ja) * 1990-04-03 1994-02-17 ラドパス　リミテッド 癌またはウイル性疾患の治療におけるトリニトロベンゼン類またはカルミン酸の使用
US5422277A (en) * 1992-03-27 1995-06-06 Ortho Diagnostic Systems Inc. Cell fixative composition and method of staining cells without destroying the cell surface

Also Published As

Publication number Publication date
BR9406548A (pt) 1996-01-02
OA10196A (en) 1996-12-18
JPH08510468A (ja) 1996-11-05
AU6729794A (en) 1994-12-20
FI955605A (fi) 1996-01-22
IL109712A0 (en) 1994-08-26
WO1994027584A3 (en) 1995-05-26
NO954702D0 (no) 1995-11-21
EP0700287A1 (en) 1996-03-13
BG100242A (bg) 1996-07-31
WO1994027584A2 (en) 1994-12-08
AP9400647A0 (en) 1995-11-20
HU9503327D0 (en) 1996-01-29
CZ307395A3 (en) 1996-06-12
DZ1781A1 (fr) 2002-02-17
NO954702L (no) 1996-01-22
CA2163459A1 (en) 1994-12-08
HUT77764A (hu) 1998-08-28
CN1124012A (zh) 1996-06-05
MA23202A1 (fr) 1994-12-31
FI955605A0 (fi) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2661649C (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20170209432A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
SK145795A3 (en) Arylating medicaments
WO2012072713A2 (en) Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
ES2356986T3 (es) Agentes antitumorales.
KR100528816B1 (ko) 장쇄 알코올, 알칸, 지방산 및 아미드에 의한 바이러스억제 방법
EP1156797A2 (en) Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
GB2312375A (en) Therapeutic arylating agents
AP575A (en) Anti viral and anti cancer agents.
EP1016405A2 (en) Arylating medicaments
US20230173145A1 (en) Peptoid-containing personal lubricant
US9481644B2 (en) Pharmaceutical composition comprising omega-(arylsulfonyl)alkylnitrile
KR100514009B1 (ko) 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제
GB2288333A (en) Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
EP0762878B1 (en) Use of a naphthalenesulfonic acid compound for inhibiting retroviral infection
Jatav et al. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF N1 AND N4 SUBSTITUTED 3, 5-DINITROSULFANILAMIDES DERIVATIVES AS ANTI-LEISHMANIA AGENTS
AU3720593A (en) Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity
Ibnat A review on the novel Heterocyclic Antileishmanial drugs for the treatment of Leishmaniasis
GB2311221A (en) Arylating agents for the treatment of viral infection
US20160361286A1 (en) 4-benzylsulfonyl-2-butenenitrile
ITMI20001741A1 (it) Composizioni farmaceutiche comprendenti agenti antiinfiammatori e loro usi
BR102015016427A2 (pt) Processo de obtenção e composições farmacêuticas de derivados 3-(acridin-9-il)-n- benziliden0-2-cianoacrilohidrazidas e produtos dessas composições e uso como antitumoral,leishmanicida, antimalárico e antichagásico
PT93477A (pt) Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo aminas ciclicas