CN112401242A - 一种重建肠道微生态的微生态制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种重建肠道微生态的微生态制剂及其用途。具体地，本发明提供一种微生态制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途：(i)用于改善肠道微生态；(ii)降低二胺氧化酶水平；(iii)抑制肠黏膜通透性升高；(iv)保护肠黏膜屏障；和/或(v)改善肠道手术后副作用；其中，微生态制剂包括菌种、海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖、L‑阿拉伯糖和壳聚糖；菌种选自下组：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。本发明微生态制剂改善通过肠道准备进行肠道手术后的肠道微生态。

Description

一种重建肠道微生态的微生态制剂及其用途
技术领域
本发明涉及生物制剂领域，具体涉及一种重建肠道微生态的微生态制剂及其用途。
背景技术
肠道微生态系统是指人体的肠黏膜表面密集寄居着不同的菌群，它们和其寄居的环境共同构成的生态系统。它是胃肠道，口腔，泌尿生殖道，皮肤，和呼吸道等人体五大微生态系统中最重要的，也是研究最早最多的系统。肠道微生态系统广泛参与人体的新陈代谢、黏膜屏障、免疫调节等多项生理及病理活动，是维持人体健康的重要屏障。这些寄居的肠道菌群是肠道的“常驻居民”，对调节人体肠道健康发挥着至关重要的作用。
微生态制剂是利用对宿主有益的正常微生物群及其代谢产物或其生长促进物质等制成的联合制剂，能通过生物屏障及黏附定植等作用达到调整和保持宿主微生态平衡，从而改善宿主的健康状态。
在肠胃镜检查中，为了获得清晰视野，以保证检查的高质量进行，术前选择肠道准备策略不少，肠道准备是在做肠镜或做腹部手术之前要把肠道给清洁干净，如果要是有粪便残留，在做肠镜检查的时候会看不清楚，检查的效果就达不到，做腹部手术的时候胃肠道内容物就会污染腹腔并影响手术视野。药剂选择方面，目前的肠道准备临床强推荐用药为硫酸镁和聚乙二醇。在进行肠道清洁的过程中，不可避免的对肠黏膜造成损害，对肠道微生态系统造成干扰，甚至在一些炎症性肠病病例中，肠道准备可能会诱发相关临床症状。报道显示，健康人群肠道准备后肠道菌群的丰度迅速降低，需要较长时间才恢复正常水平。研究者对结直肠癌术患者的肠道准备前后的肠道菌群进行比较研究发现，患者术后双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌水平均显著降低。这些研究证实，肠道准备的过程中，对肠道菌群的冲刷作用可直接导致肠道菌群的减少和变化，但与此同时也提供了重建人体肠道微生态的机会。
传统的修复肠道微生态系统策略中，使用的微生态制剂，不仅其中的益生菌在经过胃肠道时，成活率无法保障，大大限制了双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌对肠道准备后的肠道手术后的肠道微生态的恢复和改善。同时，所含的益生元多为可溶的低聚果糖、低聚半乳糖和菊糖等，营养成分单一，无法保障肠道菌群的营养物质基础的多样性，修复效果不理想。
因此，本领域需要开发一种结合肠道清洁与恢复/重建/构建人体肠道微生态的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微生态制剂在重建肠道微生态方面中用途。
本发明的另一目的在于提供一种微生态制剂在降低二胺氧化酶水平；抑制肠黏膜通透性升高；保护肠黏膜屏障；促肠道排气；改善肠道阻塞或肠梗；和/或改善肠道手术后副作用方面中用途。
本发明第一个方面提供一种微生态制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途：(i)用于改善肠道微生态；(ii)降低二胺氧化酶水平；(iii)抑制肠黏膜通透性升高；(iv)保护肠黏膜屏障；和/或(v)改善肠道手术后副作用；
其中，所述的微生态制剂包括菌种、海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖、L-阿拉伯糖和壳聚糖；
所述的菌种选自下组：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的木聚糖为阿拉伯木聚糖。
优选地，所述的改善包括重构和/或恢复。
优选地，所述的微生态制剂还包括果聚糖。
优选地，在所述的微生态制剂中，所述的海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖对菌种进行第一次包埋后，然后用所述的壳聚糖进行第二次包埋。
优选地，所述的乳酸杆菌与所述的海藻酸钠的比(CFU：g)为109～1010：0.1-0.5，较佳地109～1010：0.1-0.3。
优选地，所述的双歧杆菌与所述的海藻酸钠的比(CFU：g)为109～1010：0.1-0.5，较佳地109～1010：0.1-0.3。
优选地，所述的肠道微生态包括选自下组的微生物生态：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖重量比为(1-4)：(0.1-0.5)：(1.5-8)：(0.5-1.5)。
优选地，所述的海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖重量比为(1-4)：(0.1-0.5)：(4-8)：(0.5-1.5)。
优选地，所述的海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖重量比为(1-3)：(0.2-0.4)：(5-7)：(0.8-1.2)。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道清洁和/或肠道内科手术后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道准备后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道手术后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道手术包括肠道切除手术。
优选地，所述的肠道手术包括回盲部肠道切除手术。优选地，所述的肠道手术包括肠道癌症手术。
优选地，所述的癌症包括直肠癌、结肠癌或结直肠癌。
优选地，所述的肠道手术包括在肠道准备后进行的肠道手术。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道手术后的肠道微生态，且所述的肠道手术包括在肠道准备后进行的肠道手术。
优选地，所述的肠道准备包括选自下组的清肠剂的肠道准备：硫酸镁、甘露醇、山梨醇、L-阿拉伯糖、聚乙二醇，或其组合。
优选地，所述的肠道手术包括直肠癌手术、结肠癌手术或直/结肠癌手术。
优选地，所述的二胺氧化酶水平包括二胺氧化酶的血浆、血清或全血水平。
优选地，所述的抑制肠黏膜通透性升高包括通过降低二胺氧化酶水平来抑制肠黏膜通透性升高。
优选地，所述的二胺氧化酶水平包括肠道手术后的二胺氧化酶水平。
优选地，所述的保护肠黏膜屏障包括通过抑制肠黏膜通透性升高来保护肠黏膜屏障。
优选地，所述的肠黏膜通透性升高包括肠道手术后的肠黏膜通透性升高。
优选地，所述的肠黏膜屏障包括肠道手术后的肠黏膜屏障。
优选地，所述的肠道手术后副作用选自下组：肠道微生态失调、二胺氧化酶水平升高、肠黏膜通透性升高、肠黏膜屏障破坏，或其组合。
优选地，所述的肠道微生态包括选自下组的微生物生态：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的肠道微生态失调包括选自下组的微生物的失调：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的失调包括降低(如数量降低)。
优选地，所述的组合物或制剂为药物组合物或制剂、食品组合物或制剂、或保健品组合物或制剂。
优选地，所述的组合物或制剂还包括其它药学上、食品上或保健品上可接受的载体。
优选地，所述的保健品包括膳食补充剂。
优选地，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂。
优选地，所述的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、散剂或糖浆剂。
优选地，所述的微生态制剂通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(1)将海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖与水混合，得到多糖溶液；
(2)将步骤(1)所得的多糖溶液与菌悬液混合，得到含菌混合液，其中，所述的菌悬液含有选自下组的一种或多种菌种：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合；
(3)将步骤(2)所得的含菌混合液加入到氯化钙溶液中，静止后过滤，得到沉淀初级微生态制剂；
(4)将步骤(3)所得初级微生态制剂加入到壳聚糖溶液中，进行包埋，得到微生态制剂。
优选地，所述的木聚糖为阿拉伯木聚糖。优选地，所述的多糖溶液还含有果聚糖。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的海藻酸钠的含量为0.5-10wt％，较佳地1-4wt％，更佳地1-3wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的魔芋甘露聚糖的含量为0.1-0.6wt％，较佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的木聚糖的含量为1-10wt％，较佳地1.5-8wt％，更佳地5-7wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的木聚糖的含量为2-10wt％，较佳地4-8wt％，更佳地5-7wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的L-阿拉伯糖的含量为0.2-2wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，所述的乳酸杆菌与所述的海藻酸钠的比(CFU：g)为109～1010：0.1-0.5，较佳地109～1010：0.1-0.3。
优选地，所述的双歧杆菌与所述的海藻酸钠的比(CFU：g)为109～1010：0.1-0.5，较佳地109～1010：0.1-0.3。
优选地，所述的菌悬液含有水。
优选地，所述的菌悬液的介质包含水。
优选地，所述的菌悬液中，所述的乳酸杆菌的浓度为109～1010CFU/ml。
优选地，所述的菌悬液中，所述的双歧杆菌的浓度为109～1010CFU/ml。
优选地，步骤(2)中，所述的多糖溶液与所述菌悬液的体积比为2-30:1，较佳地5-20：1，更佳地5-15：1，最佳地8-12：1。
优选地，步骤(3)中，所述氯化钙溶液的浓度为0.1-0.5mol/L，较佳地0.2-0.4mol/L。
优选地，步骤(3)中，所述的静止时间为25-35min。
优选地，步骤(3)中，所述的静止温度为20-30℃。
优选地，步骤(3)中，所述的过滤步骤中，沉淀用水清洗。
优选地，步骤(4)中，所述的壳聚糖溶液通过以下方法制备：
将壳聚糖溶于醋酸溶液后，调节pH为5.5-6.5，得到壳聚糖溶液。
优选地，所述的醋酸溶液的浓度为0.08-0.12mol/L。
优选地，所述的壳聚糖溶液中，壳聚糖的含量为0.05-1.2wt％，较佳地0.1-1.0wt％，更佳地0.2-0.6wt％，以壳聚糖溶液的总重量计。
优选地，用碱调节pH。
优选地，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。
优选地，步骤(4)中，所述的壳聚糖溶液通过以下方法制备：
用900-980mL 0.08-0.12mol/L醋酸溶液来溶解2.0-6.0g壳聚糖，待其完全溶解，用浓度为0.8-1.2mol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至6.0，过滤后定容至1000mL，得到壳聚糖溶液。
优选地，步骤(4)中，所述的初级微生态制剂与壳聚糖溶液的重量体积比(g/ml)为10-20：80-120。
优选地，步骤(4)中，所述的初级微生态制剂与壳聚糖重量比为10-20：2-6。
优选地，步骤(4)中，所述的包埋包括搅拌步骤。
优选地，所述的搅拌的转速为160-200r/min。
优选地，所述的搅拌的温度为20-37℃。
优选地，所述的搅拌的时间为20-40min。
优选地，步骤(4)中，所述的包埋包括步骤：
将步骤(3)所得初级微生态制剂加入到壳聚糖溶液后，在20-37℃下160-200r/min恒温搅拌20-40min，过滤收集沉淀后，用NaCl溶液清洗，得到微生态制剂。
优选地，所述的NaCl溶液的浓度为8-9.0g/L NaCl。
优选地，所述的微生态制剂为药物制剂、食品制剂、或保健品制剂。
优选地，所述的微生态制剂还包括其它药学上、食品上或保健品上可接受的载体。
优选地，所述的保健品包括膳食补充剂。
优选地，所述的微生态制剂的剂型为口服制剂。
优选地，所述的微生态制剂为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、散剂或糖浆剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明开发了一种微生态制剂，所述的微生态制剂能够显著提高微生物如乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌在胃肠液中存活率，且本发明所述的微生态制剂能够显著改善肠道准备后进行肠道手术后的肠道微生态的恢复和重构，改善肠道手术的肠道微生态失调，且能够改善二胺氧化酶水平升高、肠黏膜通透性升高、肠黏膜屏障破坏等副作用。因此，本发明所述的微生态制剂对肠道准备后肠道手术患者具有优异的改善作用。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
以下对本申请的示范性实施方式做出说明，其中包括本申请实施方式的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施方式做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
微生态制剂及其用途
本发明所述的微生态制剂能够在肠道清洁后进行恢复/重建/构建人体肠道微生态。通过清肠剂清肠(即肠道准备)，进行肠道手术后，服用含有高存活率微生物如乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌的微生态制剂来改善(重构或恢复)肠道微生态，且本发明所述的微生态制剂还能够为全肠道益生菌提供营养物，保障其在肠道内定殖和生长所需的多样性的营养物质，促进益生菌在肠道内的生长，恢复它们参与代谢调节和肠道屏障保护等作用，从而优先培养起大量的对人体健康微生态有益的微生物的同时，抑制肠道有害菌的繁殖，达到恢复/重建/构建人体微生态的目的和作用，最终实现改善/治疗便秘、腹泻、腹胀等与肠道有关的临床症状的目的。
通过硫酸镁、聚乙二醇、L-阿拉伯糖、或者其组合物等药物清洁肠道，在肠镜检查后，原来依附在肠道粘膜表面的益生菌和有害菌，将随着清洁药物和清洗液随着排泄物排出，原肠道益生菌作为肠道粘膜的“占位”保护作用，也随之消失，急需将这种肠道益生菌的物理屏障作用重新建立起来。利用胃肠道清空的空档期(包括肠道原有的有益或者有害菌都被清除)，给病患(可以是肠道健康人群、便秘人群以及其他有胃肠道疾病的人群)食用本发明所述的微生态制剂，能够优先培养起大量的对人体健康微生态有益的微生物，同时恢复肠道益生菌参与代谢调节比如肠道粘液的分泌作用，加速恢复受损的肠道粘膜，使其通透性降低到个体的健康水平，达到重构人体肠道微生态的作用。
典型地，本发明提供一种微生态制剂在用于改善肠道微生态方面中用途，其中，所述的微生态制剂包括：菌种、海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖、L-阿拉伯糖和壳聚糖；
所述的菌种选自下组：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
在本发明的一个优选例中，所述的肠道微生态包括选自下组的微生物生态：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的木聚糖为阿拉伯木聚糖。优选地，所述的肠道微生态包括肠道清洁和/或肠道内科手术后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道准备后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道微生态包括肠道手术后的肠道微生态。
优选地，所述的肠道手术包括肠道癌症手术，例如，开放根治性结/直肠癌症切除手术。
优选地，所述的癌症包括直肠癌、结肠癌或结直肠癌。
代表性地，所述的肠道手术包括在肠道准备后进行的肠道手术。
典型地，所述的肠道微生态包括肠道手术后的肠道微生态，且所述的肠道手术包括在肠道准备后进行的肠道手术。
优选地，所述的肠道准备包括选自下组的清肠剂的肠道准备：硫酸镁、甘露醇、山梨醇、L-阿拉伯糖、聚乙二醇，或其组合。
优选地，所述的肠道手术包括直肠癌手术、结肠癌手术或直/结肠癌手术。
在本发明的另一优选例中，本发明提供一种微生态制剂在用于降低二胺氧化酶水平；抑制肠黏膜通透性升高；保护肠黏膜屏障和/或改善肠道手术后副作用方面中用途。
优选地，所述的二胺氧化酶水平包括二胺氧化酶的血浆、血清或全血水平。
优选地，所述的抑制肠黏膜通透性升高包括通过降低二胺氧化酶水平来抑制肠黏膜通透性升高。
优选地，所述的二胺氧化酶水平包括肠道手术后的二胺氧化酶水平。
优选地，所述的保护肠黏膜屏障包括通过抑制肠黏膜通透性升高来保护肠黏膜屏障。
优选地，所述的肠黏膜通透性升高包括肠道手术后的肠黏膜通透性升高。
优选地，所述的肠黏膜屏障包括肠道手术后的肠黏膜屏障。
优选地，所述的肠道手术后副作用选自下组：肠道微生态失调、二胺氧化酶水平升高、肠黏膜通透性升高、肠黏膜屏障破坏，或其组合。
优选地，所述的肠道微生态包括选自下组的微生物生态：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的肠道微生态失调包括选自下组的微生物的失调：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
优选地，所述的失调包括降低(如数量降低)。
在本发明的另一优选例中，所述的微生态制剂通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(1)将海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖与水混合，得到多糖溶液；
(2)将步骤(1)所得的多糖溶液与菌悬液混合，得到含菌混合液，其中，所述的菌悬液含有选自下组的一种或多种菌种：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合；
(3)将步骤(2)所得的含菌混合液加入到氯化钙溶液中，静止后过滤，得到沉淀初级微生态制剂；
(4)将步骤(3)所得初级微生态制剂加入到壳聚糖溶液中，进行包埋，得到微生态制剂。
如本文所用，海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成，是一种天然多糖，CAS登录号：9005-38-3。
如本文所用，魔芋甘露聚糖是魔芋中所含的主要成分，CAS登录号：37220-17-0。魔芋甘露聚糖为白色粉末状，加水可溶胀,溶于水而不溶于丙酮、氯仿等有机溶剂。魔芋甘露聚糖又称魔芋粉，魔芋胶，主要成分为甘露聚糖和葡萄糖，呈白色或奶油至淡棕黄色粉末。可用作胶凝剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、成膜剂。
如本文所用，木聚糖的主链由木糖经β-1,4-糖苷键连接而成。代表性地，所述的木聚糖为阿拉伯木聚糖。阿拉伯木聚糖是一种半纤维素多糖，是谷物类或草本类细胞壁木聚糖的主要存在形式，其大分子主链由木糖经β-1,4-糖苷键连接而成，支链结构含有阿拉伯糖取代基。
如本文所用，L-阿拉伯糖，又称树胶醛糖、果胶糖；是一种戊醛糖，CAS登录号：5328-37-0。
如本文所用，壳聚糖(chitosan)具有生物降解性、细胞亲和性和生物效应等许多独特的性质，天然多糖中的碱性多糖，CAS登录号：9012-76-4。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的海藻酸钠的含量为0.5-10wt％，较佳地1-4wt％，更佳地1-3wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的魔芋甘露聚糖的含量为0.1-0.6wt％，较佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的木聚糖的含量为1-10wt％，较佳地1.5-8wt％，更佳地5-7wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的木聚糖的含量为2-10wt％，较佳地4-8wt％，更佳地5-7wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，在所述的多糖溶液中，所述的L-阿拉伯糖的含量为0.2-2wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以多糖溶液的总重量计。
优选地，所述的菌悬液中，所述的乳酸杆菌的浓度为109～1010CFU/ml。
优选地，所述的菌悬液中，所述的双歧杆菌的浓度为109～1010CFU/ml。
优选地，步骤(2)中，所述的多糖溶液与所述菌悬液的体积比为2-30:1，较佳地5-20：1，更佳地5-15：1，最佳地8-12：1。
优选地，步骤(3)中，所述氯化钙溶液的浓度为0.1-0.5mol/L，较佳地0.2-0.4mol/L。
优选地，步骤(4)中，所述的壳聚糖溶液通过以下方法制备：
将壳聚糖溶于醋酸溶液后，调节pH为5.5-6.5，得到壳聚糖溶液。
优选地，所述的壳聚糖溶液中，壳聚糖的含量为0.05-1.2wt％，较佳地0.1-1.0wt％，更佳地0.2-0.6wt％，以壳聚糖溶液的总重量计。
优选地，步骤(4)中，所述的壳聚糖溶液通过以下方法制备：
用900-980mL 0.08-0.12mol/L醋酸溶液来溶解2.0-6.0g壳聚糖，待其完全溶解，用浓度为0.8-1.2mol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至6.0，过滤后定容至1000mL，得到壳聚糖溶液。
优选地，步骤(4)中，所述的初级微生态制剂与壳聚糖溶液的重量体积比(g/ml)为10-20：80-120。
优选地，步骤(4)中，所述的初级微生态制剂与壳聚糖重量比为10-20：2-6。
优选地，步骤(4)中，所述的包埋包括步骤：
将步骤(3)所得初级微生态制剂加入到壳聚糖溶液后，在20-37℃下160-200r/min恒温搅拌20-40min，过滤收集沉淀后，用NaCl溶液清洗，得到微生态制剂。
优选地，所述的NaCl溶液的浓度为8-9.0g/L NaCl。
组合物
本发明还提供一种组合物，所述的组合物可以为药物组合物、食品组合物或保健品组合物。
本发明所述的组合物还包括药学上、食品上或保健品上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上、食品上或保健品上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂。
代表性的剂型包括(但不限于)：片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、散剂或糖浆剂。
本发明取得的主要技术效果包括：
1.本发明开发了一种微生态制剂，所用的微生态制剂能够显著提高微生物如乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌在胃肠液中存活率。
2、本发明所述的微生态制剂能够显著改善通过肠道准备进行肠道手术后的肠道微生态的恢复和重构，改善肠道手术的肠道微生态失调，且能够改善二胺氧化酶水平升高、肠黏膜通透性升高、肠黏膜屏障破坏等副作用。因此，本发明所述的微生态制剂对肠道准备后肠道手术患者具有优异的改善作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1微生态制剂制备
本实施例提供一种微生态制剂的制备方法，所述的方法包括步骤：
1.菌种活化和浓缩菌悬液的制备
所有的玻璃器皿和溶液都置于121℃下灭菌20min。将冷冻保藏的菌种(双歧杆菌)接入MRS液体培养基中，37℃，24h，之后传代几次，至菌种活化完全。将对数期末期的培养液于4℃离心8～12min，倒去上清，用无菌生理盐水清洗菌泥两次，然后将菌泥重新悬于无菌水中，得到浓缩的菌悬液其中，在菌悬液中，双歧杆菌的菌浓度为109～1010CFU/ml。
2.初级微生态制剂制备
将海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、阿拉伯木聚糖和L-阿拉伯糖与水混合，得到多糖混合溶液，其中，海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、阿拉伯木聚糖和L-阿拉伯糖的含量分别为2wt％、0.3wt％、6wt％、1wt％，以多糖混合溶液的总重量计。多糖混合溶液置于121℃下灭菌20min，冷却至室温后。然后将步骤(1)得到的菌悬液与多糖混合溶液按体积比1:10混合均匀，然后用注射器挤入到0.3mol/L氯化钙溶液中，室温25℃静止30min后，过滤，用无菌水清洗2次，得到沉淀物初级微生态制剂。
3.微生态制剂制备
用950mL 0.1mol/L醋酸溶液来溶解4.0g壳聚糖，待其完全溶解，用浓度为1.0mol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至6.0，过滤后定容至1000mL，得到壳聚糖溶液。取步骤2制备的初级微生态制剂15.0g加入到100mL配置好的壳聚糖溶液中，在37℃下180r/min恒温搅拌30min，纱布过滤收集二次包埋的微生态制剂，用无菌的8.5g/L NaCl溶液清洗两次后进行低温冷冻干燥，得到微生态制剂。
实施例2微生态制剂制备
本实施例提供一种微生态制剂制备的方法，所述的方法包括步骤：
1.菌种活化和浓缩菌悬液的制备
制备同实施例1的步骤1。
2.初级微生态制剂制备
将海藻酸钠与水混合，得到海藻酸钠溶液，其中海藻酸钠的含量为2wt％，以海藻酸钠溶液的总重量计，海藻酸钠溶液置于121℃下灭菌20min，冷却至室温后。然后将步骤(1)得到的菌悬液与海藻酸钠溶液按体积比1:10混合均匀，然后用注射器挤入到0.3mol/L氯化钙溶液中，室温25℃静置30min后，过滤，用无菌水清洗2次，得到沉淀物初级微生态制剂。
3.微生态制剂制备
制备同实施例1的步骤3，制备得到微生态制剂。
实施例3微生态制剂制备
本实施例提供一种微生态制剂制备的方法，所述的方法包括步骤：
1.菌种活化和浓缩菌悬液的制备
制备同实施例1的步骤1。
2.初级微生态制剂制备
将魔芋甘露聚糖、阿拉伯木聚糖和L-阿拉伯糖与水混合，得到多糖混合溶液，其中魔芋甘露聚糖、阿拉伯木聚糖和L-阿拉伯糖的含量分别为0.3wt％、6wt％、1wt％，以多糖混合溶液的总重量计。多糖混合溶液置于121℃下灭菌20min，冷却至室温后。然后将步骤(1)得到的菌悬液与多糖溶液按体积比1:10混合均匀，然后用注射器挤入到0.3mol/L氯化钙溶液中，室温25℃静置30min后，过滤，用无菌水清洗2次，得到沉淀物初级微生态制剂。
43.微生态制剂制备
制备同实施例1的步骤3，制备得到微生态制剂。
效果实验例1
本效果实验例考察不同包埋方法对双歧杆菌成活率的影响
试验准备：人工胃液/高盐胆液配置
(1)人工胃液的配置：配置含有3％胃蛋白酶，2％NaCl且pH2.0的人工胃液，将配好的人工胃液过0.22μm膜除菌，置于冰箱备用。
(2)人工小肠液的配置：配置含有1％胰酶，pH6.8的人工肠液，将配好的人工小肠液过0.22μm膜除菌，置于4℃冰箱备用。
(3)高胆盐溶液的配置：将胆盐均匀地分散于磷酸盐缓冲液中，使其终浓度为2g/L，然后用0.1mol/L的NaOH溶液将此混合液的pH值调至6.8，过滤灭菌，置于冰箱备用。
试验过程：
分别取9mL现配的人工胃液、人工小肠液和高胆盐溶液，分别加入1g实施例1-3制备的微生态制剂或初级微生态制剂，在37℃条件下180r/min摇床振荡120min取出，进行活菌计数，同时与菌悬液(1m L)作对比，结果如表1所示：
表1不同制剂对双歧杆菌成活率的影响(n＝3，平均值)
Figure BDA0002785810760000141
从表1可知，实施例1-3制备的微生态制剂能够提高双歧杆菌在胃肠液中的存活率，从而延长双歧杆菌在胃肠液中的存活时间。
效果实验例2
本效果实验例考察微生态制剂对肠道准备后微生物菌群的改善效果
1.试验方法：
选取健康SD大鼠，购买后自适应一周，然后随机分成5组，每组8只，雌雄各半，分别为实验组1、实验组2、实验组3、实验组4和对照组，实验组1、实验组2、实验组3和实验组4的大鼠在第1天灌胃给予33wt％硫酸镁溶液(硫酸镁给药剂量为10ml/kg)进行肠道准备，禁食不禁水，第2天早上实验组1-4的大鼠分别进行手术，手术过程如下：用2％的戊巴比妥钠5ml/kg麻醉后，在回盲部近端5cm处切除1cm肠段，5％糖盐水50ml/kg皮下注射。
在手术后的1-5天，实验组1、实验组2、实验组3的大鼠分别用生理盐水灌胃递送实施例1-3制备的微生态制剂(实验组1-3的每只大鼠双歧杆菌给药剂量为3.5*107CFU菌数/220g.体重)，实验组4的大鼠灌胃生理盐水，自由饮食。对照组SD大鼠未做任何硫酸镁肠道准备和手术处理，正常饮食饲养，作为空白对照。
在术后的第6天，每组大鼠断尾取血后处死，取回盲部粪便1g，用于细菌培养。
各实验组给药方式如下：
实验组1：肠道准备和手术后给予实施例1制备的微生态制剂；
实验组2：肠道准备和手术后给予实施例2制备的微生态制剂；
实验组3：肠道准备和手术后给予实施例3制备的微生态制剂；
实验组4：肠道准备和手术后给予生理盐水；
对照组：SD大鼠未做任何处理，正常饮食。
观察和指标检测如下：
(1)肠道菌群分析：培养基选择：双歧杆菌采用BS血琼脂平板，对双歧杆菌菌株进行鉴定并按平板活菌计数法计数，计算每克粪便湿重中菌落形成单位(CFU)的对数值。
(2)肠粘膜通透性指标血清二胺氧化酶(DAO)水平测定
每组大鼠在硫酸镁肠道准备前1天进行眼眶取血，离心，得到血清，测定实验前每组大鼠血清二胺氧化酶(DAO)水平；
术后的第6天，每组大鼠断尾取血后离心，得到血清，测定血清二胺氧化酶(DAO)水平；
血清二胺氧化酶(DAO)水平采用酶联免疫吸附测定法测定。
统计学方法
统计学处理所有数据均采用SPSS18..0进行统计学分析，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。
2.试验结果
不同组的SD大鼠在术后第6天的取出的盲部粪便中肠道菌群变化如表2所示。
表2不同组的SD大鼠在术后第6天的肠道菌群(平均值±SD，lgCFU/g)
组 双歧杆菌
对照组 8.45±0.79
实验组1 7.86±0.63**
实验组2 6.22±0.54*
实验组3 6.61±0.58**
实验组4 5.77±0.47**
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。
从表2中可以看出，与对照组相比，本实施例1-3制备的微生态制剂能够有效的改善肠道双歧杆菌菌群的快速恢复。且从实验组1-3的数据可以看出，海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖和壳聚糖能够协同改善肠道菌群恢复。
不同组的SD大鼠在在硫酸镁肠道准备前1天(实验前)和术后的第6天(实验后)血清中二胺氧化酶(DAO)水平变化如表3所示
表3不同组的SD大鼠在硫酸镁肠道准备前1天(实验前)和术后的第6天(实验后)血清中二胺氧化酶(DAO)水平(平均值±SD，pg/ml)
Figure BDA0002785810760000161
Figure BDA0002785810760000171
注：与对照组术后的第6天比较，*p<0.05，**p<0.01。
肠道准备后的肠道切除术易导致肠黏膜通透性上升，从而破坏肠黏膜屏障功能，血清中二胺氧化酶(DAO)是肠黏膜通透性的指标。从表3中的实验组1-4可以看出，肠道准备后的肠道切除术血清中二胺氧化酶(DAO)的水平上升，表明肠道准备后的肠道切除术使得肠黏膜通透性升高，破坏肠黏膜屏障功能。与实验组4(肠道准备和手术后给予生理盐水)相比，实验组1-3的血清中二胺氧化酶(DAO)上升幅度显著小于实验组4，尤其是实验组1上升幅度显著降低，表明实验组1-3给予的微生态制剂能够显著抑制肠道准备后的肠道切除术导致的黏膜通透性上升，从而有效地保护肠黏膜屏障。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种微生态制剂的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途：(i)用于改善肠道微生态；(ii)降低二胺氧化酶水平；(iii)抑制肠黏膜通透性升高；(iv)保护肠黏膜屏障；和/或(v)改善肠道手术后副作用；
其中，所述的微生态制剂包括菌种、海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖、L-阿拉伯糖和壳聚糖；
所述的菌种选自下组：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肠道微生态包括选自下组的微生物生态：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌，或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肠道微生态包括肠道准备后的肠道微生态。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肠道微生态包括肠道手术后的肠道微生态，且所述的肠道手术包括在肠道准备后进行的肠道手术。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制肠黏膜通透性升高包括通过降低二胺氧化酶水平来抑制肠黏膜通透性升高。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的保护肠黏膜屏障包括通过抑制肠黏膜通透性升高来保护肠黏膜屏障。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肠道手术后副作用选自下组：肠道微生态失调、二胺氧化酶水平升高、肠黏膜通透性升高、肠黏膜屏障破坏，或其组合。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的木聚糖为阿拉伯木聚糖。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的微生态制剂通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(1)将海藻酸钠、魔芋甘露聚糖、木聚糖和L-阿拉伯糖与水混合，得到多糖溶液；
(2)将步骤(1)所得的多糖溶液与菌悬液混合，得到含菌混合液，其中，所述的菌悬液含有选自下组的一种或多种菌种：乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、拟杆菌、梭菌、枯草芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌，或其组合；
(3)将步骤(2)所得的含菌混合液加入到氯化钙溶液中，静止后过滤，得到沉淀初级微生态制剂；
(4)将步骤(3)所得初级微生态制剂加入到壳聚糖溶液中，进行包埋，得到微生态制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，在所述的多糖溶液中，所述的海藻酸钠的含量为0.5-10wt％，较佳地1-4wt％，更佳地1-3wt％，以多糖溶液的总重量计；
在所述的多糖溶液中，所述的魔芋甘露聚糖的含量为0.1-0.6wt％，较佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，以多糖溶液的总重量计；
在所述的多糖溶液中，所述的木聚糖的含量为1-10wt％，较佳地1.5-8wt％，更佳地5-7wt％，以多糖溶液的总重量计；和/或
在所述的多糖溶液中，所述的L-阿拉伯糖的含量为0.2-2wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以多糖溶液的总重量计。
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