CN112351683A - 包含四甲基胍和4-异噻唑啉-3-酮的佐剂组合物 - Google Patents

包含四甲基胍和4-异噻唑啉-3-酮的佐剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及杀菌组合物，其包含异噻唑酮杀菌活性化合物，并组合有胍佐剂。这些组合物非常有效地防止了由浓度很低的微生物污染引起的变质和腐烂，使得环境或毒理学负担较低。

Description

包含四甲基胍和4-异噻唑啉-3-酮的佐剂组合物
技术领域
本发明涉及杀菌组合物，其包含异噻唑酮杀菌活性化合物，并组合有胍佐剂。这些组合物在防止由浓度非常低的微生物污染引起的变质和腐烂方面非常有效，从而使环境或毒理学负担降低。
背景技术
杀菌剂用于许多领域，以控制有害微生物的生长，并防止由微生物污染、微生物粘液沉积物和生物膜引起的降解和腐烂。
如本文所用，术语“杀菌剂”旨在包括但不限于杀菌剂和杀真菌剂和/或除藻剂，并且“杀菌活性”是指消除和抑制细菌和真菌和/或藻类的生长。
异噻唑酮(4-异噻唑啉-3-酮，在本文中可互换使用的术语)是高效的杀菌剂，并在各种工业中广泛用作广谱杀菌剂。两种最广泛使用的异噻唑酮杀菌剂是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(氯甲基异噻唑啉酮或CMIT)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(甲基异噻唑啉酮或MIT)，它们也是通常以3：1(CMIT：MIT)的混合物一起使用。然而，MIT具有致敏性和细胞毒性，而且这引起了对其使用的某种担忧。由于近年来这些基于异噻唑啉酮的防腐剂的使用增加，据报道，对MIT和CMIT的混合物接触过敏的报道的发生率有增加。4-异噻唑啉-3-酮衍生物1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)对细菌、真菌和酵母菌表现出广泛的抗菌活性谱，并且还表现出高度的化学和热稳定性。然而，为了可靠和快速的杀菌活性，需要高达500ppm的量。N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)是由于其抗菌和抗真菌性能而广泛用于聚合物、金属切削油、油漆和涂料中的另一种杀菌剂，并且通常需要1.500到2.000ppm的量，以对普通细菌或真菌(如黑曲霉)产生足够的抗性。
为了扩大杀菌组合物的效力，异噻唑酮也已与各种其他杀菌剂组合。例如，过去已广泛使用包含吡啶硫酮和2-烷基异噻唑啉-3-酮的杀菌组合物。吡啶硫酮锌(ZPT)是一种广谱抗菌和抗真菌剂。由于在水中的溶解度低(在中性pH下为8ppm)，吡啶硫酮锌适用于户外涂料和其他提供防霉和藻类保护的产品。
由于异噻唑酮杀菌剂和吡啶硫酮盐的大规模使用，人们日益关注环境(特别是水生环境)的保护。例如，异噻唑啉酮包含在许多日常消费品(如洗发水和沐浴露)中，并且长期以来用于附着到海笼或船舶上的藻类和污泥的生物防治。另外，与异噻唑酮杀菌剂有关的皮肤致敏作用的潜在性需要适当的标记和标记要求。总体而言，对异噻唑酮杀菌活性物质的使用的法规限制因此而增加，并且将来必须进一步减少此类化合物的使用。吡啶酮盐还与工业和民用废水一起排放到水生环境中。通常用于类似应用的吡啶硫酮盐的最新和潜在法规也将导致可用的基于吡啶硫酮的杀菌组合物的减少。
因此，迫切需要鉴定提供相似或改进性能但对健康和环境危害较小的杀菌组合物。
本发明的目的是提供一种杀菌组合物，该组合物表现出高度的杀菌活性，同时保持非常低的4-异噻唑啉-3-酮的水平。本发明人已经惊奇地发现胍类佐剂可以增强4-异噻唑啉-3-酮衍生物的杀菌活性，使得这些组合物仅以非常少量的所述异噻唑酮提供优异的杀菌活性。根据本发明的胍佐剂是成本有效的，并且不受环境或毒理学问题引起的同样严格的法规限制。所得的杀菌组合物可广泛应用于抑制工业材料(如油漆、涂料、乳液聚合物或水性矿物浆液)中细菌、真菌和藻类的生长，并且特别适合作为罐内防腐剂。该杀菌组合物达到了类似于CMIT/MIT的功效，同时满足了常规罐内杀菌剂的长期保存要求。不需要存在额外的抗微生物剂，例如吡啶硫酮盐，例如吡啶硫酮锌或吡啶硫酮钠(ZnPT、NaPT)的存在。同样，可以避免使用MIT。因此，这些杀菌组合物的使用具有人类和环境受到较少污染的优点，并且降低了控制有害微生物的成本。
具体实施方式
本发明涉及具有杀菌特性的组合物，该组合物表现出对诸如细菌和真菌之类的微生物适当的杀菌活性，并且可用于保护工业材料免受由这些微生物污染引起的变质和腐烂。
根据本发明的杀菌组合物包含：i)至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物，和ii)至少一种式(I)的胍佐剂或其盐，
(CH3)2N-(C＝NHR)-N(CH3)2 (I)
其中R是H、C1-C30-烷基、C1-C30-烯基，C1-C30-炔基、C7-C30-烷基芳基、C6-C12-芳基或-COR’，其中R’是C1-C30-烷基或
Figure BDA0002864983510000031
(“香豆酰基”)。
本发明的至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物可以是本领域已知的表现出杀菌活性的任何4-异噻唑啉-3-酮衍生物。例如，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物选自1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)、N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)、2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)、2-甲基-4,5-三亚甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MTI)、2-辛基-3(2H)-异噻唑酮(OIT)、二氯-正辛基-2H-异噻唑啉-3-酮(DCOIT)、N-甲基-1,2-苯并噻唑啉-3-酮(nMBIT)和2,2-二硫代双(N-甲基苯甲酰胺)(DTMB)。
在一个优选的实施方案中，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)或N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)或其混合物。
在另一个优选的实施方案中，BIT是组合物中包含的唯一的杀菌活性化合物。在另一个优选的实施方案中，BIT和BBIT的混合物用作组合物中包含的杀菌活性化合物。
除了至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物之外，本发明的杀菌组合物还包含至少一种式(I)的胍佐剂。
如本文所用，术语“佐剂”是指当组合使用时影响活性化合物的性能但本身在本发明的组合物中不表现出杀菌活性的添加剂。不受理论的束缚，据信本发明的胍佐剂通过帮助增溶这些活性化合物，或通过充当所述活性化合物的载体而提高了杀菌活性化合物的杀菌功效。结果，在本发明的杀菌组合物中仅需要最小量的异噻唑酮即可实现所需的杀菌活性，使得这些杀菌组合物提供了对要受保护以免受有害细菌和真菌的产品或位点的稳固的保护和保存。
本发明的杀菌组合物中包含的至少一种胍佐剂是式(I)的胍衍生物或其盐，
(CH3)2N-(C＝NHR)-N(CH3)2 (I)
其中R是H、C1-C30-烷基、C1-C30-烯基、C1-C30-炔基、C7-C30-烷基芳基、C6-C12-芳基或-COR’，其中R’是C1-C30-烷基或香豆酰基。
R被选择成保护本发明的胍佐剂免于在水性介质中水解。
优选地，R为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C7-C20-烷基芳基、C6-C10-芳基或-COR’，其中R’为C1-C6-烷基或香豆酰基。
更优选地，R为H、C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C7-C13烷基芳基、C6-C10芳基或-COR’，其中R’为C1-C5烷基或香豆酰基。
在最优选的实施方案中，本发明的杀菌组合物中包含的至少一种胍佐剂是式(I)的胍衍生物，其中R是H、C1-C4烷基或-COR’，其中R’是C1-C4-烷基或香豆酰基。
在一个具体的实施方案中，包含在本发明的杀菌组合物中的至少一种胍佐剂是式(I)的胍衍生物，其中R是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙酰基、特戊酰或香豆酰基。
在一个更具体的实施方案中，本发明的杀菌组合物中包含的至少一种胍佐剂是式(I)的胍衍生物，其中R是H，正丙基、异丙基、叔丁基、乙酰基或特戊酰。
在最具体的实施方案中，包含在本发明的杀菌组合物中的至少一种胍佐剂是式(I)的胍衍生物，其中R是H。
式(I)的胍佐剂的具体和优选的实施方案是1,1,3,3-四甲基胍(TMG)和2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍，更优选地，式(I)的胍佐剂是1,1,3,3-四甲基胍。
根据本发明的胍佐剂可以是游离碱的形式，或者盐的形式，或者胍佐剂以两种形式存在：式(I)的胍的盐，以及作为游离碱的式(I)的胍。
如果式(I)的胍佐剂为盐的形式，则其通常包含胍阳离子和阴离子抗衡离子。合适的阴离子抗衡离子是技术人员已知的，并且可以衍生自无机酸或有机酸，例如衍生自脂肪酸(例如辛酸、癸酸或十二烷酸)的氯、硫酸根、乙酸根或羧酸根阴离子。优选地，阴离子抗衡离子衍生自无机酸。
在本发明的杀菌组合物中，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和至少一种胍佐剂的相对量可以根据例如杀菌活性化合物的性质和胍佐剂的性质而变化。然而，有利地，胍类佐剂与4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的重量比为约200∶1至1∶1，优选为约100∶1至1∶1，更优选为约50：1至2：1，甚至更优选为约20：1至4：1，最优选约10：1至5：1。
在本发明的优选的杀菌组合物中，胍类佐剂与作为4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的BIT的重量比为约200∶1至1∶1，优选约100∶1至1∶1，更优选约50∶1至2∶1，甚至更优选约40∶1至5∶1，最优选约20∶1至5∶1。
在本发明的另一个优选的杀菌组合物中，胍类佐剂与作为4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的BBIT的重量比为约200∶1至1∶1，优选约100∶1至1∶1。，更优选约80∶1至5∶1，最优选约40∶1至5∶1。
在本发明的另一个优选的杀菌组合物中，4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BIT和BBIT的混合物，其中胍类佐剂与BIT的重量比为约100∶1至1∶1，并且胍佐剂与BBIT的重量比为约200∶1至1∶1，优选地，其中胍佐剂与BIT的重量比为约50∶1至2∶1，并且胍佐剂与BBIT的重量比为约100∶1至1∶1，更优选地，其中胍类佐剂与BIT的重量比为约40∶1至5∶1，并且胍类佐剂与BBIT的重量比为约80∶1至5：1，以及最优选地，其中胍类佐剂与BIT的重量比为约20：1至5：1，以及胍类佐剂与BBIT的重量比为约40：1至5：1。
在本发明的具体杀菌组合物中，胍佐剂为1,1,3,3-四甲基胍(TMG)，并且4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物为BIT，其中TMG与BIT的重量比为约200∶1至1∶1，优选约50∶1至2∶1，更优选约40∶1至5∶1，最优选约20∶1至5∶1。
在本发明的另一具体的杀菌组合物中，胍类佐剂是TMG，以及4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BBIT，其中TMG与BBIT的重量比为约200：1至1：1，优选为约100∶1至1∶1，更优选约80∶1至5∶1，最优选约40∶1至5∶1。
在本发明的另一具体的杀菌组合物中，4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BIT和BBIT的混合物，以及胍佐剂是TMG，其中TMG与BIT的重量比为约100：1至1：1以及TMG与BBIT的重量比为约200：1至1：1，优选地，其中TMG与BIT的重量比为约50：1至2：1，并且TMG与BBIT的重量比为约100∶1至1∶1，更优选地，其中TMG与BIT的重量比为约40∶1至5∶1，以及TMG与BBIT的重量比为约80∶1至5∶1，以及最优选地，其中TMG与BIT的重量比为约20∶1至5∶1，以及TMG与BBIT的重量比为约40∶1至5∶1。
如本文所用，相对比率或重量比率是指重量/重量(w/w)比率。当本文公开了盐(例如胍盐)的w/w比时，其是相对于游离碱(例如，胍盐的胍部分)计算的。这意味着当计算相对比时，不考虑抗衡离子相对于胍阳离子的分子量。如本文所用，百万分率(ppm)类似地是指重量/重量比，即1ppm意指1×10-6，或0.000001，或0.0001％/重量。
本发明的杀菌组合物对细菌和真菌特别有效。典型的微生物是细菌：
产碱杆菌属，例如粪便产碱杆菌；不动杆菌属，例如钙乙酸不动杆菌；芽孢杆菌属，例如枯草芽孢杆菌；柠檬酸杆菌属，例如弗氏柠檬酸杆菌；棒状杆菌属，例如氨化棒状杆菌；肠杆菌属，例如产气肠杆菌或阴沟肠杆菌；肠球菌，例如海氏肠球菌；埃希氏杆菌属，例如大肠埃希氏杆菌；变形杆菌，例如豪氏变形杆菌；假单胞菌属，例如铜绿色假单胞菌、荧光假单胞菌或斯氏假单胞菌；沙门氏菌，例如小肠沙门氏菌；葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌；
真菌：
枝顶孢属，例如直立枝顶孢；链格孢属，例如细链格孢或互隔交链孢霉(Alternariaalternata)；曲霉菌，例如黑曲霉或巴西曲霉；念珠菌，例如白色念珠菌；毛壳菌属，例如球毛壳菌；镰刀菌属，例如茄病镰刀菌；地霉属，例如念珠地丝菌；香菇属，例如虎皮香菇；青霉属，例如灰绿青霉、绳状青霉或嗜松青霉；红酵母属，例如深红酵母或胶红酵母；葡萄穗霉属，例如黑葡萄穗霉；木霉属，例如绿木霉。
本发明的杀菌组合物可以包含另外的杀菌活性化合物。此类另外的杀菌活性化合物的实例是溴苯酚，苄基半缩甲醛，四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)，1,3-双(羟甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(DMDMH)，三羟甲基硝基甲烷(THNM)，二甲基噁唑烷(DMO)，对氯间甲酚，二羟甲基脲，1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷，2,2-二溴-3-硝基丙酸酰胺，戊二醛，乙二醇半甲醛，乙烯基乙二醇-双-半缩醛，N-甲基醇尿素，双(四羟甲基)硫酸磷(THPS)，噻苯哒唑，多菌灵，吡啶硫酮锌，吡啶硫酮钠，吡啶硫酮钾，吡啶硫酮锂，吡啶硫酮铵，吡啶硫酮钙，吡啶硫酮镁，有机胺吡啶硫酮，吡啶硫酮钡，吡啶硫酮锶，吡啶硫酮铜，吡啶硫酮镉，2-苯氧基乙醇，苯氧基丙醇，邻苯基苯酚，苄醇，二硫代氨基甲酸钠，氯苯，季铵盐，例如N-烷基-N,N-二甲基-苄基-氯化铵或三正丁基十四烷基氯化磷，C8-C16烷基胺，以及有机酸，例如苯甲酸、脱氢乙酸、山梨酸、水杨酸。
然而，优选的是，本发明的杀菌组合物不包含另外的杀菌活性化合物。特别地，本发明的杀菌组合物能够在不采用吡啶硫酮或吡啶硫酮盐(例如上面列出的那些)的情况下满足防腐功效要求。
本发明的杀菌组合物具有许多应用，并且可用于任何合适的工业或领域。本发明的杀菌组合物可以是溶液、乳液、悬浮液、粉剂、粉末、泡沫、糊剂、颗粒材料、树脂的形式或微囊化在聚合物材料中。制剂类型取决于特定的预期目的，并且通常应确保根据本发明的杀菌组合物的精细和均匀分布。
例如，该杀菌组合物可用于油漆和涂料工业、建筑化学领域、聚合物化学领域、矿物油工业、纺织工业或光化学工业等中。在本发明的杀菌组合物中对杀菌活性化合物所见的杀菌活性的增加程度也使该杀菌组合物潜在地可用作消毒剂。该杀菌组合物对于罐内或干膜保存或工业处理水的处理特别有用。
可以将本发明的杀菌组合物添加到要在其中或其上控制微生物的产品或位点。杀菌活性化合物和胍类佐剂可以是浓缩物的形式，其包含其基本成分，即，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和至少一种式(I)的胍类佐剂(“杀菌浓缩物”)，然后可以将其添加到所述产品中。在将浓缩物添加到产品中之前，还可以用合适的溶剂或载体稀释或悬浮、溶解或乳化。将杀菌组合物添加到要保护的产品中会产生“杀菌产品”。
因此，本发明进一步提供了包含根据本发明的杀菌组合物的“杀菌产品”。
在杀菌产品中，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和至少一种胍佐剂以杀菌有效量存在。杀菌产品中的至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和至少一种胍佐剂的量可以基于不同因素(例如所使用的杀菌活性化合物或胍佐剂)而变化。
杀菌产品有利地包含一定量的本发明的杀菌组合物，使得至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物以约1至500ppm，约1至400ppm，约1至300ppm，约1至200ppm，约1至150ppm，约1至100ppm或约1至50ppm或约1至25ppm的量存在于杀菌产品中。优选地，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物以约1至200ppm，约1至150ppm，约1至100ppm或约1至50ppm，或约1至25ppm的量存在于所述杀菌产品中。最优选地，至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物以约1至100ppm，或约1至50ppm的量存在于杀菌产品中。
在一个优选的实施方案中，杀菌产品包含如上定义的杀菌组合物，其中至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物为BIT或BBIT或其混合物，其中BIT以约1至100ppm的量存在和/或BBIT以约1至130ppm的量存在。优选地，BIT以约1至90ppm，约5至80ppm，约10至70ppm或约20至60ppm，或约10ppm，约20ppm，约30ppm，约40ppm，约50ppm或约60ppm的量存在于杀菌产品中，和/或BBIT
以约10至130ppm，约20至120ppm，约30至110ppm，约40至100ppm，约50至100ppm，约60至100ppm，约70至100ppm，约80至100ppm，约90至100ppm或约25ppm，约40ppm，约50ppm，约60ppm，约70ppm，约80ppm，约90ppm，约100ppm或约110ppm的量存在。最优选地，BIT以约10ppm，约20ppm或约50ppm的量存在于杀菌产品中，和/或BBIT以约25ppm，约50ppm或约100ppm的量存在。
杀菌产品中的至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物与至少一种胍佐剂的比率与根据本发明的杀菌组合物中这些组分的比率相同。
因此，胍类佐剂以约500至1000ppm，约500至990ppm，约500至980ppm，约500至970ppm，约500至960ppm，约500至950ppm，约500至940ppm或约500ppm，约690ppm，约750ppm，约800ppm，约810ppm，约820ppm，约830ppm，约840ppm，约850ppm，约860ppm，约870ppm，约880ppm，约890ppm，约900ppm，约910ppm，约920ppm，约930ppm，约940ppm，约950ppm，约960ppm，约970ppm或约980ppm的量存在于所述杀菌产品中。优选地，胍类佐剂以约500至940ppm，更优选为约820至950ppm，最优选为约830至940ppm的量存在。
在一个具体的实施方案中，杀菌产品包含如上定义的杀菌组合物，其中4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BIT，其以约10至90ppm的量存在于杀菌产品中，以及胍佐剂是TMG，其以约500至990ppm的量存在于杀菌产品中，优选地，其中BIT以约20至80ppm的量存在于杀菌产品中，以及TMG以约700至980ppm的量存在于杀菌产品中；更优选地，其中BIT以约30至70ppm的量存在于杀菌产品中，以及TMG以约800至970ppm的量存在于杀菌产品中，以及最优选地，其中BIT以约40至60ppm的量存在于杀菌产品中；以及TMG以约900至950ppm的量存在于杀菌产品中。
在另一个具体的实施方案中，杀菌产品包括如上定义的杀菌组合物，其中4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BBIT，其以约5至140ppm的量存在于杀菌产品中，以及胍佐剂是TMG，其以约200至970ppm的量存在于杀菌产品中，优选地，其中BBIT以约10至130ppm的量存在于杀菌产品中，以及TMG以约300至950ppm的量存在于杀菌产品中；更优选地，其中BBIT以约15至120ppm的量存在于杀菌产品中，以及TMG以约400至930ppm的量存在于杀菌产品中，以及最优选地，其中BBIT以约20至110ppm的量存在于杀菌产品中，以及TMG以约500至910ppm的量存在于杀菌产品中。
在另一个具体的实施方案中，杀菌产品包含如上定义的杀菌组合物，其中4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是BIT和BBIT的混合物，以及胍佐剂是TMG，其中在杀菌活性化合物中，BIT以约10至90ppm的量存在，BBIT以约5至140ppm的量存在，以及TMG以约200至970ppm的量存在；优选地，其中BIT以约20至80ppm的量存在于杀菌产品中，BBIT以约10至130ppm的量存在以及TMG以约300至950ppm的量存在；更优选地，其中BIT以约30至70ppm的量存在，BBIT以约15至120ppm的量存在，以及TMG以约400至930ppm的量存在；以及最优选地，其中BIT以约40至60ppm的量存在于杀菌产品中，BBIT以约20至110ppm的量存在，以及TMG以约500至910ppm的量存在。
“杀菌产品”可以是选自以下的产品：油漆、涂料、密封剂、创可贴、淀粉溶液、水性矿物浆液、分散液、填缝剂、有色颜料的浆液、无机填料和有色颜料的浆液、建筑化工产品、胶水或粘合剂、聚合物分散体、乳液聚合物、洗涤剂或清洁剂、矿物油或矿物油产品、冷却润滑剂、用于皮革和/或纺织和/或光化学工业的助剂、化学工业的前产品或中间体、蜡和/或粘土乳液、油墨、洗涤液和消毒剂。
优选地，杀菌产品可以是选自油漆，涂料，乳液聚合物或水性矿物浆液的产品。更优选地，杀菌产品是选自油漆和涂料的产品。
本发明的杀菌组合物在水性溶剂系统中提供了它们最有利的杀菌功效。因此，本发明的杀菌产品优选为水性产品。
本发明的杀菌组合物或杀菌产品的pH可以在相当大的范围内变化。优选地，本发明的杀菌组合物以及杀菌产品的pH高于约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。更优选地，pH高于约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。最优选地，pH高于约8.5且低于12.0。在有利的实施方案中，杀菌组合物或杀菌产品包含缓冲剂。合适的缓冲剂是本领域已知的。通常，在酸性条件下(即pH低于约7.0)观察到本发明的胍佐剂的增加的水解(即降低的化学稳定性)。
本发明还提供了一种抑制经受或易受细菌和真菌污染的位点中细菌和真菌的生长的方法，该方法包含以有效地不利地影响细菌和真菌的生长的量掺入到该位点之中或之上。通常，该位点可以是位置或地点、表面、材料、植物或设施。
大致来讲，发明人已经惊奇地发现胍类佐剂增强了4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的杀菌活性。相应地，本发明还提供了至少一种胍类佐剂在增强如上文所定义的本发明的杀菌组合物中的至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的杀菌活性中的用途。
本发明进一步说明，但不受下列实施例的限制。
实施例
实施例1：单独的4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和胍佐剂的细菌和真菌攻击测试。
进行以下细菌和真菌攻击测试，以确定在故意接种变质微生物时，低浓度的4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物、吡啶硫酮、香豆素或胍佐剂是否足以防止对最终产品的微生物污染。
根据ASTM标准D2574-97(Standard Test Method for Resistance of EmulsionPaints in the Container to Attack by Microorganisms,ASTM International,WestConshohocken,PA)，以更高的接种量和频率执行测试。标准的水基内部涂料用作测试基底。使用20g测试基底的样本大小，并在30mL方形Nalgene瓶中制备测试样本。
测试接种体的制备
细菌在pH为5、7或9的胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)草坪上生长。细菌分别在TSA上生长，并通过使用无菌缓冲水收获。用30mL无菌水冲洗细菌草坪，并从每个血清瓶中取出等体积的每种单独的细胞悬浮液，以制备合并的细胞悬浮液。合并的细菌悬浮液约为107cfu/mL，其在样本中提供约106cfu/mL。
在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)或Sabouraud葡萄糖琼脂(SAB)上生长真菌草坪。通过向真菌草坪中添加10mL无菌0.05％Triton X，收获单个真菌孢子悬浮液。然后通过在草坪上擦拭无菌棉签来轻轻搅动草坪，注意不要刺破琼脂。然后将液体无菌转移到含有无菌玻璃珠的无菌瓶中。将瓶的顶部封闭，并将瓶剧烈摇动以使悬浮液中的任何碎块破碎。将摇动的孢子悬浮液通过无菌纤维倾倒入另一个无菌瓶中。使用血细胞计数器对倾倒的孢子悬浮液进行计数。一旦确定了孢子计数，就稀释每种悬浮液以便获得106个孢子/mL。将每种稀释的真菌悬浮液倒入无菌容器中。
以下微生物用于接种所测试的样本：
测试接种体-细菌
有机体 ATCC#
钙乙酸不动杆菌 14987
大肠埃希氏杆菌 11229
铜绿色假单胞菌 10145
阴沟肠杆菌 7256
测试接种体-真菌
Figure BDA0002864983510000131
Figure BDA0002864983510000141
样本接种和监测
对于细菌攻击测试，每个样本均接种组合的细菌测试接种体，其体积等于初始接种的总初始样本体积的10％，第二次接种的总初始样本体积的5％和第三次接种的总初始样本体积的2.5％。真菌攻击测试的接种体积分别为总初始样本体积的2％、1％和0.5％。每96小时接种一次样本。
杀菌活性化合物和佐剂的浓度是指第一次接种前测试样本中的最终浓度。
在接种24小时(全部接种)和接种72小时(第一次和第二次接种)后，借助于条纹板测试监测添加的试剂在每个样本中的功效。在进行第三次接种后的72小时，进行了稀释板计数，以获得污染的定量测量值(cfu/mL)。每mL少于10个菌落形成单位(>10cfu/mL)的计数被认为显示无可测量的污染。对于条纹板测试，将细菌样本在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)上形成条纹，并在读取前于30℃孵育48小时。将真菌样本在马铃薯右旋糖琼脂(PDA)上形成条纹，并在读取前于25℃孵育5天。
条纹板读数
根据微生物生长的程度，条纹板的等级为0-5c：0＝无生长
Figure BDA0002864983510000142
Figure BDA0002864983510000151
表1：
Figure BDA0002864983510000152
细菌攻击测试表明，以低浓度单独使用时，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)、N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)、吡啶硫酮钠(NaPT)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG)表现出明显的足够的细菌杀菌功效。香豆素也可以用作杀菌组合物中的佐剂，同样没有表现出杀菌活性。
表2
Figure BDA0002864983510000153
在真菌攻击测试中，当以低测试浓度使用时，没有一种单独的化合物提供对真菌生长的完全抑制。
实施例2：包含4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和胍佐剂的组合的制剂的细菌和真菌攻击测试。
使用4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物BIT和BBIT与胍类佐剂TMG的组合进行进一步的攻击测试，以评估胍佐剂是否能够增强4-异噻唑啉-3-酮的杀菌活性化合物的杀菌活性。
如上所述进行攻击测试。
表3
Figure BDA0002864983510000161
细菌攻击测试表明，当以类似的浓度使用时，与单独的4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物相比，胍类佐剂TMG显著改善了BIT和BBIT的杀菌活性。在有和没有吡啶硫酮钠(NaPT)的情况下都可以观察到这种效果。
表4
Figure BDA0002864983510000171
如上所示，TMG对BIT和BBIT的杀真菌活性具有增强作用。在有或没有吡啶硫酮钠的情况下都观察到了这种效果。
表5
Figure BDA0002864983510000181
表5中所示的细菌攻击测试的结果表明，本发明的胍佐剂(例如TMG)显著改善了4-异噻唑啉-3-酮的杀菌活性。而其他胍(例如十二烷基胍HCl、甲基胍HCl或N,N-二己基胍HI)不能达到该效果。
表6：
Figure BDA0002864983510000191
表6中描述的真菌攻击测试的结果表示，本发明的胍佐剂(例如TMG)显著改善了4-异噻唑啉-3-酮的活性。其他胍(例如十二烷基胍HCl，甲基胍HCl或N,N-二己基胍HI)不能达到该效果。
实施例3：对包含4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物和胍类佐剂的组合的制剂的快速杀灭测试。
进行了另外的测试以分析所测试的杀菌组合物将如何快速地使样本从微生物变质中恢复。对于每个样本，将20g预先污染的标准内部涂料制剂(用作测试基底)称量到无菌容器中。所有样本均被上述细菌测试接种体(占总初始样本体积的10％)污染。
对未处理的样本(0小时时间点)进行稀释板计数，并向每个样本中无菌添加杀菌组合物。在此处理后，对每个样本(包括未处理的阴性对照)以固定的时间间隔(时间点以小时为单位)进行进一步的稀释板计数。所有样本均在30℃±2℃下孵育。
以ppm为单位的浓度是指测试样本中杀菌组合物的最终浓度。所测试的杀菌组合物中活性化合物和佐剂的相对量如下所示：
表7：
Figure BDA0002864983510000201
表8:
Figure BDA0002864983510000202
Figure BDA0002864983510000211
测试表示，包含低浓度的BIT或BIT和BBIT的组合以及胍类佐剂(在此为TMG)的杀菌组合物表现出与包含MIT、CMIT或其他常见杀菌组合物的已知标准制剂相似的性能。
表9：
样本# 样本描述 ppm T0 T4 T8 T24
1 阴性对照 N/A 2.23x10<sup>7</sup> 1.39x10<sup>7</sup> 2.07x10<sup>7</sup> 3.04x10<sup>7</sup>
2 BIT 50 N/A 1.15x10<sup>7</sup> 3.4x10<sup>6</sup> 9.4x10<sup>5</sup>
3 TMG 940 N/A 1.19x10<sup>7</sup> 1.02x10<sup>7</sup> 4.0x10<sup>6</sup>
4 BIT+BBIT 50+50 N/A 8.9x10<sup>6</sup> 3.4x10<sup>6</sup> 1.21x10<sup>6</sup>
5 BIT+BBIT 50+100 N/A 9.0x10<sup>6</sup> 3.4x10<sup>6</sup> 1.06x10<sup>6</sup>
6 制剂#113 1000 N/A 1.27x10<sup>6</sup> 8.1x10<sup>4</sup> <10
7 制剂#113 1000 N/A 1.61x10<sup>6</sup> 1.38x10<sup>5</sup> <10
8 制剂#126 1000 N/A 9.7x10<sup>5</sup> 5.5x10<sup>4</sup> 6.0x10<sup>1</sup>
9 制剂#134 1000 N/A 2.48x10<sup>6</sup> 1.06x10<sup>5</sup> 1.7x10<sup>2</sup>
10 比较组合物A 1000 N/A 3.70x10<sup>6</sup> 5.9x10<sup>5</sup> 7.9x10<sup>4</sup>
11 比较组合物A 2500 N/A 4.3x10<sup>4</sup> <10 <10
12 比较组合物B 1000 N/A 2.7x10<sup>5</sup> 1.78x10<sup>4</sup> <10
13 比较组合物F 1000 N/A 8.6x10<sup>6</sup> 6.9x10<sup>6</sup> 6.7x10<sup>4</sup>
14 比较组合物G 1000 N/A 5.9x10<sup>6</sup> 2.9x10<sup>5</sup> <10
15 比较组合物H 1000 N/A 5.1x10<sup>6</sup> 2.49x10<sup>5</sup> <10
如上所示，TMG显著加速了细菌污染后的恢复，并显著增强了BIT和BIT+BBIT的活性。
实施例4：比较最小生物膜根除浓度(MBEC)测定
进行MBEC测定以测试本发明的杀菌组合物对细菌生物膜的功效。该测试是基于ASTM E2799-12协议(使用MBEC测定法，用于测试对铜绿假单胞菌生物膜的消毒功效的标准测试方法，ASTM International,West Conshohocken,PA)进行的。测定中使用了铜绿假单胞菌(ATCC 9027)。
定量MBEC结果报告为每种消毒剂/杀菌剂浓度的平均log10减少量。生物膜的log10倍减少量增加表明其作为消毒剂的功效更高。log10倍减少量为7.3被认为是完全杀灭。
表10：
Figure BDA0002864983510000221
MBEC测定表示，根据本发明的制剂表现出杀菌功效，这证明它们也可用作消毒剂，并且其与包含BIT/NaPT或CMIT/MIT的市售杀菌组合物相比显著改善。与常见的表面消毒剂相比，制剂113和126能够完全根除生物膜。

Claims (19)

1.一种杀菌组合物，其包含：
i)至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物；和
ii)至少一种式(I)的胍佐剂或其盐，
(CH3)2N-(C＝NHR)-N(CH3)2 (I)
其中R是H、C1-C30-烷基、C1-C30-烯基，C1-C30-炔基、C7-C30-烷基芳基、C6-C12-芳基或-COR’，其中R’是C1-C30-烷基或
Figure FDA0002864983500000011
(“香豆酰基”)。
2.根据权利要求1所述的杀菌组合物，其中所述至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物选自1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)、N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)、2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)、2-甲基-4,5-三亚甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MTI)、2-辛基-3(2H)-异噻唑酮(OIT)、二氯-正辛基-2H-异噻唑啉-3-酮(DCOIT)、N-甲基-1,2-苯并噻唑啉-3-酮(nMBIT)和2,2-二硫代双(N-甲基苯甲酰胺)(DTMB)。
3.根据权利要求1或2所述的杀菌组合物，其中所述至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)或N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)或其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的杀菌组合物，其中所述胍类佐剂与4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的重量比为约200∶1至1∶1，优选约100∶1至1∶1，更优选约50∶1至2∶1，甚至更优选约20∶1至4∶1，以及最优选约10∶1至5∶1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的杀菌组合物，其中所述胍类佐剂与1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)的重量比为约200∶1至1∶1，优选为约100∶1至1：1，更优选约50：1至2：1，甚至更优选约40：1至5：1以及最优选约20：1至5：1。
6.根据权利要求1至4所述的杀菌组合物，其中所述胍类佐剂与N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)的重量比为约200∶1至1∶1，优选约100∶1至1∶1，更优选约80∶1至5∶1，以及最优选约40∶1至5∶1。
7.根据前述权利要求中任一项所述的杀菌组合物，其中所述胍佐剂选自1,1,3,3-四甲基胍(TMG)和2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍，或其盐。
8.根据权利要求7所述的杀菌组合物，其中所述胍佐剂是1,1,3,3-四甲基胍(TMG)，或其盐。
9.一种杀菌产品，其包含根据前述权利要求中任一项所述的杀菌组合物。
10.根据权利要求9所述的杀菌产品，其中所述至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物以约1至500ppm，约1至400ppm，约1至300ppm，约1至200ppm，约1至150ppm，约1至100ppm，约1至50ppm，或约1至25ppm的量存在。
11.根据权利要求9或10所述的杀菌产品，其中所述至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物为1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)或N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)或其混合物，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约1至100ppm的量存在和/或N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约1至130ppm的量存在
12.根据权利要求11所述的杀菌产品，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约1至90ppm，约5至80ppm，约10至70ppm，约20至60ppm，或约10ppm，约20ppm，约30ppm，约40ppm，约50ppm或约60ppm的量存在，和/或其中N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约10至130ppm，约20至120ppm，约30至110ppm，约40至100ppm，约50至100ppm，约60至100ppm，约70至100ppm ppm，约80至100ppm，约90至100ppm，或约25ppm，约40ppm，约50ppm，约60ppm，约70ppm，约80ppm，约90ppm，约100ppm或约110ppm量的存在。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的杀菌产品，其中所述胍佐剂以约500至1000ppm，约500至990ppm，约500至980ppm，约500至970ppm，约500至960ppm，约500至950ppm，约500至940ppm，或约500ppm，约690ppm，约750ppm，约800ppm，约810ppm，约820ppm，约830ppm，约840ppm，约850ppm，约860ppm，约870ppm，约880ppm，约890ppm，约900ppm，约910ppm，约920ppm，约930ppm，约940ppm，约950ppm，约960ppm，约970ppm或约980ppm量的存在。
14.根据权利要求9至13所述的杀菌产品，其中所述4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物为1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)，其以约10至90ppm的量存在于所述杀菌产品中；以及所述胍佐剂是1,1,3,3-四甲基胍，其以约500至990ppm的量存在于所述杀菌产品中，优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约20至80ppm的量存在于所述杀菌产品中，以及1,1,3,3-四甲基胍以约700至980ppm的量存在于所述杀菌产品中；更优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约30至70ppm的量存在于所述杀菌产品中，以及1,1,3,3-四甲基胍以约800至970ppm的量存在于所述杀菌产品中，以及最优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约40至60ppm的量存在于所述杀菌产品中；以及1,1,3,3-四甲基胍以约900至950ppm的量存在于所述杀菌产品中。
15.根据权利要求9至13所述的杀菌产品，其中所述4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物是1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)和N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)的混合物，以及所述胍佐剂是1,1,3,3-四甲基胍，其中在所述杀菌产品中，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约10至90ppm的量存在，N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约5至140ppm的量存在，以及1,1,3,3-四甲基胍以约200至970ppm的量存在；优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约20至80ppm的量存在于所述杀菌产品中，N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约10至130ppm的量存在以及1,1,3,3-四甲基胍以约300至950ppm的量存在；更优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约30至70ppm的量存在，N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约15至120ppm的量存在，以及1,1,3,3-四甲基胍以约400至930ppm的量存在；以及最优选地，其中1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)以约40至60ppm的量存在于所述杀菌产品中，N-(正丁基)-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)以约20至110ppm的量存在，以及1,1,3,3-四甲基胍以约500至910ppm的量存在。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的杀菌产品，其中所述杀菌产品选自油漆、涂料、密封剂、创可贴、淀粉溶液、水性矿物浆液、分散液、填缝剂、有色颜料的浆液、无机填料和有色颜料的浆液、建筑化工产品、胶水或粘合剂、聚合物分散体、乳液聚合物、洗涤剂或清洁剂、矿物油或矿物油产品、冷却润滑剂、用于皮革和/或纺织和/或光化学工业的助剂、化学工业的前产品或中间体、蜡、粘土乳液、油墨和消毒剂。
17.根据权利要求16所述的杀菌产品，其中所述杀菌产品选自油漆、涂料、乳液聚合物和水性矿物浆液。
18.一种保护经受或易受微生物侵染和/或破坏或恶化的位点的方法，所述方法通过以有效地不利地影响所述微生物的生长和/或存活的量将根据权利要求1至8中任一项所述的杀菌组合物掺入到所述位点之中或之上来进行所述保护。
19.至少一种胍佐剂在增强根据权利要求1至8所述的杀菌组合物中的至少一种4-异噻唑啉-3-酮杀菌活性化合物的杀菌活性中的用途，其中胍佐剂为式(I)的胍衍生物，或其盐，
(CH3)2N-(C＝NHR)-N(CH3)2 (I)
其中R是H，C1-C30-烷基，C1-C30-烯基，C1-C30-炔基，C7-C30-烷基芳基，C6-C12-芳基或-COR’，其中R’是C1-C30-烷基或
Figure FDA0002864983500000041
(“香豆酰基”)。
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