CN112336757B - 含有香豆素类化合物的中药配方颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有香豆素类化合物的中药配方颗粒及其制备方法，其中，含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：A、将白芷饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；B、将提取液进行过滤和降温；C、向滤液中加入倍他环糊精，进行循环包合和加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；D、将清膏干燥后制粒，获得中药配方颗粒。本技术方案提出的含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，有利于增加香豆素类化合物的溶解度，同时能有效降低香豆素类化合物的损耗及提升其结构稳定性。进而提出一种中药配方颗粒，其香豆素类化合物含量符合标准汤剂的香豆素类化合物含量范围要求。

Description

含有香豆素类化合物的中药配方颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药配方颗粒制备领域，尤其涉及一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒及其制备方法。
背景技术
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，由中医临床配方后，供患者冲服使用。其质量水平是以中药配方颗粒的出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要活性成分转移率三大指标同标准汤剂的一致性进行评价的。
中药配方颗粒作为一种工业化产品，其生产设备、制备工艺、过程控制与标准汤剂制备过程存在极大差异，如标准汤剂经过短时间的低温浓缩、干燥即可制得，而中药配方颗粒必须经过一定温度条件下较长时间的浓缩、干燥等过程才能制备成可供医疗单位调剂使用的颗粒。不同的设备、制备工艺及过程控制是使这两者的质量产生差异的重要因素，同时因不同品种所含成分的物理、化学性质各异，而使生产过程中三大指标出膏率、指标成分转移率(或含量)和特征图谱(或指纹图谱)呈现不同的变化规律或趋向。如何通过生产装备与技术手段，使工业化的产品取得与传统中药汤剂一致的临床效果，是中药配方颗粒研究最主要的目的。
香豆素类成分是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的天然产物的总称，广泛分布于植物界，是一类重要的中药活性成分，具有较高的应用价值和较多的生物学活性，到目前为止国内外的专家学者一直重视它的开发和利用。分子量小的香豆素类化合物多具有芳香气味与挥发性，能随水蒸气蒸馏出来，具有一定的升华性。香豆素类成分易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂，微溶于沸水，但不溶于冷水。
目前，现有技术中对于香豆素类化合物的提取多采用水蒸气蒸馏法提取，该方法适用面窄，且受热温度高、时间长，易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题；同时，香豆素类化合物极性小，在水中的溶解度低，微溶于沸水，不溶于冷水，工业化生产过程中需要经过加热煎煮、减压浓缩、清膏配料灭菌、干燥等过程，由于该过程容易导致水分的逐渐减少，因此也使得香豆素类化合物的溶解度也会逐渐降低。另外，香豆素类化合物的不稳定性和溶解度降低均易造成其含量偏离标准汤剂技术要求范围，使得生产而成的中药配方颗粒质量不达标，除了造成巨大的资源浪费外，批间质量水平的不一致性，直接影响到临床用药的安全、有效。
发明内容
本发明的目的在于提出一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，有利于增加香豆素类化合物的溶解度，同时能有效降低中药配方颗粒制备过程中香豆素类化合物的损耗，及提升香豆素类化合物的结构稳定性，以克服现有技术中的不足之处。
本发明的另一个目的在于提出一种中药配方颗粒，其香豆素类化合物含量为标准汤剂中香豆素类化合物含量的70～130％，符合标准汤剂的含量范围要求。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将含有香豆素类化合物的中药饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至75℃以下；
C、向步骤B的滤液中加入倍他环糊精，进行循环包合和加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；
D、将步骤C的清膏干燥后制粒，获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
优选的，步骤A中，所述含香豆素类化合物的中药饮片为白芷饮片；所述连续逆流提取设备的提取温度为60～90℃，提取时间为0.5～2h。
优选的，步骤B中，所述滤液的温度降至50～70℃。
优选的，步骤C中，所述倍他环糊精的添加量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。
优选的，步骤D还包括以下步骤：
将步骤C的清膏加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒；
按照质量比，步骤C和步骤D中添加的所述倍他环糊精的总量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。
含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将含有香豆素类化合物的中药饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至75℃以下；
C、将步骤B的滤液进行加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；
D、将步骤C的清膏加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
优选的，步骤A中，所述连续逆流提取设备的提取温度为60～90℃，提取时间为0.5～2h。
优选的，步骤B中，所述滤液的温度降至50～70℃。
优选的，步骤D中，按照质量比，所述倍他环糊精的添加量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。
中药配方颗粒，使用上述含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法制备而成。
本发明的有益效果：
1、本技术方案中投入连续逆流提取设备，使得含有香豆素类化合物的中药饮片与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以极大地提高有效成分的提取转移率，解决了香豆素类化合物在水中的溶解度低而导致转移率低的问题；
2、本技术方案还对连续逆流提取设备中的提取温度和时间进行控制，相比起传统提取方法，大大缩短了提取液在高温环境中的待料时间，提高了出液效率，减少香豆素类成分在长时间高温受热下结构的破坏。同时，连续逆流提取设备浸提管排渣口出渣方式，可以对提取完后的药渣进行挤压，由此可以收集药渣中残留的提取液，提高提取液中香豆素类成分的转移率；
3、为了提升制备过程中香豆素类化合物的结构稳定性，本技术方案首先对含有香豆素类化合物的滤液进行降温处理，减少香豆素类成分在长时间高温受热下结构的破坏；
4、本技术方案采用倍他环糊精包合技术，利用其伯醇羟基位于穴洞环形结构的内侧，具有疏水性或非极性，对滤液和/或清膏进行包合保护，从而有利于增加香豆素类化合物的溶解度和结构稳定性。
5、本发明对含有香豆素类化合物的中药饮片的提取方式和滤液处理方式进行合理设置，进一步对中药配方颗粒制备过程中含有香豆素类化合物的中药饮片的提取温度、提取时间、滤液降温温度及倍他环糊精的添加量进行共同精确控制，他们彼此之间产生协同效应，进一步加强本发明的中药配方颗粒的制备效果，增加了香豆素类化合物的溶解度，同时能有效降低中药配方颗粒制备过程中香豆素类化合物的损耗，及提升香豆素类化合物的结构稳定性。而且本发明的中药配方颗粒药效良好，与标准汤剂能较好的保持一致性，其香豆素类化合物含量为标准汤剂中香豆素类化合物含量的70～130％，符合标准汤剂的含量范围要求。
具体实施方式
本发明提供了一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，所述的香豆素类化合物为一类具有苯骈α-吡喃酮母核的天然产物的总称，广泛分布于植物界，是一类重要的中药活性成分，具有较高的应用价值和较多的生物学活性，到目前为止国内外的专家学者一直重视它的开发和利用。本发明旨在解决现有技术中对含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备存在转移率低、香豆素类化合物结构不稳定的技术问题。
基于对香豆素类化合物的大量实验研究，本技术方案提出一种含香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将含有香豆素类化合物的中药饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至75℃以下；
C、向步骤B的滤液中加入倍他环糊精，进行循环包合和加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；
D、将步骤C的清膏干燥后制粒，获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
目前，现有技术中对于香豆素类化合物的提取多采用水蒸气蒸馏法提取，该方法适用面窄，且受热温度高、时间长，易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题；同时，香豆素类化合物极性小，在水中的溶解度低，微溶于沸水，不溶于冷水，工业化生产过程中需要经过加热煎煮、减压浓缩、清膏配料灭菌、干燥等过程，由于该过程容易导致水分的逐渐减少，因此也使得香豆素类化合物的溶解度也会逐渐降低。另外，香豆素类化合物的不稳定性和溶解度降低均易造成其含量偏离标准汤剂技术要求范围，使得生产而成的中药配方颗粒质量不达标，除了造成巨大的资源浪费外，批间质量水平的不一致性，直接影响到临床用药的安全、有效。
因此，为了增加香豆素类化合物的溶解度，同时降低中药配方颗粒制备过程中香豆素类化合物的损耗和提升其结构稳定性，本技术方案提出了一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将含有香豆素类化合物的中药饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；在本技术方案中采用连续逆流提取设备对含有香豆素类化合物的中药饮片进行煎煮提取，实现了提取过程的连续化、自动控制和快速低温提取。本技术方案中投入连续逆流提取设备进行煎煮提取的提取原理为：将含有香豆素类化合物的中药饮片由进料口连续加入连续逆流提取设备的浸提管中，在浸提管内通过一套螺旋结构将含有香豆素类化合物的中药饮片连续向前推送至浸提管排渣口出渣，而水溶媒则在各级浸提管的末端持续加入，与含有香豆素类化合物的中药饮片呈逆向流动至进料口端或各级浸提管的前端出液，含有香豆素类化合物的中药饮片与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以极大地提高有效成分的提取转移率，解决了香豆素类化合物在水中的溶解度低而导致转移率低的问题。
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至75℃以下；由于香豆素类化合物在长时间高温受热下容易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题，因此，为了提升制备过程中香豆素类化合物的结构稳定性，本技术方案首先对含有香豆素类化合物的中药饮片的滤液进行降温处理，能有效减少香豆素类成分在长时间高温受热下结构的破坏。
C、向步骤B的滤液中加入倍他环糊精，进行循环包合和加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；倍他环糊精为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-l,4-糖苷键结合的环状低聚糖，其分子式为(C6H10O5)7，分子量为1134.99。倍他环糊精的分子结构中间有一个穴洞，其分子的葡萄糖苷键的仲醇羟基均位于穴洞环形结构的外侧，具有亲水性或极性，而伯醇羟基位于穴洞环形结构的内侧，具有疏水性或非极性。由于结构上两者极性的特殊性质，能与许多种较小的分子化合物包接于穴洞内，形成包接络合物。
香豆素类化合物多以亲脂性的游离形式存在于中药中，而中药汤剂普遍为加水煎煮，由于香豆素类化合物本身的溶解度低，从而导致香豆素类化合物从药材转移到汤剂里的转移率低。本技术方案采用倍他环糊精包合技术，利用其伯醇羟基位于穴洞环形结构的内侧，具有疏水性或非极性，对含有香豆素类化合物的滤液进行包合保护，从而有利于增加香豆素类化合物的溶解度，同时，也能有效提升香豆素类化合物的结构稳定性。
优选的，步骤C中，所述循环包合和加热减压浓缩步骤的温度为60～75℃，压强为-0.095～0.00MPa。在本技术方案的一个实施例中，所述循环包合和加热减压浓缩步骤为利用加热减压浓缩过程中药液自循环或外加液泵强制循环，对提取液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合。
优选的，步骤D中，将步骤C的清膏加入第一辅料进行干燥，所述第一辅料为倍他环糊精、麦芽糊精、糊精或乳糖中的任意一种或多种的组合。
优选的，步骤D中，将步骤C的清膏加入第二辅料进行制料，所述第二辅料为倍他环糊精、麦芽糊精、糊精、乳糖、二氧化硅或硬脂酸镁中的任意一种或多种的组合。
更进一步说明，步骤A中，所述含香豆素类化合物的中药饮片为白芷饮片。
白芷的主要活性成分为欧前胡素和异欧前胡素，欧前胡素和异欧前胡素属于6,7-呋喃香豆素类，其分子量小，具有一定的挥发性。利用本技术方案的制备方法制备白芷中药配方颗粒，有利于增加白芷中欧前胡素的溶解度，同时能有效降低欧前胡素的损耗，提升制备过程中欧前胡素的结构稳定性。
优选的，所述白芷饮片的破碎细度为0.5～2cm。
更进一步说明，步骤A中，所述连续逆流提取设备的提取温度为60～90℃，提取时间为0.5～2h。
由于香豆素类化合物在长时间高温受热下容易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题，因此，为了提高香豆素类化合物的提取率，同时提升制备过程中香豆素类化合物的结构稳定性，本技术方案将连续逆流提取设备的提取温度限定为60～90℃，若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过低，则不利于香豆素类化合物的溶出，导致其提取率低，最终影响获得的香豆素类化合物含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过高，则容易对香豆素类化合物的结构造成破坏，同样会导致获得的香豆素类化合物含量偏低。
进一步地，本技术方案还将连续逆流提取设备的提取时间限定为0.5～2h，这是由于当制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过短，提取过程不充分，会导致香豆素类化合物的提取率低，最终影响获得的香豆素类化合物含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过长，则容易对香豆素类化合物的结构造成破坏，同样会导致获得的香豆素类化合物含量偏低。
通过控制各级浸提管的提取温度，且连续逆流提取设备为边提取边出渣的提取过程，相比传统提取方法，大大缩短了提取液在高温环境中的待料时间，提高了出液效率，减少香豆素类成分在长时间高温受热下结构的破坏。同时，连续逆流提取设备浸提管排渣口出渣方式，可以对提取完后的药渣进行挤压，由此可以收集药渣中残留的提取液，提高提取液中香豆素类成分的转移率。
更进一步说明，步骤B中，所述滤液的温度降至50～70℃。
由于香豆素类化合物在长时间高温受热下容易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题，本技术方案对滤液降温的温度当然是越低越好，但是由于考虑到后续步骤C中的循环包合和加热减压浓缩，如果温度降至低于50℃，后续循环包合和加热减压浓缩时，还需要进行升温操作才能确保循环包合和加热减压浓缩的有效进行，一方面容易增加升温的能耗，另一方面升温过程的时间对香豆素类化合物也会有一定的影响。如果温度降至高于70℃，滤液温度仍然较高，由于滤液出液过程时间长，温度在高温中长时间保温同样容易导致不稳定成分香豆素类化合物的破坏。因此本技术方案中将滤液的温度降至50～70℃。在本技术方案的一个实施例中，可利用换热器设备对滤液进行降温。
更进一步说明，步骤C中，所述倍他环糊精的添加量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。当倍他环糊精的添加量过少时，对香豆素类化合物的作用较小，不足以起到增加溶解度和提高稳定性的作用，会导致最终产品中药配方颗粒不符合标准汤剂含量范围要求；当倍他环糊精的添加量过多时，倍他环糊精的成分作用已饱和，对香豆素类化合物的保护效果不会明显增加，而且容易增大生产成本。
更进一步说明，步骤D还包括以下步骤：
将步骤C的清膏加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒；
按照质量比，步骤C和步骤D中添加的所述倍他环糊精的总量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。
在本技术方案的一个实施例中，还可以在步骤C的清膏加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，有利于对香豆素类化合物起到二次包合的作用，从而进一步提高香豆素类化合物的包合率，更有效地增加香豆素类化合物的溶解度，同时，也能有效提升香豆素类化合物的结构稳定性。优选的，本技术方案可利用清膏配料罐与外接球磨机进行搅拌和研磨。
进一步地，步骤C和步骤D中所添加的倍他环糊精的总量为含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。当倍他环糊精的添加量过少时，对香豆素类化合物的作用较小，不足以起到增加溶解度和提高稳定性的作用，会导致最终产品中药配方颗粒不符合标准汤剂含量范围要求；当倍他环糊精的添加量过多时，倍他环糊精的成分作用已饱和，对香豆素类化合物的保护效果不会明显增加，而且容易增大生产成本。
更进一步地，在研究过程中，发明人采用倍他环糊精包合技术对倍他环糊精的总添加量与中药配方颗粒中香豆素类化合物的转移率的对应关系进行分析。结果表明：当倍他环糊精的添加量为含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的6％时，白芷中药配方颗粒中的欧前胡素含量可达0.1％以上，达到极佳的转移效果。
进一步地，本技术方案还提出了另一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将含有香豆素类化合物的中药饮片破碎后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至75℃以下；
C、将步骤B的滤液进行加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；
D、将步骤C的清膏加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
进一步地，本技术方案还提出了一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，其通过在含有香豆素类化合物的清膏中加入倍他环糊精进行搅拌和研磨，利用其伯醇羟基位于穴洞环形结构的内侧，具有疏水性或非极性，对含有香豆素类化合物的滤液进行包合保护，从而有利于增加香豆素类化合物的溶解度，同时，也能有效提升香豆素类化合物的结构稳定性。
优选的，本技术方案可利用清膏配料罐与外接球磨机进行搅拌和研磨。
优选的，步骤C中，所述加热减压浓缩步骤的温度为60～75℃，压强为-0.095～0.00MPa。在本技术方案的一个实施例中，所述加热减压浓缩步骤为将滤液抽入列管浓缩器进行加热减压浓缩。
优选的，步骤D中，将步骤C的清膏加入第一辅料进行干燥，所述第一辅料为倍他环糊精、麦芽糊精、糊精或乳糖中的任意一种或多种的组合。
优选的，步骤D中，将步骤C的清膏加入第二辅料进行制料，所述第二辅料为倍他环糊精、麦芽糊精、糊精、乳糖、二氧化硅或硬脂酸镁中的任意一种或多种的组合。
更进一步说明，步骤A中，所述含香豆素类化合物的中药饮片为白芷饮片。
白芷的主要活性成分为欧前胡素和异欧前胡素，欧前胡素和异欧前胡素属于6,7-呋喃香豆素类，其分子量小，具有一定的挥发性。利用本技术方案的制备方法制备白芷中药配方颗粒，有利于增加白芷中欧前胡素的溶解度，同时能有效降低欧前胡素的损耗，提升制备过程中欧前胡素的结构稳定性。
优选的，所述白芷饮片的破碎细度为0.5～2cm。
更进一步说明，步骤A中，所述连续逆流提取设备的提取温度为60～90℃，提取时间为0.5～2h。
由于香豆素类化合物在长时间高温受热下容易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题，因此，为了提高香豆素类化合物的提取率，同时提升制备过程中香豆素类化合物的结构稳定性，本技术方案将连续逆流提取设备的提取温度限定为60～90℃，若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过低，则不利于香豆素类化合物的溶出，导致其提取率低，最终影响获得的香豆素类化合物含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过高，则容易对香豆素类化合物的结构造成破坏，同样会导致获得的香豆素类化合物含量偏低。
进一步地，本技术方案还将连续逆流提取设备的提取时间限定为0.5～2h，这是由于当制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过短，提取过程不充分，会导致香豆素类化合物的提取率低，最终影响获得的香豆素类化合物含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过长，则容易对香豆素类化合物的结构造成破坏，同样会导致获得的香豆素类化合物含量偏低。
通过控制各级浸提管的提取温度，且连续逆流提取设备为边提取边出渣的提取过程，相比传统提取方法，大大缩短了提取液在高温环境中的待料时间，提高了出液效率，减少香豆素类成分在长时间高温受热下结构的破坏。同时，连续逆流提取设备浸提管排渣口出渣方式，可以对提取完后的药渣进行挤压，由此可以收集药渣中残留的提取液，提高提取液中香豆素类成分的转移率。
更进一步说明，步骤B中，所述滤液的温度降至50～70℃。
由于香豆素类化合物在长时间高温受热下容易引起苯丙素成分内酯结构改变等问题，本技术方案对滤液降温的温度当然是越低越好，但是由于考虑到后续步骤C中的循环包合和加热减压浓缩，如果温度降至低于50℃，后续循环包合和加热减压浓缩时，还需要进行升温操作才能确保循环包合和加热减压浓缩的有效进行，一方面容易增加升温的能耗，另一方面升温过程的时间对香豆素类化合物也会有一定的影响。如果温度降至高于70℃，滤液温度仍然较高，由于滤液出液过程时间长，温度在高温中长时间保温同样容易导致不稳定成分香豆素类化合物的破坏。因此本技术方案中将滤液的温度降至50～70℃。在本技术方案的一个实施例中，可利用换热器设备对滤液进行降温。
更进一步说明，步骤D中，按照质量比，所述倍他环糊精的添加量为所述含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。
在本技术方案的一个实施例中，倍他环糊精的添加量为含有香豆素类化合物的中药饮片的重量的3～7％。当倍他环糊精的添加量过少时，对香豆素类化合物的作用较小，不足以起到增加溶解度和提高稳定性的作用，会导致最终产品中药配方颗粒不符合标准汤剂含量范围要求；当倍他环糊精的添加量过多时，倍他环糊精的成分作用已饱和，对香豆素类化合物的保护效果不会明显增加，而且容易增大生产成本。
本技术方案还提出了一种使用上述含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法制备而成的中药配方颗粒，该中药配方颗粒的欧前胡素含量为标准汤剂中欧前胡素含量的70～130％，符合标准汤剂的欧前胡素含量范围要求。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
实施例2-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的3％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏加入白芷饮片重量的3％的倍他环糊精后，利用清膏配料罐进行搅拌，并利用外接球磨机进行研磨，最后干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
实施例3-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、将向步骤B的滤液中抽入列管浓缩器，并在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下进行加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精后，利用清膏配料罐进行搅拌，并利用外接球磨机进行研磨，最后干燥后制粒获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒。
对比例1-一种白芷标准汤剂的制备方法，包括以下步骤：
A、取白芷饮片100g，置传统陶瓷煎药罐中，加水煎煮二次，第一次加9倍量水，浸泡30分钟，武火煮沸后文火保持微沸20分钟，煎液趁热过滤，滤液迅速用冷水冷却。第二次加7倍量水，武火加热煮沸后文火保持微沸15分钟，煎液趁热过滤，滤液迅速冷水冷却，合并两次滤液；
B、将合并后的滤液转移至旋转蒸发仪中浓缩，其温度为65℃，真空度为-0.097MPa，浓缩至清膏，放置冷冻干燥机中冷冻干燥，取出，轧铝盖，即得白芷标准汤剂冻干粉。
对比例2-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入提取液重量的6％的麦芽糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
对比例3-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液进行过滤；
C、向步骤B的滤液中加入提取液重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
对比例4-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液进行过滤得到滤液；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的麦芽糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
对比例5-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、取白芷饮片，置常规提取罐中，加水煎煮二次，第一次加9倍量水，浸泡30分钟，武火煮沸后文火保持微沸20分钟，煎液趁热过滤。第二次加7倍量水，武火加热煮沸后文火保持微沸15分钟，煎液趁热过滤，合并两次滤液；
B、向步骤A的滤液中加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
C、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
对比例6-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、取白芷饮片，置常规提取罐中，加水煎煮二次，第一次加9倍量水，浸泡30分钟，武火煮沸后文火保持微沸20分钟，煎液趁热过滤。第二次加7倍量水，武火加热煮沸后文火保持微沸15分钟，煎液趁热过滤，合并两次滤液；
B、利用换热器设备对步骤A的滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的麦芽糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
按照上述实施例和对比例的制备方法制备的白芷中药配方颗粒或白芷标准汤剂冻干粉，并对获得的白芷中药配方颗粒按照中国药典2015年版通则0512中的高效液相色谱法进行测定，并对白芷中药配方颗粒或白芷标准汤剂冻干粉中的欧前胡素含量进行测定，对各实施例及对比例中的欧前胡素含量损耗率进行计算，同时判断其欧前胡素含量是否符合标准汤剂欧前胡素含量70～130％的范围要求，其结果如下表1：
表1白芷中药配方颗粒的对比性能测试结果
Figure BDA0002733019610000171
Figure BDA0002733019610000181
由实施例1～3可以看出，利用实施例1～3的制备方法制备的白芷中药配方颗粒的欧前胡素含量均大于或等于0.080％，均符合标准汤剂中的欧前胡素含量范围，即0.078～0.146％的含量范围内。进一步地，本技术方案采用倍他环糊精包合技术，利用其伯醇羟基位于穴洞环形结构的内侧，具有疏水性或非极性，可对滤液和/或清膏进行包合保护，从而有利于增加香豆素类化合物的溶解度和结构稳定性。但从实施例1～3的实验结果可以看到，在滤液中加入倍他环糊精对香豆类素化合物进行包合，其效果更佳，制备的白芷中药配方颗粒的欧前胡素含量可高达0.1％，更有利于增加香豆素类化合物的溶解度，降低中药配方颗粒制备过程中香豆素类化合物的损耗。
通过对比例2～6可以看出，本发明对中药配方颗粒制备过程中的提取方式和滤液处理方式进行合理设置，他们彼此之间产生协同效应，进一步加强本发明的中药配方颗粒的制备效果，增加了香豆素类化合物的溶解度，同时能有效降低中药配方颗粒制备过程中香豆素类化合物的损耗，及提升香豆素类化合物的结构稳定性。而且本发明的中药配方颗粒药效良好，与标准汤剂能较好的保持一致性，其香豆素类化合物含量为标准汤剂中香豆素类化合物含量的70～130％，符合标准汤剂的含量范围要求。
实施例组4-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度如下列实施例所示，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
实施例4-1：连续逆流提取设备的提取温度为50℃；
实施例4-2：连续逆流提取设备的提取温度为60℃；
实施例4-3：连续逆流提取设备的提取温度为90℃；
实施例4-4：连续逆流提取设备的提取温度为95℃；
按照上述实施例的制备方法制备的白芷中药配方颗粒，并对获得的白芷中药配方颗粒按照中国药典2015年版通则0512中的高效液相色谱法进行测定，并对白芷中药配方颗粒中的欧前胡素含量进行测定，对各实施例中的欧前胡素含量损耗率进行计算，同时判断其欧前胡素含量是否符合标准汤剂欧前胡素含量70～130％的范围要求，其结果如下表2：
表2实施例组4中不同白芷中药配方颗粒的对比性能测试结果
性能测试 欧前胡素含量 含量损耗率 是否符合标准汤剂含量范围
实施例4-1 0.074％ 34％ 不符合
实施例4-2 0.095％ 15％ 符合
实施例4-3 0.083％ 26％ 符合
实施例4-4 0.068％ 39％ 不符合
由表2可以看出，若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过低，则不利于白芷饮片中欧前胡素的溶出，导致其提取率低，最终影响获得的欧前胡素含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取温度过高，则容易对白芷饮片中欧前胡素的结构造成破坏，同样也会导致获得的欧前胡素含量偏低。
实施例组5-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间如下列实施例所示；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
实施例5-1：连续逆流提取设备的提取时间为0.25h；
实施例5-2：连续逆流提取设备的提取时间为0.5h；
实施例5-3：连续逆流提取设备的提取时间为2h；
实施例5-4：连续逆流提取设备的提取时间为2.5h；
按照上述实施例的制备方法制备的白芷中药配方颗粒，并对获得的白芷中药配方颗粒按照中国药典2015年版通则0512中的高效液相色谱法进行测定，并对白芷中药配方颗粒中的欧前胡素含量进行测定，对各实施例中的欧前胡素含量损耗率进行计算，同时判断其欧前胡素含量是否符合标准汤剂欧前胡素含量70～130％的范围要求，其结果如下表3：
表3实施例组5中不同白芷中药配方颗粒的对比性能测试结果
性能测试 欧前胡素含量 含量损耗率 是否符合标准汤剂含量范围
实施例5-1 0.043％ 62％ 不符合
实施例5-2 0.079％ 29％ 符合
实施例5-3 0.081％ 28％ 符合
实施例5-4 0.059％ 47％ 不符合
由表3可以看出，本技术方案还将连续逆流提取设备的提取时间限定为0.5～2h，这是由于当制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过短，提取过程不充分，会导致欧前胡素的提取率低，最终影响获得的欧前胡素含量偏低；若制备过程中连续逆流提取设备的提取时间过长，则容易对欧前胡素的结构造成破坏，同样会导致获得的欧前胡素含量偏低。
实施例组6-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至下列实施例所示；
C、向步骤B的滤液中加入白芷饮片重量的6％的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
实施例6-1：滤液的温度降至30℃；
实施例6-2：滤液的温度降至50℃；
实施例6-3：滤液的温度降至70℃；
实施例6-4：滤液的温度降至90℃；
按照上述实施例的制备方法制备的白芷中药配方颗粒，并对获得的白芷中药配方颗粒按照中国药典2015年版通则0512中的高效液相色谱法进行测定，并对白芷中药配方颗粒中的欧前胡素含量进行测定，对各实施例中的欧前胡素含量损耗率进行计算，同时判断其欧前胡素含量是否符合标准汤剂欧前胡素含量70～130％的范围要求，其结果如下表4：
表4实施例组6中不同白芷中药配方颗粒的对比性能测试结果
性能测试 欧前胡素含量 含量损耗率 是否符合标准汤剂含量范围
实施例6-1 0.058％ 48％ 不符合
实施例6-2 0.084％ 25％ 符合
实施例6-3 0.090％ 20％ 符合
实施例6-4 0.078％ 30％ 符合
由表4可以看出，如果温度降至低于50℃，当进行后续循环包合和加热减压浓缩时，还需要进行升温操作才能确保循环包合和加热减压浓缩的有效进行，一方面容易增加升温的能耗，另一方面升温过程的时间对欧前胡素也会有一定的影响，因此最终会造成欧前胡素含量偏低；如果温度降温后，其滤液温度仍然较高，由于滤液出液过程时间长，温度在高温中长时间保温容易导致欧前胡素结构的破坏，因此对获得的欧前胡素含量也会存在一定影响。
实施例组7-一种含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液，其中，连续逆流提取设备的提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液过滤后，利用换热器设备对滤液进行降温，使滤液的温度降至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入如下列实施例所示的倍他环糊精，在温度为65℃，压强为-0.097MPa的环境下利用加热减压浓缩过程中药液自循环，对滤液中的香豆素类成分在浓缩过程中进行包合，得到含有香豆素类化合物的白芷清膏；
D、将步骤C的白芷清膏干燥后制粒，获得白芷中药配方颗粒。
实施例7-1：倍他环糊精的添加量为白芷饮片重量的0.5％；
实施例7-2：倍他环糊精的添加量为白芷饮片重量的3％；
实施例7-3：倍他环糊精的添加量为白芷饮片重量的7％；
实施例7-4：倍他环糊精的添加量为白芷饮片重量的15％；
按照上述实施例的制备方法制备的白芷中药配方颗粒，并对获得的白芷中药配方颗粒按照中国药典2015年版通则0512中的高效液相色谱法进行测定，并对白芷中药配方颗粒中的欧前胡素含量进行测定，对各实施例中的欧前胡素含量损耗率进行计算，同时判断其欧前胡素含量是否符合标准汤剂欧前胡素含量70～130％的范围要求，其结果如下表5：
表5实施例组7中不同白芷中药配方颗粒的对比性能测试结果
性能测试 欧前胡素含量 含量损耗率 是否符合标准汤剂含量范围
实施例7-1 0.059％ 47％ 不符合
实施例7-2 0.081％ 28％ 符合
实施例7-3 0.105％ 6％ 符合
实施例7-4 0.106％ 5％ 符合
由表5可以看出，当倍他环糊精的添加量过少时，对欧前胡素的作用较小，不足以起到增加溶解度和提高稳定性的作用，会导致最终产品中药配方颗粒中欧前胡素的含量不符合标准汤剂含量范围要求；当倍他环糊精的添加量过多时，倍他环糊精的成分作用已饱和，对欧前胡素的保护效果不会明显增加，因此，中药配方颗粒中欧前胡素的含量也不会再有明显增加，但倍他环糊精添加量的不断增大会增加中药配方颗粒的生产成本。
以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将白芷饮片破碎成1cm的碎片后投入连续逆流提取设备进行煎煮提取，收集提取液；其中，提取温度为75℃，提取时间为1h；
B、将步骤A的提取液进行过滤，并将滤液降温至60℃；
C、向步骤B的滤液中加入倍他环糊精，在65℃、-0.097MPa环境下进行循环包合和加热减压浓缩，得到含有香豆素类化合物的清膏；其中，所述倍他环糊精的添加量为所述白芷饮片的重量的7％；
D、将步骤C的清膏干燥后制粒，获得含有香豆素类化合物的中药配方颗粒；
所述中药配方颗粒中欧前胡素含量为0.105％。
2.中药配方颗粒，其特征在于：使用权利要求1所述含有香豆素类化合物的中药配方颗粒的制备方法制备而成。
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