CN112315929A - 一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法 - Google Patents

一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法，属药物领域。该组合物由美沙拉嗪片芯和四层包衣组合而成，其包衣层自内而外依次为：第一层：隔离层；第二层：缓释肠衣层；第三层：定位耐酸层；第四层：防潮层。采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定本品的释放度，应具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10%，转移至7.4介质中，45min释放度10‑30%，75min释放度50‑75%，105min释放度85%以上。本品在肠中缓慢释放，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。

Description

一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属药物领域，具体涉及一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法。
背景技术
炎症性肠病是一种困扰医生和科学家多年的顽疾，主要包括溃疡性结肠炎和克罗氏病两种。溃疡性结肠炎，是指由多种原因导致的，发生在结肠及直肠处的慢性非特异性炎症，可引起肠内壁发生溃疡、糜烂等，严重时可出现肠穿孔、大出血，威胁患者的生命安全。临床表现为腹痛、便血、呕吐、身体消瘦，伴或不伴肠息肉、虹膜炎、肛漏等症状。有关数据显示，我国每年患溃疡性结肠炎的人数高达3500万，约占消化内科疾病总数的34.6％，且呈逐年上升趋势。溃疡性结肠炎长期得不到较好的治疗，可逐渐加重，最终引起中毒性结肠扩张、甚至发生癌变。我国每年因溃疡性结肠炎治疗不当进而诱发结肠癌的患者约占48.1％，严重威胁患者的健康。由于溃疡性结肠炎是慢性炎症，发病缓慢、病程长，迁延不愈，严重影响患者的日常生活和工作，且易诱发其他系统的各种病变，因此受到广大学者的重视，为了减轻患者的痛苦，积极有效地治疗溃疡性结肠炎，专家学者进行了大量研究。
美沙拉嗪即5-氨基水杨酸(5-AminosalicylicAeid,5-ASA)是临床上治疗炎症性肠病的主要药物之一，白三烯B4(LTB4)是炎症性肠病的主要介质，美沙拉嗪能降低溃疡性结肠炎患者肠腔内LTB4的浓度，抑制肠巨噬细胞的移动，抑制外周血和肠淋巴细胞产生免疫球蛋白，从而减轻炎症。美沙拉嗪还可以通过清除氧自由基而抑制脂肪酸过氧化达到治疗效果。口服结肠定位给药系统是一种应用制剂手段使药物口服后在胃肠道上段不释放而达到人体回盲部或结肠后才开始释放的药物传递系统。本品采用口服结肠定位给药技术，根据人体消化道中phH变化的特定生理环境，设计成是pH依赖性药物。由于回肠末端和结肠的ph值比胃肠道其他地区高，因此，在高pH环境下才溶剂的包衣聚合物(如丙烯酸树脂)有潜在的结肠专属释药能力，可使药物在较低pH环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位释药，技术含量非常高。
CN108159012A,公开了一种美沙拉嗪缓释片的制备方法，该方法单片剂量为1200mg，用该方法制备的片剂，一是由于剂量较大，无法满足临床上疾病程度较轻的患者使用所需，存在治疗过渡的情况，二是设计理念上与本品不同，最终产品的效果不同。
CN102784154B,公开了一种美沙拉嗪肠溶片及其制备方法，需要将美沙拉嗪、滑石粉、碳酸钙置于纳米球磨机中研磨成纳米混合粉，然后与糊精、甘露醇、聚维酮制备成微丸，再将微丸于流化床中采用肠溶材料进行包衣，制备肠衣微丸，最后加预胶化淀粉、果胶、微晶纤维素、羟丙纤维素进行总混、压片，最后再包肠衣。该方法存在的最大问题：1)是制备过程用到不常规的纳米球磨机，需要粉碎到纳米级别，2)是工艺过程十分繁琐，且采用了微丸压片工艺，设备要求特别高，目前国内还不具备生产条件，因此，该方法难度大，成本高，质量可控差，方法不可行。
美沙拉秦治疗的前提：一是仅在粘膜内发生局部作用，而无全身性作用；二是作为一种有效的“粘膜”疗法，需保证其不被胃肠道近端吸收。三是病变粘膜与美沙拉秦要有足够长的接触时间。
目前市场的美沙拉嗪肠溶片，存在的主要问题是：一是片剂的释放现象为崩解型，非溶蚀型，由此带来的问题是活性成分美沙拉嗪与病变粘膜的接触时间非常短暂，影响疗效；二是片间差异大，经常有患者存在排片的现象，药物无法被粘膜吸收，更无法起到治疗炎症的作用；三是稳定性欠佳。
发明内容
本发明提供了一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法，主要是解决美沙拉嗪肠溶片的片芯组成和四层包衣系统问题，从而延长美沙拉嗪与病变粘膜的接触时间，提高治疗效果，减小片间差异，杜绝排片现象，提高患者的疗效和依顺性；提高产品的稳定性。
本发明根据人体消化道的不同pH生理环境，先将美沙拉嗪设计成快速溶蚀的片芯，再通过有不同作用的四层包衣系统达到结肠定位的治疗效果。
一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，该组合物由美沙拉嗪片芯和四层包衣组合而成，其包衣层自内而外依次为：第一层：隔离层；第二层：缓释肠衣层；第三层：定位耐酸层；第四层：防潮层；每一层的包衣占组合物质量百分比为：第一层：0.5-3.％，第二层：4.0-9.0％，第三层：2.0-7.0％，第四层：0.1-2.0％。
采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定该组合物的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。
一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，所述美沙拉嗪片芯，单片剂量为250mg或者500mg，其片芯辅料组成按质量百分比为：
氨基酸2-8％、优选4-6％；
无机盐40-70％、优选45-60％；
微晶纤维素15-35％、优选20-30；
聚维酮5-15％、优选8-12％；
滑石粉1-4％、优选2-3％；
硬脂酸钙1-4％；优选2-3％；
崩解剂0-10％；优选0-9％。
规格250mg片芯重量415-485mg，优选440-460mg
规格500mg片芯重量680～760mg，优选710-730mg
所述片芯辅料组成所用氨基酸为甘氨酸、谷氨酸或天冬氨酸等；无机盐为碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢钙等；崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠等。
一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，所述包衣层，其组成按质量百分比为：
第一层隔离层：
尤特奇L100 20-70％、优选30-60％；
尤特奇S100 0-10％、优选0-6％；
羟丙甲基纤维素20-60％、优选30-45％；
聚乙二醇4000 5-20％、优选8-15％；
第二层缓释肠衣层：
尤特奇L100 40-75％、优选55-65％；
尤特奇S100 0-10％、优选0-5％；
二氧化钛3-10％、优选4-8％；
滑石粉25-45％、优选30-40％；
聚乙二醇4000 0-5％优选1-3％；
第三层定位耐酸层：
尤特奇L100 50-95％、优选70-85％；
尤特奇S100 0-15％、优选0-10％；
二氧化钛0.1-1.0％、优选0.2-0.8％；
滑石粉5-15％、优选7-10％；
聚乙二醇4000 5-20％、优选8-15％；
氧化铁色素0.1-5％、优选1-2.5％；
第四层防潮层：
尤特奇E100 50-100％、优选85-90％
乙基纤维素0-10％、优选0-5％
聚乙二醇4000 1-10％、优选4-8％；
滑石粉1-10％、优选4-8％；
一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)制备美沙拉嗪片芯
氨基酸、无机盐粉碎过80目筛，美沙拉秦粉碎过60目。按处方量称取美沙拉嗪、氨基酸、微晶纤维素、无机盐。置于高速混合制粒机中，低速搅拌，高速剪切，预混15min。采用聚维酮做粘合剂，湿法制粒，沸腾干燥。加入硬脂酸镁、滑石粉、总混、压片制得片芯。
总混时间5-20分钟，优选6-10分钟；
干燥温度40-60度，优选45-55；
干燥失重1.0-5.0％，优选2.5-3.5％
粒径16-20目，优选18目
硬度：11.0kg～16.0kg，脆碎度≤0.5％，片重差异±4.0％。
该片芯需要含有氨基酸和无机盐等非常用辅料，通过大量的处方筛选，确定了片芯的组成。通过一系列工艺研究，确定了片芯制备工艺。该片芯具有如下释放行为：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，10分钟释放度分别为40～60％和20～40％；30分钟均超过80％。
(2)第一层隔离层包衣
按照配比称取尤特奇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇，在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入尤特奇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-50min。配制成固含量为4-5％的80％乙醇悬浊包衣液。
取素片置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25-28cm，控制转速1-2r/min,片温50-60℃持续预热15-20min。包衣参数如下：进风温度60-75℃；转速11r/min；负压-0.1Pa；雾化0.3Pa；片温30-35℃。
包衣增重0.5-3.0％，优选2.0±0.2％。
该层的作用是隔离层，主要含有的辅料是尤特奇,羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，通过筛选确定并实现第二歩。采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，15分钟释放度分别为5～10％和20～35％；30分钟分别为50～70％和60～80％。
(3)第二层缓释肠衣层包衣
按照配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇；取滑石粉、二氧化钛，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-40min。配制成固含量为7.5-8％的85％乙醇悬浊包衣液。
取一层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。在转速12r/min下包衣，参数同第一层。
包衣增重4.0-9.0％，优选6.5±0.5％
该层的作用是缓释层，主要含有的辅料是尤特奇、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇，通过筛选确定并实现第三歩。采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH4.5溶出介质中，60分钟释放度小于15％，120分钟为50～70％。在6.8溶出介质中，30分钟释放度小于15％，75分钟为60～80％。
(4)第三层定位耐酸层包衣
按照配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、氧化铁色素。取滑石粉、二氧化钛、氧化铁黄，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌40min-50min。配制成固含量为7.0-8.0％的85％乙醇悬浊包衣液。
取二层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第二层。
包衣增重2.0-7.0％。优选4.5±0.5％。
该层的作用是定位耐酸层，主要含有的辅料是尤特奇,滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇、氧化铁色素，通过筛选确定并实现第四歩。采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0溶出介质中，120分钟释放度小于5％，在6.8溶出介质中，60分钟释放度10～30％，90分钟为45～70％。
(5)第四层防潮层包衣
按照配比称取乙基纤维素、尤特奇、聚乙二醇、滑石粉。在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入滑石粉、聚乙二醇4000、乙基纤维素、尤特奇、纯化水，搅拌40min。配制成固含量为5.0-5.5％的80％乙醇悬浊包衣液。
取三层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第一层。
包衣增重0.1-2.0％，优选0.80±0.2％
该层的作用是防潮层，主要含有的辅料是乙基纤维素、尤特奇、滑石粉、聚乙二醇，通过筛选确定并实现第五歩。其特征在于采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定本品的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。由此制备过程实现具有四层包衣的美沙拉秦肠溶片。
一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物的应用，其主要用于炎症性肠病的快速治疗。
本发明所采用的设备为:多功能流化床(重庆精工)、高效包衣锅(重庆精工)、压片机(信源药机)
本发明优选的美沙拉嗪片芯(250mg、500mg)辅料组成如表1所示：
表1
辅料名称 占比(％)
氨基酸 4.5-5.2％
无机盐 48-55％
微晶纤维素 23-25％
聚维酮 10-18％
滑石粉 2.3-2.5％
硬脂酸钙 2.3-2.5％
崩解剂 0-10％
本发明优选的美沙拉嗪片芯制备工艺过程具体如下：
a、备料：氨基酸、无机盐粉碎过80目筛，美沙拉秦粉碎过60目筛。按处方量称取美沙拉嗪、氨基酸、微晶纤维素、无机盐。其中，美沙拉秦需要折干折纯，即投料量＝处方量÷含量÷(1-水分)。
b、黏合剂(14％聚维酮K3040％乙醇溶液)的制备：取聚维酮K300.5kg，95％乙醇1.2kg，纯化水1.8kg，搅拌溶解，备用。
c、预混：将美沙拉嗪、谷氨酸、微晶纤维素、无水磷酸氢钙于高速混合制粒机中，低速搅拌，高速剪切，预混15min。
d、制备软材
称取处方量的黏合剂，分2次加入制备软材，第一次加入约全量的70％，低速搅拌，高速剪切，时间2min(中间查看一次)，清理四壁，第二次加入量至全量的100％，低速搅拌，高速剪切，时间1min，出料。
e、制粒，18目尼龙筛网制粒。
f、干燥、整粒，进风温度50-60、沸腾干燥，控制水分3.5-4.0％，18目尼龙筛网整粒。
g、总混：加入处方量的硬脂酸钙、滑石粉于三维混合机中混合均匀，频率20，时间8min。
h、中间体测定，根据中间体含量计算理论片重，理论片重＝规格÷中间体含量。
i、压片：根据中间体含量计算的片重，采用圆形浅凹冲头压片，硬度：10.0kg～14.0kg，脆碎度≤0.5％，片重差异±4.0％。
规格250mg片芯重量415-485mg，优选440-460mg。
规格500mg片芯重量680～760mg，优选710-730mg。
本发明优选的四层包衣系统(由里向外)的组成比例如表2所示：
表2
Figure BDA0002137335780000091
Figure BDA0002137335780000101
本发明优选美沙拉嗪肠溶片包完四层包衣后，采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定该组合物的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。与现有技术相比，本发明提供的一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法，采用常规方法制备，工艺简单，易于操作，生产成本低，适合工业化大规模生产。
本发明的有益技术效果体现在：经过优化试验证明，美沙拉嗪肠溶片具有杂质少，稳定性好的特点，特别是四层包衣系统的综合设计与相互协同作用，大大减少了美沙拉秦的基因毒性降解和其他杂质的生成。
本发明的有益技术效果还体现在：通过解决美沙拉嗪肠溶片的片芯组成和四层包衣系统问题，延长了美沙拉嗪与病变粘膜的接触时间，提高治疗效果，减小片间差异，杜绝排片现象，提高患者的疗效和依顺性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1)制备规格250mg的美沙拉嗪片芯(10000片)，其配料如表3所示：
表3
原辅料名称 重量(g)
美沙拉秦 2500
甘氨酸 100
碳酸钠 1100
微晶纤维素 500
聚维酮 200
滑石粉 50
硬脂酸钙 50
取甘氨酸、碳酸钠分别粉碎，谷氨酸过80目筛，美沙拉秦粉碎过60目筛。准确称取美沙拉嗪2500g(折干折纯，即投料量＝处方量÷含量÷(1-水分))、甘氨酸100g、微晶纤维素500g、无水碳酸钠1100g。放入高速混合制粒机中，低速搅拌，高速剪切，预混15min。称取聚维酮K30200g，用95％乙醇480g和纯化水720g搅拌溶解，制成14％聚维酮K3040％乙醇溶液作为粘合剂。
启动高速混合制粒机，低速搅拌，高速剪切，先加入约1000g的粘合剂制备软材，时间2min(中间查看一次)，清理四壁，然后加入量剩余量的粘合剂，低速搅拌，高速剪切，时间1min，出料。18目尼龙筛网制粒。在沸腾干燥机烘干，进风温度55℃，控制水分3.5％，18目尼龙筛网整粒。
在干颗粒中加入硬脂酸钙50g、滑石粉50g，于三维混合机中混合均匀，频率20，时间8min。根据中间体含量计算理论片重，理论片重＝规格÷中间体含量。
采用11mm直径圆形浅凹冲头压片，硬度：10.0kg～15.0kg，脆碎度≤0.5％，片重450mg，片重差异±5％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，10分钟释放度分别为40～60％和20～40％；30分钟均超过80％。符合要求则进入第一层包衣程序。
(1)第一层隔离层包衣配料如表4所示：
表4
材料 用量(g)
尤特奇L100 92.5
HPMC 69.5
聚乙二醇4000 21
乙醇 3000
水 800
按照上述表中配比称取尤特奇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇。在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入尤特奇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-50min。配制成固含量为4.5％的80％乙醇悬浊包衣液。
取素片置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25-28cm，控制转速1-2r/min,片温50-60℃,持续预热15-20min。
包衣参数：进风温度60-75℃；转速11r/min；负压-0.1Pa；雾化0.3Pa；片温30-35℃。
包衣增重2.2％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，15分钟释放度分别为5～10％和20～35％；30分钟分别为50～70％和60～80％。符合要求进入第二层包衣程序。
(2)第二层缓释肠衣层包衣：采用物料如表5所示：
表5
材料 用量(g)
尤特奇L100 290
滑石粉 170
二氧化钛 30
聚乙二醇4000 8.5
乙醇 4880
水 920
按照上述配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇，；取滑石粉、二氧化钛，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌35minmin。配制成固含量为7.8％的84％乙醇悬浊包衣液。
取一层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。在转速12r/min下包衣，参数同第一层。
包衣增重6.7％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH4.5溶出介质中，60分钟释放度小于15％，120分钟为50～70％。在6.8溶出介质中，30分钟释放度小于15％，75分钟为60～80％。符合要求进入第三层包衣程序。
(4)第三层定位耐酸层包衣：采用物料如表6所示：
表6
材料 用量(g)
尤特奇L100 295
滑石粉 32
二氧化钛 2
氧化铁黄 6.5
聚乙二醇4000 46.5
乙醇 4000
水 750
按照上述配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、氧化铁色素。取滑石粉、二氧化钛、氧化铁黄，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌45min。配制成固含量为7.5％的84％乙醇悬浊包衣液。
取二层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第二层。
包衣增重4.6％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0溶出介质中，120分钟释放度小于5％。在6.8溶出介质中，60分钟释放度10～30％，90分钟为45～70％。符合要求则进入第四层包衣程序。
(5)第四层防潮层包衣：采用物料如表7所示：
表7
材料 用量(g)
尤特奇E100 70.0
滑石粉 4.5
聚乙二醇4000 4.5
乙醇 1100
水 300
按照上述配比称取尤特奇、聚乙二醇、滑石粉。在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入滑石粉、聚乙二醇4000、尤特奇E100、纯化水，搅拌40min。配制成固含量为5.3％的79％乙醇悬浊包衣液。
取三层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第一层。
包衣增重0.8％。
由此制备过程得到四层包衣的美沙拉秦肠溶片，采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定本品的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。
由上述本发明涉及的一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物及其制备方法，单独的素片片芯和四层包衣系统的每一层的配方实施例，在释放度上可能会存在区别，但是，他们存在着相互作用或者可以相互调节，尤其是第二层和第三层，即通过包衣增重的调节，可以使最终的溶出行为达到预想的效果，也就是说，当第二层的释放度较快的时候，可以增加第三层的包衣增重来平衡最终的释放速率，反之，当第二层的释放度较慢的时候，可以降低第三层的包衣增重来平衡最终的释放速率，以期达到最终的指标。这一点，正式本发明的关键难点所在。
按照本发明实施例1制备的样品，经过长期及加速稳定性研究如表8所示，研究证明本品稳定性良好，室温、避光保存36个月。
表8
Figure BDA0002137335780000161
按照本发明实施例1的制备工艺，经过连续3批验证，证明工艺稳定可以批量生产。在介质pH7.4中的溶出曲线数据如表9所示：
表9
时间/min 中试1批 中试2批 中试3批
30 5.93 6.42 7.11
45 21.11 21.35 23.63
60 38.18 40.41 42.54
75 59.44 62.87 66.25
90 79.61 83.56 86.7
105 98.86 96.22 99.72
由上述结果可知，产品的释放度都控制在要求范围之内，而且经过长期和加速稳定性后，产品的质量没有发生明显的变化，产品质量稳定、可控。
实施例2
(1)制备规格为500mg美沙拉嗪片芯(10000片)：其元辅料配比如表10所示：
表10
原辅料名称 重量(g)
美沙拉嗪 5000
甘氨酸 100
无水碳酸钠 1100
微晶纤维素 500
聚维酮 400
滑石粉 50
硬脂酸钙 50
交联羧甲基纤维素钠 20
取甘氨酸、无水碳酸钠分别粉碎，谷氨酸过80目筛，美沙拉秦粉碎过60目筛。准确称取美沙拉嗪5000g(折干折纯，即投料量＝处方量÷含量÷(1-水分))、甘氨酸100g、微晶纤维素500g、无水碳酸钠1100g。放入高速混合制粒机中，低速搅拌，高速剪切，预混20min。称取聚维酮K30400g，用95％乙醇1000g和纯化水1500g搅拌溶解，制成13.8％聚维酮K3040％乙醇溶液作为粘合剂。
启动高速混合制粒机，低速搅拌，高速剪切，先加入约2100g的粘合剂制备软材，时间2min(中间查看一次)，清理四壁，然后加入量剩余量的粘合剂，低速搅拌，高速剪切，时间2min，出料。18目尼龙筛网制粒。在沸腾干燥机烘干，进风温度55℃，控制水分3.5％，18目尼龙筛网整粒。
在干颗粒中加入硬脂酸钙50g、滑石粉50g、交联羧甲基纤维素钠20g，于三维混合机中混合均匀，频率20，时间10min。根据中间体含量计算理论片重，理论片重＝规格÷中间体含量。
采用异形冲头压片，硬度：10.0kg～15.0kg，脆碎度≤0.5％，片重722mg，片重差异±5％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，10分钟释放度分别为40～60％和20～40％；30分钟均超过80％。符合要求则进入第一层包衣程序。
(2)第一层隔离层包衣：采用物料如表11所示：
表11
材料 用量(g)
尤特奇L100 200
HPMC 140
聚乙二醇4000 40
乙醇 6000
水 1500
按照上述表中配比称取尤特奇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇。在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入尤特奇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-50min。配制成固含量为4.8％的80％乙醇悬浊包衣液。
取素片置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25-30cm，控制转速2-3r/min,片温50-60℃,持续预热20min。
包衣参数：进风温度60-75℃；转速12r/min；负压-0.1Pa；雾化0.3Pa；片温30-35℃。
包衣增重2.0％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0和6.8溶出介质中，15分钟释放度分别为5～10％和20～35％；30分钟分别为50～70％和60～80％。符合要求进入第二层包衣程序。
(3)第二层缓释肠衣层包衣：采用物料如表12所示：
表12
材料 用量(g)
尤特奇L100 600
滑石粉 350
二氧化钛 60
聚乙二醇4000 17
乙醇 10000
水 2000
按照上述配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇，；取滑石粉、二氧化钛，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌35minmin。配制成固含量为7.9％的83％乙醇悬浊包衣液。
取一层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距30cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。在转速12r/min下包衣，参数同第一层。
包衣增重6.5％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH4.5溶出介质中，60分钟释放度小于15％，120分钟为50～70％。在6.8溶出介质中，30分钟释放度小于15％，75分钟为60～80％。符合要求进入第三层包衣程序。
(4)第三层定位耐酸层包衣：采用物料如表13所示：
表13
材料 用量(g)
尤特奇L100 600
滑石粉 60
二氧化钛 5
氧化铁黄 15
聚乙二醇4000 100
乙醇 8000
水 1500
按照上述配比称取尤特奇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、氧化铁色素。取滑石粉、二氧化钛、氧化铁黄，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌45min。配制成固含量为7.6％的84％乙醇悬浊包衣液。
取二层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距30cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第二层。
包衣增重4.5％。
中间体检测：采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,在pH1.0溶出介质中，120分钟释放度小于5％。在6.8溶出介质中，60分钟释放度10～30％，90分钟为45～70％。符合要求则进入第四层包衣程序。
(3)第四层防潮层包衣：采用物料如表14所示：
表14
材料 用量(g)
尤特奇E100 140
滑石粉 10
聚乙二醇4000 10
乙醇 2000
水 600
按照上述配比称取尤特奇、聚乙二醇、滑石粉。在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入滑石粉、聚乙二醇4000、乙基纤维素、纯化水，搅拌40min。配制成固含量为5.8％的77％乙醇悬浊包衣液。
取三层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距30cm，控制转速6r/min,片温达到40℃以上开始包衣。包衣参数同第一层。
包衣增重1.0％。
由此制备过程得到四层包衣的美沙拉秦肠溶片，采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定本品的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。
按照本发明实施例2制备的样品，经过长期及加速稳定性研究如表15所述，研究证明本品稳定性良好，室温、避光保存36个月。
表15
Figure BDA0002137335780000211
实施例3
制备规格250mg的美沙拉秦肠溶片，采用实施例1的制备方法，按照表16的配比，制备的样品稳定性如表17所示。
实施例4
制备规格250mg的美沙拉秦肠溶片，采用实施例1的制备方法，按照表16的配比，制备的样品稳定性如表17所示。
实施例5
制备规格500mg的美沙拉秦肠溶片，采用实施例2的制备方法，按照表16的配比，制备的样品稳定性如表17所示。
实施例6
制备规格500mg的美沙拉秦肠溶片，采用实施例2的制备方法，按照表16的配比，制备的样品稳定性如表17所示。
表16
Figure BDA0002137335780000221
Figure BDA0002137335780000231
Figure BDA0002137335780000241
表17：实施例3-6的稳定性数据
Figure BDA0002137335780000242
Figure BDA0002137335780000251

Claims (10)

1.一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于该组合物由美沙拉嗪片芯和四层包衣组合而成，其包衣层自内而外依次为：第一层：隔离层；第二层：缓释肠衣层；第三层：定位耐酸层；第四层：防潮层；每一层的包衣占组合物质量百分比为：第一层：0.5-3.0％，第二层：4.0-9.0％，第三层：2.0-7.0％，第四层：0.1-2.0％；
采用中国药典附录溶出度测定第二法，50rpm,测定该组合物的释放度，具有如下释放行为：pH1.0溶出介质中2h，释放度小于10％，转移至7.4介质中，45min释放度10-30％，75min释放度50-75％，105min释放度85％以上。
2.根据权利要求1所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述美沙拉嗪片芯规格为250mg或者500mg；规格250mg片芯重量415-485mg，规格500mg片芯重量680～760mg，其辅料组成按质量百分比为：
氨基酸2-8％；
无机盐40-70％；
微晶纤维素15-35％；
聚维酮5-15％；
滑石粉1-4％；
硬脂酸钙1-4％；
崩解剂0-10％。
3.根据权利要求2所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述美沙拉嗪片芯，规格250mg片芯重量优选440-460mg；规格500mg片芯重量优选710-730mg。
4.根据权利要求2所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述美沙拉嗪片芯，其辅料组成按质量百分比优选为：
氨基酸4-6％；
无机盐45-60％；
微晶纤维素20-30；
聚维酮8-12％；
滑石粉2-3％；
硬脂酸钙2-3％；
崩解剂0-9％。
5.根据权利要求2或4所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述片芯辅料组成所用氨基酸为甘氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；无机盐为碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢钙；崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述包衣层，其各层组成具体为：
第一层隔离层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 20-70％；
尤特奇S100 0-10％；
羟丙甲基纤维素20-60％；
聚乙二醇4000 5-20％；
第二层缓释肠衣层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 40-75％；
尤特奇S100 0-10％；
二氧化钛3-10％；
滑石粉25-45％；
聚乙二醇4000 0-5％；
第三层定位耐酸层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 50-95％；
尤特奇S100 0-15％；
二氧化钛0.1-1.0％；
滑石粉5-15％；
聚乙二醇4000 5-20％；
氧化铁色素0.1-5％；
第四层防潮层，其组成按质量百分比为：
尤特奇E100 50-100％％
乙基纤维素0-10％％
聚乙二醇4000 1-10％％；
滑石粉1-10％％。
7.根据权利要求1所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物，其特征在于所述包衣层，其组成优选为：
第一层隔离层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 30-60％；
尤特奇S100 0-6％；
羟丙甲基纤维素30-45％；
聚乙二醇4000 8-15％；
第二层缓释肠衣层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 55-65％；
尤特奇S100 0-5％；
二氧化钛4-8％；
滑石粉30-40％；
聚乙二醇4000 1-3％；
第三层定位耐酸层，其组成按质量百分比为：
尤特奇L100 70-85％；
尤特奇S100 0-10％；
二氧化钛0.2-0.8％；
滑石粉选7-10％；
聚乙二醇8-15％；
氧化铁色素1-2.5％；
第四层防潮层，其组成按质量百分比为：
尤特奇E100 85-90％
乙基纤维素、0-5％
聚乙二醇优选4-8％；
滑石粉4-8％。
8.根据权利要求1所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
(1)制备美沙拉嗪片芯：
按处方量称取物料，将氨基酸、无水盐粉碎过80目筛，美沙拉秦粉碎过60目；将美沙拉嗪、氨基酸、微晶纤维素、无水盐置于高速混合制粒机中，低速搅拌，高速剪切，预混15min；采用聚维酮做粘合剂，湿法制粒，沸腾干燥；加入硬脂酸镁、滑石粉、总混、压片制得片芯；
其总混时间5～20分钟，干燥温度40～60度，干燥失重1～5％，粒径16～20目，硬度：11.0kg～16.0kg，脆碎度≤0.5％，片重差异±4.0％；
(2)第一层隔离层包衣：
按照配比称取尤特奇L100和S100、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇，在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入尤特奇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-50min；配制成固含量为4-5％的80％乙醇悬浊包衣液；
取片芯置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25-28cm，控制转速1-2r/min,片温50-60℃持续预热15-20min；包衣参数如下：进风温度60-75℃；转速11r/min；负压-0.1Pa；雾化0.3Pa；片温30-35℃；制得一层样品；包衣增重0.5-3.0％，
(3)第二层缓释肠衣层包衣：
按照配比称取尤特奇L100和S100、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇，；取滑石粉、二氧化钛，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌30min-40min；配制成固含量为7.5-8.0％的85％乙醇悬浊包衣液；
取一层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣；在转速12r/min下包衣，参数同第一层；制得二层样品；包衣增重4.0-9.0％；
(4)第三层定位耐酸层包衣：
按照配比称取尤特奇L100和S100、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、氧化铁色素；取滑石粉、二氧化钛、氧化铁黄，于配料釜中，加入乙醇，机械搅拌20分钟后，依次加入尤特奇、聚乙二醇4000、纯化水，搅拌40min-50min；配制成固含量为7.0-8.0％的85％乙醇悬浊包衣液；
取二层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣，包衣参数同第二层，制得三层样品；包衣增重2.0-7.0％；
(5)第四层防潮层包衣：
按照配比称取乙基纤维素和尤特奇、聚乙二醇、滑石粉，在机械搅拌下，先放入配方量的乙醇，然后依次加入滑石粉、聚乙二醇4000、乙基纤维素、纯化水，搅拌40min；配制成固含量为5.0-5.5％的80％乙醇悬浊包衣液；
取三层样品置于包衣锅中，调整喷枪位置，枪距25cm，控制转速5r/min,片温达到40℃以上开始包衣，包衣参数同第一层，制得四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物；包衣增重0.1-2.0％，。
9.根据权利要求8所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物的制备方法，其特征在于所述所述步骤(1)中总混时间优选6-10分钟；干燥温度优选45-55；干燥失重优选2.5-3.5％；粒径优选18目。
10.根据权利要求8所述一种四层包衣系统美沙拉嗪肠溶片的组合物的制备方法，其特征在于所述第一层隔离层包衣，包衣增重优选2.0±0.2％；第二层缓释肠衣层包衣：包衣增重优选6.5±0.5％；第三层定位耐酸层包衣：包衣增重优选4.5±0.5％；第四层防潮层包衣：包衣增重0.1-2.0％，优选0.8±0.2％。
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