CN112295020B - 一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法 - Google Patents
一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，由以下步骤组成：(1)配制混合挤压浆料H；(2)制备磷酸钙小球前驱体Q；(3)高温烧结；(4)硫酸钙表面包覆。通过以上方案，本发明获得了以磷酸钙作为基底，厚度为0.01‑1000微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的多孔小球，该多孔小球由于直径适中，具有多孔结构以及快速降解的硫酸钙盐在表面、慢速降解的磷酸钙在内部的特点，因而将其填充到骨缺损部位后，会因为表面形成一个梯度降解的过程而赋予多孔小球很高的成骨活性。因此，本发明可以解决磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配、降解性差以及缺乏骨诱导性等问题，能更好地应用于骨缺损填充方面。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及的是一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法。
背景技术
把磷酸钙材料加工成合适尺寸的多孔小球应用于骨缺损填充具有很好的结构优势。一是小球的形状可以使其填充到任意形状和尺寸骨缺损处，二是多孔的结构不但可以提高成骨活性，而且可以装载特定药物如抗生素或者抗肿瘤药物到孔隙内，从而可以和磷酸钙协同治疗骨缺损。因此，到目前为止，已经有不同磷酸钙多孔小球及其制备技术的报道。
尽管如此，当前的磷酸钙多孔小球还存在诸多问题。例如在实际使用中，直径为0.1-6毫米的小球是最佳填充尺寸，而当前能制备该直径范围多孔小球的技术相对缺乏。二是当前的磷酸钙多孔小球，多数都是由羟基磷灰石组成，其降解速度非常慢，这就导致该类多孔小球填充到骨缺损部位后，由于其慢降解而导致占位，从而阻止骨愈合。此外，当前的磷酸钙多孔小球的成骨活性还有待提高。当前的磷酸钙多孔小球，只具备骨传导性能，缺乏骨诱导性能。为了能使磷酸钙材料具有骨诱导性能，目前通常是结合骨诱导因子，如BMP-2/7，TGF-β等治疗骨缺损。然而，使用骨生长因子昂贵，这就给患者但来经济负担。其次，生长因子的用量未知，过多使用容易产生副作用，而低的剂量又达不到骨诱导的作用。此外，骨生长因子如BMP，也存在副作用，其容易和其它细胞因子如TGF-β产生拮抗作用。
为了能避免使用骨生长因子，近年来把硫酸钙与磷酸钙相结合以提高各自的生物医学性能成为一种有意义的方法。考虑使用硫酸钙是因为其具有较快速降解的特点，植入体内后会在植入区域产生一个高钙浓度环境和弱酸性环境，所以可以很好地诱导血管和新骨生长。因此，在临床上硫酸钙也是一种具有骨诱导功能的材料。而且临床已经广泛验证了其有效性和安全性。到目前为止，已经有不同的报道把磷酸钙与硫酸钙相结合制造具有不同结构的硫酸钙-磷酸钙复合陶瓷，例如专利申请号为201210018715.0、201420123702.4、201710716376.6、201510392025.2、201610525629.7、201610523497.4和201610525104.3的专利报道了多孔的硫酸钙-磷酸钙复合陶瓷的制备。
尽管如此，上述技术均不涉及硫酸钙-磷酸钙多孔小球及其制备工艺。并且，上述技术把硫酸钙-磷酸钙制备成多孔结构虽然提高了其生物学性能，但是这些多孔复合陶瓷的孔隙参数，包括孔隙直径、孔隙结构、孔隙分布等并不理想，骨诱导性能不佳，不利于新骨的生长，而且将硫酸钙与磷酸钙均匀混合，这样的组合还可能导致制备的陶瓷在植入体内后因硫酸钙的快速降解而导致复合陶瓷崩解。
基于此，申请人于2019年设计了一种基于硫酸钙盐包覆的磷酸钙多孔陶瓷(专利申请号：201910708432.0)，其充分考虑了硫酸钙在陶瓷中分布对陶瓷的力学影响，不仅质量可控、力学性能下降慢，而且骨诱导性能俱佳，更利于刺激新骨再生。但其仍然不涉及硫酸钙-磷酸钙多孔小球及其制备工艺，并且该技术在包覆前，需要制备硫酸钙盐浸泡液，制备上不够简便。
发明内容
本发明旨在提供一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，解决磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配、降解性差以及缺乏骨诱导性等问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，由以下步骤组成：
(1)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；
(2)磷酸钙小球前驱体Q的制备：采用喷嘴挤压方式将配制的混合挤压浆料H制成小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(3)高温烧结：采用高温烧结工艺将磷酸钙小球前驱体Q制备成磷酸钙多孔小球；
(4)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％。
具体地，所述步骤(2)中，将混合挤压浆料H制成小球的具体过程为：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球。
进一步地，所述步骤(2)中，把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来后，在水或氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的纳离子。
具体地，所述步骤(3)中，将磷酸钙小球前驱体Q制备成磷酸钙多孔小球的具体过程为：将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球。
作为优选，所述磷酸钙纳米粒子的化学成分是羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸钙镁、磷酸钙锌、磷酸钙铁、磷酸钙锶中的任意一种或多种。
作为优选，所述磷酸盐是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸或者它们的组合物。
作为优选，所述高分子微球是聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、ABS，聚乳酸或者它们的组合物。
作为优选，所述钙盐是氯化钙、硝酸钙或者它们的组合物。
作为优选，所述硫酸盐是硫酸纳、硫酸钾、硫酸锌、硫酸铁，硫酸镁、硫酸锶、硫酸钙、硫酸锂中的任意一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明采用水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球制备混合挤压浆料H，并配合氨水调节浆料的pH值至大于等于7，使其形成中性或碱性体系，然后在此体系下制备磷酸钙小球前驱体Q，最后结合高温烧结和硫酸钙表面包覆，即可获得硫酸钙-磷酸钙多孔小球，且该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％，如此一来，在将多孔小球植入骨缺损部位后，小球之间会形成贯通的孔隙，并且结合小球自身具有的孔隙后，非常有利于吸收宿主自身的再生物质，并有利于相关细胞在小球间的孔隙中生长，彻底解决了磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配的问题。
2、本发明将硫酸钙包覆到磷酸钙多孔小球表面，极大地提高了磷酸钙多孔小球的成骨活性，也改善了磷酸钙多孔小球的降解速率。同时，表面包覆硫酸钙的磷酸钙多孔小球填充到骨缺损部位，硫酸钙由于较快的降解速度，并且降解后在周围产生了一个微酸性环境，所以会在骨缺损部位形成了一个骨诱导微环境，赋予了多孔小球的骨诱导性能，因而填充多孔小球到骨缺损后非常利于刺激新骨的再生，充分确保了新骨的生长。实验结果表明，将本发明所设计的硫酸钙盐包覆磷酸钙多孔小球填充入新西兰白兔股骨后三个月，新骨完全形成，同时多孔小球完全降解(图4)。并且，本发明采用的硫酸钙盐包覆手段，无需另外制备硫酸钙盐浸泡液，只需将磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中即可实现硫酸钙盐的包覆，从而在确保磷酸钙多孔小球成骨活性、改善磷酸钙多孔小球降解速率并具备了骨诱导性能的同时，具有制备简单、制备效率高的优势，更好地满足了骨缺损填充的应用需求。
3、本发明采用喷嘴挤压的方法制备磷酸钙多孔小球，其直径受喷嘴直径控制，可以很好的控制在0.3-7毫米之间，并采用了含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液实现固化，获得了磷酸钙小球前驱体Q，这种制备小球的方式，不仅制备方便、无特别的制备环境要求限定(例如温度、压力等)，而且由于直径非常适合临床填充骨缺损，因而可以完全取代3D打印定制结构，大幅降低了多孔小球的制备成本。
4、本发明不仅原料来源广泛、工艺成本低廉，而且操作简单、可控、安全、环保；同时，本发明产品性能的稳定性高，有利于实现产品的商业化和大面积的推广。
附图说明
图1为本发明实施例中制备的磷酸钙多孔小球的SEM图；
图2为本发明实施例中构成的磷酸钙多孔小球的横截面EDX图；
图3为本发明实施例中构成的磷酸钙多孔小球的XRD图；
图4为本发明-实施例中构成的磷酸钙多孔小球填充到新西兰白兔股骨1个月和3个月后的结果示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种新的磷酸钙多孔小球的制备方法，其是以磷酸钙作为基底，厚度为0.01-1000微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的多孔小球，可以解决磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配、降解性差以及缺乏骨诱导性等问题，从而更好地应用于骨缺损填充方面。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合各实施例对本发明作进一步说明，本发明的实现方式包括但不仅限于以下实施例。
实施例1
(1)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸三钙纳米粒子、磷酸氢二铵和平均直径为10微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球按照重量比为100:0.15:12:0.2:12配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH＝8,最终获得pH＝8的混合挤压浆料H；
(2)磷酸钙小球前驱体Q的制备：把配制的混合挤压浆料H装入到含有直径为2毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，挤出的混合挤压浆料H在喷嘴口处形成小球，形成的小球滴入装盛pH＝7.5，含有0.1mol/l氯化钙的水溶液中固化成固体小球；把固体小球从含氯化钙的水溶液中分离出来，并浸泡到pH＝8的氨水溶液中浸泡24小时，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(3)高温烧结：把制备的磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以2度/分钟程序升温至1100度，然后在1100度保温3小时，然后自然降温到室温，获得直径1.8毫米，孔隙率为62％，孔隙平均直径为6.8微米的磷酸三钙多孔小球；
(4)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为70度、pH为2.5、浓度为0.5mol/l硫酸钠水溶液中，浸泡时间为10小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，如图1、图2和图3所示。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例2
把水、海藻酸钠，磷酸三钙纳米粒子、磷酸氢二铵和平均直径为10微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球按照重量比为100:0.1:15:0.15:12配制成混合浆料，其它条件与实施例1相同，获得厚度为18微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，小球的直径为1.4毫米，孔隙率为52％，孔隙平均直径为4.3微米。
实施例3
把水、海藻酸钠，磷酸三钙纳米粒子、磷酸氢二铵和平均直径为10微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球按照重量比为100:0.1:10:0.15:18配制成混合浆料，其它条件与实施例1相同，获得厚度为18微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，小球的直径为1.2毫米，孔隙率为68％，孔隙平均直径为5.3微米。
实施例4
使用平均直径为100微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，小球的直径为2.1毫米，孔隙率为39％，孔隙平均直径为4.3微米。
实施例5
使用平均直径为5微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，小球的直径为2毫米，孔隙率为49％，孔隙平均直径为2.5微米。
实施例6
使用平均直径为0.2微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，小球的直径为1.9毫米，孔隙率为61％，孔隙平均直径为0.1微米。
实施例7
使用羟基磷灰石作为磷酸钙纳米粒子，其它条件与实施例1相同，获得厚度为12微米的二水硫酸钙表面包覆的双相磷酸钙(即由磷酸三钙和羟基磷灰石组成，且磷酸三钙:羟基磷灰石为3:7)多孔小球。小球的直径为1.9毫米，孔隙率为52％，孔隙平均直径为5.1微米。
实施例8
使用磷酸钙锌作为磷酸钙纳米粒子，其它条件与实施例1相同，获得厚度为16微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸钙锌多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为48％，孔隙平均直径为4.9微米。
实施例9
使用磷酸钙镁作为磷酸钙纳米粒子，其它条件与实施例1相同，获得厚度为16微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸钙镁多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为49％，孔隙平均直径为5.0微米。
实施例10
使用磷酸二氢铵作为磷酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例11
使用平均直径为10微米的聚苯乙烯微球，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例12
使用平均直径为10微米的聚乳酸微球，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例13
使用硝酸钙作为钙盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例14
使用浓度为1.0mol/l的氯化钙作为钙盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为2.0毫米，孔隙率为52％，孔隙平均直径为4.4微米。
实施例15
使用硫酸钾作为硫酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为21微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为41％，孔隙平均直径为3.1微米。
实施例16
使用硫酸锌作为硫酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为19微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为45％，孔隙平均直径为3.8微米。
实施例17
使用硫酸铁作为硫酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为19微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.8毫米，孔隙率为46％，孔隙平均直径为3.9微米。
实施例18
使用浓度为1.0mol/l硫酸纳作为硫酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为100微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.9毫米，孔隙率为35％，孔隙平均直径为2.8微米。
实施例19
使用浓度为0.05mol/l硫酸纳作为硫酸盐，其它条件与实施例1相同，获得厚度为0.5微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球。小球的直径为1.9毫米，孔隙率为45％，孔隙平均直径为3.5微米。
实施例20
使用直径为5毫米的喷嘴，其它条件与实施例1相同，获得厚度为20微米的二水硫酸钙表面包覆的磷酸三钙多孔小球，如图1、图2和图3所示。小球的直径为5毫米，孔隙率为40％，孔隙平均直径为3微米。
实施例21动物植入实验
使用健康成年新西兰白兔5只，体重为3±0.13公斤。对新西兰白兔进行麻醉并在股骨构建5毫米骨缺损，然后填充本发明实施例1制备的表面包覆硫酸钙的磷酸三钙多孔小球。1个月后，新骨在植入小球周围有新骨形成，3个月后，植入的小球完全降解，并形成赠厚的新骨，如图4所示。该实施例证实，本发明将硫酸钙盐包覆于磷酸钙多孔小球表面，赋予了磷酸钙多孔小球骨诱导功能，有利于刺激新的骨再生。同时，小球在新骨形成后，完全降解。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
(1)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；其中所述磷酸盐是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵或者它们的组合物；
(2)磷酸钙小球前驱体Q的制备：采用喷嘴挤压方式将配制的混合挤压浆料H制成小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，在氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的钠离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(3)高温烧结：采用高温烧结工艺将磷酸钙小球前驱体Q制备成磷酸钙多孔小球；其中将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球；
(4)硫酸钙盐表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％。
2.根据权利要求1所述的表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将混合挤压浆料H制成小球的具体过程为：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球。
3.根据权利要求1～2任意一项所述的表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，所述磷酸钙纳米粒子的化学成分是羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸钙镁、磷酸钙锌、磷酸钙铁、磷酸钙锶中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1～2任意一项所述的表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，所述高分子微球是聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、ABS，聚乳酸或者它们的组合物。
5.根据权利要求4所述的表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，所述钙盐是氯化钙、硝酸钙或者它们的组合物。
6.根据权利要求5所述的表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，其特征在于，所述硫酸盐是硫酸钠、硫酸钾、硫酸锌、硫酸铁，硫酸镁、硫酸锶、硫酸钙、硫酸锂中的任意一种或多种。
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