CN112263777A - 一种氢分子缓释复合敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氢分子缓释复合敷料，其包括：不透气层、氢分子反应层、防水透气层、以及透气亲肤层；其中，氢分子反应层包含氢分子缓释材料，灭菌的反应液以外加方式进入所述氢分子反应层，或被易破碎材料包覆并置于氢分子反应层中。本发明所述氢分子缓释复合敷料具有极强的生物安全性，能够显著增加愈合速率与愈合效果，并创造天然的湿性环境，促进自身皮肤干细胞激活和胶原等细胞外基质的堆积，代谢产物简单，并减少疤痕形成。

Description

一种氢分子缓释复合敷料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氢分子缓释复合敷料，属于医用敷料技术领域。
背景技术
国内外目前常用的几种敷料主要包括：复合型胶原海绵、纤维蛋白敷料、壳聚糖敷料和海藻酸钙敷料等，均显示出较好的生物相容性和生物可降解性，但均存在部分缺陷。其中，复合型胶原海绵、纤维蛋白敷料，需要人为加入外源性胶原，制作成本较高；壳聚糖敷料在创面上可降解成N-乙酰胺基葡萄糖，并被表皮细胞所吸收，促进表皮细胞生长繁殖，但不稳定，易脱落；海藻酸钙敷料可形成利于创面愈合的湿润环境，止血速度快，但作用时间比较短，且由于海藻酸钠可吸收自身重20倍的渗液，使得敷料不便使用。
此外，在传统敷料改良的基础上，高端医用敷料形成了高效性材料、高效能产品和高效率护理的特征，能保持创面湿润，而且更兼具主动性、交互性功能，能够有效促进伤口愈合、再生修复、减轻痛苦，代表了医用敷料的发展方向，具有较强的竞争力。然而，这些新型敷料大部分仍存在较大的生物安全隐患，且高端敷料由于价格较高，难以进行普及应用。
氢气生物学是一种新兴的、有前景的治疗策略，它使用分子氢(H2)作为一种新型的安全有效的治疗剂。长期以来，氢气一直被认为是生理惰性气体，直至近代医学才发现氢气的医学效应。研究显示，氢气不影响血红细胞的携氧行为，因而在高浓度下没有血液中毒的风险，可作用于哺乳动物体内和哺乳动物体表。
本发明在研究氢气对体表创面修复时发现氢气治疗具有很好的疗效，然而氢气易燃易爆，生产氢气并输送氢气需要使用安全专业的设备，导致氢气的体表创伤治疗具有地域上的局限性。如何打破氢气体外治疗的局限性，将有效治疗剂量的氢气在持续时间内便捷地输送至预定的体外给药部位是本发明亟需解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种氢分子缓释复合敷料及其制备方法，旨在提出一种新型复合敷料，其利用氢分子对体外创伤进行修复，将有效治疗剂量的氢气在持续时间内便捷地输送至预定的体外给药部位。本发明所述氢分子缓释复合敷料具有极强的生物安全性，能够显著增加愈合速率与愈合效果，并创造天然的湿性环境，促进自身皮肤干细胞激活和胶原等细胞外基质的堆积，代谢产物简单，并减少疤痕形成。
一方面，本发明涉及一种氢分子缓释复合敷料，其依次包括：不透气层、氢分子反应层、防水透气层、以及透气亲肤层；其中，氢分子反应层包含氢分子缓释材料，灭菌的反应液以外加方式进入所述氢分子反应层，或被易破碎材料包覆并置于氢分子反应层中。
另一方面，本发明涉及一种氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层和氢分子反应层制成A贴剂，防水透气层和透气亲肤层制成B贴剂，所述A贴剂与B贴剂在使用前分别封好；
其中，所述A贴剂中氢分子反应层包含氢分子缓释材料；使用时，将灭菌的反应液以外加方式注入所述氢分子反应层内，混匀，使所述A贴剂与所述B贴剂粘合牢固后，敷于创伤面。
另一方面，本发明还涉及一种氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层依次粘贴制成贴剂；
其中，所述氢分子反应层包含氢分子缓释材料和被易破碎材料包覆的灭菌的反应液；使用时，通过外加压力使包覆有灭菌的反应液的易破碎材料破碎，使得所述氢分子缓释材料与所述灭菌的反应液混匀后，敷于创伤面。
另一方面，本发明还涉及一种氢分子缓释复合敷料在所述体表创伤中的用途，所述体表创伤包括但不限于战争创伤、临床外伤伤口、手术伤口、烧伤烫伤创面、皮肤溃烂、医美创伤及其他急性/难愈合创面。
附图说明
图1为本发明制备实施例1所述氢分子缓释复合敷料的结构示意图。
图2为本发明制备实施例4所述氢分子缓释复合敷料的结构示意图。
图3为小鼠伤口模型及制作氢分子缓释复合敷料的照片。
图4为pH6.8及pH7.4条件下储氢材料的氢分子释放动力学曲线。
图5为氢分子缓释材料(g)和反应液(ml)质量体积比例为0.08：1时的产氢标线及产氢曲线。
图6为氢分子缓释敷料组与对照组伤口愈合速率对比，分别以照片(图6-A)和曲线图(图6-B)。
图7为氢分子缓释敷料处理对伤口边缘整体胶原堆积的影响，比例尺代表100μm。
图8为氢分子缓释敷料处理对伤口边缘I型胶原堆积的影响，比例尺代表100μm。
图9为氢分子缓释敷料处理对伤口边缘毛囊干细胞的激活的影响。
图10为氢分子缓释复合敷料用于治疗一例难愈合创面患者的愈合效果图。
具体实施方式
本文中术语“不透气层”是指敷料的最外层，其由医用不透气材料制成，这种不能渗透气体的性质在创伤面上提供了一个密封层，可以在敷料下方的创伤区建立负压。
本文中术语“氢分子反应层”是指位于不透气层下方，能够根据需要产生氢气的夹层。
本文中术语“防水透气层”是指位于氢分子反应层下方，其由医用透气并防水的材料制成，当产生的氢气在负压下流向创伤面时，可从该层向下朝创伤方向排出且无溶液渗出。
本文中术语“透气亲肤层”是指与创伤面直接接触的部分，选用医用透水透气材料，优选医用无纺布/水凝胶，利用其透水、透气和保湿性能，在吸收并减轻创面渗出、保持伤口周围的湿性环境的同时，能够使反应层产生的H2通过并直达伤口患处。由此可减轻炎症反应，创造湿性环境，促进肉芽组织生长和皮肤再生，激活毛囊干细胞，促进胶原堆积，加速伤口愈合，减少疤痕的形成。
本文中术语“个体”是指哺乳动物，优选人。
本文中术语“治疗有效量”是足以影响期望生物效应的量，所述生物效应例如有益结果，包括临床结果。
本发明测定产氢量使用的是岛津2010QPGC-MS气相色谱仪，并配备BID检测器，采用气相色谱法，进样口温度是250℃，分流比为1：5，柱箱温度为50℃，载气使用氦气，用线速度控制流量并调节线速度60cm/sec，压力200.2kpa，总流量23.1ml/min，柱子流量3.85ml/min，进样量为1ml，测定氢气标准气体的标线和样品氢气的峰面积，最终得到梯度时刻气雾瓶中的氢气含量。
本发明提供了一种促进伤口愈合的氢分子缓释复合敷料，其依次包括：不透气层、氢分子反应层、防水透气层、以及透气亲肤层；其中，氢分子反应层包含氢分子缓释材料；灭菌的反应液以外加方式进入所述氢分子反应层，或灭菌的反应液被易破碎材料包覆并置于氢分子反应层中。
进一步地，本发明提供了一种氢分子缓释复合敷料，其包括：不透气层、氢分子反应层、防水透气层、以及透气亲肤层；
其中，
所述不透气层位于所述敷料的最外层，用于阻隔氢分子透过，在所述敷料对应的创伤面建立负压；
所述氢分子反应层位于所述不透气层下方，包含氢分子缓释材料，灭菌的反应液以外加方式进入所述氢分子反应层，或被易破碎材料包覆并置于所述氢分子反应层中；
所述防水透气层位于所述氢分子反应层下方，用于负压下使所述氢分子流向所述创伤面且阻隔所述反应液渗出；
所述透气亲肤层位于所述敷料的最内层，在使用时所述透气亲肤层与所述创伤面直接接触。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述不透气层为医用聚乙烯，医用聚氨酯，医用聚丙烯等透气性弱的软性薄膜。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述氢分子反应层为中空结构，所述氢分子缓释材料与反应液在所述中空结构中反应，持续释放氢气。
进一步地，所述中空结构的中空部分为反应池，用于容纳从外部加入的反应液或放置被易破碎材料包覆的反应液。
优选地，所述中空结构为医用海绵胶。
进一步地，所述易破碎材料为软性，主要用作输血、输液袋，体外循环装置导管，鼓泡式氧合袋，尿袋等与人体短期接触的医用超薄聚氯乙烯。
进一步地，所述氢分子缓释材料为能够持续释放氢的微/纳米材料。
进一步地，所述氢分子缓释材料由能够产生氢气的储氢材料与其上包覆的壳体材料组成，在一定条件下缓慢释放氢气。
储氢材料可以是任何生物安全性较高的材料，包括金属或非金属，如纳米镁、纳米铁、纳米金等，也可以是金属与非金属储氢材料的混合物。
进一步地，所述金属为Mg、Fe、Pt、Pd或Au。
进一步地，所述非金属为硼氢化物或钯氰化物；优选地，所述非金属为氨硼烷纳米薄片(AB)，硼化镁纳米薄片(MBN)，或一氢化二钯纳米薄片。
进一步地，所述壳体为聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、介孔二氧化硅(MSN)、羧甲基纤维素、脂质体或金属有机骨架配合物(MOFs)。
优选地，所述壳体为PLGA或MSN。
具体地，所述氢分子缓释材料为Mg@PLGA、AB@MSN、Mg@MSN、或MBN。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述反应液为弱酸性或中性液，包括但不限于缓冲液、去离子水、或生理盐水等。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述缓冲液可以是任意的无菌缓冲液，所述无菌缓冲液为生物亲和性强的溶液，包括但不限于KH2PO4，KH2PO4缓冲液、PBS缓冲液、生理盐水缓冲液、液体细胞培养基等弱酸性溶液。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，其用量视创伤面大小，材料空间等进行调整。不同的氢分子缓释材料配合不同计量的反应液，使得释放的氢分子流速均匀，提供治疗有效量的氢分子，使伤口快速愈合。通常，优选地，对于缝合长度或缺损伤口最长宽度不大于5cm的伤口，以质量体积比计(m/v,g/mL)，Mg@PLGA:H2O为5～9:1，优选为7.94:1；Mg@MSN:H2O为0.4～1:1，优选为0.7:1；AB@MSN:H2O为1～1.5:1，优选为1.31:1；MBN:H2O为0.6～1.2:1，优选为0.9:1。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述防水透气层为聚四氟乙烯薄膜，其上带有密集分布的透气孔。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料，所述透气亲肤层为聚氨酯薄膜，医用无纺布或医用水凝胶等亲和材料，发挥吸水保湿、防水透气的优势。
进一步地，所述水凝胶成分包括但不限于胶原、甲壳素、海藻酸钠、合成高分子水凝胶等。
本发明还提供了一种氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层和氢分子反应层通过压敏胶黏制成A贴剂，防水透气层和透气亲肤层通过压敏胶黏制成B贴剂，所述A贴剂与B贴剂在使用前分别封好；
其中，所述A贴剂中氢分子反应层包含氢分子缓释材料；使用时，将灭菌的反应液以外加方式注入所述氢分子反应层内，混匀，使所述A贴剂与所述B贴剂粘合牢固后，敷于创伤面。
进一步地，所述氢分子缓释材料与灭菌反应液存在可交替性，即将所述灭菌反应液封存于所述氢分子反应层中，使氢分子缓释剂以外加方式进入所述氢分子反应层内参与氢气缓释反应。
本发明还提供了另一种氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层依次通过压敏胶黏制成贴剂；
其中，所述氢分子反应层包含氢分子缓释材料和被易破碎材料包覆的灭菌的反应液；使用时，通过压力使包覆有灭菌的反应液的易破碎材料破碎，使得所述氢分子缓释材料与所述灭菌的反应液混匀后，敷于创伤面。
显然，所述氢分子缓释材料与灭菌反应液也存在可交替性。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料的制备方法，所述氢分子反应层为中空结构，所述氢分子缓释材料与反应液在所述中空结构中反应，持续释放氢气。
进一步地，所述中空结构的中空部分为反应池，用于容纳从外部加入的反应液或放置被易破碎材料包覆的反应液。
进一步地，所述氢分子反应层的截面形状可以根据创伤面设计为任意的几何图形。通常地，氢分子反应层的截面形状为长方形、正方形、圆形、椭圆形、三角形、或六边形等。氢分子反应层的截面几何中心至最远端的长度小于该中心至不透气层最近端的长度。
优选地，所述中空结构为医用海绵胶。
进一步地，所述易破碎材料为软性，主要用作输血、输液袋，体外循环装置导管，鼓泡式氧合袋，尿袋等与人体短期接触的医用超薄聚氯乙烯。
所述氢分子缓释材料为能够持续释放氢的微/纳米材料，优选为能够持续释放氢的纳米材料。
进一步地，所述氢分子缓释材料由能够产生氢气的储氢材料与其上包覆的壳体材料组成，在一定条件下缓慢释放氢气。所述氢分子缓释材料可通过高速剪切方法制备获得。
根据本发明所述的氢分子缓释复合敷料的制备方法，视创伤面大小，选择不同截面形状的氢分子反应层。其中载有的氢分子缓释材料配合不同计量的反应液，使得释放的氢分子流速均匀，提供治疗有效量的氢分子，使伤口快速愈合。
通常，优选地，对于缝合长度或缺损伤口最长宽度不大于5cm的伤口，以质量体积比计(m/v,g/mL)，Mg@PLGA:H2O为5～9:1，优选为7.94:1；Mg@MSN:H2O为0.4～1:1，优选为0.7:1；AB@MSN:H2O为1～1.5:1，优选为1.31:1；MBN:H2O为0.6～1.2:1，优选为0.9:1。
本发明还提供了一种氢分子缓释复合敷料在所述体表创伤中的用途，所述体表创伤包括但不限于战争创伤、临床外伤伤口、手术伤口、烧伤烫伤创面、皮肤溃烂、医美创伤及其他急性/难愈合创面。
进一步地，将所述氢分子缓释复合敷料覆盖于创伤面并固定，在预定时间内向创伤面缓释治疗有效量的氢气。
优选地，所述体表创伤为缝合长度或缺损伤口最长宽度不大于5cm的伤口。
进一步地，对于缝合长度或缺损伤口最长宽度不大于5cm的伤口，以质量体积比计(m/v,g/mL)，Mg@PLGA:H2O为5～9:1，优选为7.94:1；Mg@MSN:H2O为0.4～1:1，优选为0.7:1；AB@MSN:H2O为1～1.5:1，优选为1.31:1；MBN:H2O为0.6～1.2:1，优选为0.9:1。
进一步地，更换时间为24-72小时/次
与现有技术相比，本发明所述促进伤口愈合的氢分子缓释复合敷料，代谢产物仅为水，安全简单；愈合周期缩短近60％，显著提高愈合速率；组织重塑效果好，减少疤痕产生；产生天然的湿性愈合，激活自身干细胞和胶原堆积。显然，本发明所述氢分子缓释复合敷料在促进创伤面愈合方面具备诸多优点，能够很好地解决目前创伤修复这一领域的重要问题。
实施例
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图和具体的实施例对上述技术方案做详细的说明，但本发明不仅限于这些具体的实施例。
试验及检测方法
构建小鼠背部全层皮肤缺损模型的方法：选取6周龄雄性C57J/BL，背部备皮后进行麻醉，消毒后用清洁的手术剪准确剪掉直径为1cm的圆形全层皮肤，损坏深筋膜。后用医用透明无菌硅胶垫圆环垫在伤口之上，将伤口边缘与硅胶垫缝合，防止由于小鼠皮肤自然皱缩引起的快速愈合。小鼠伤口隔日拍照，以刻度尺对照，面积、长度等数据用ImageJ软件处理分析。
免疫组织化学染色方法：将预先制备好的石蜡切片进行60℃30min烤片，后浸泡在二甲苯中脱蜡10min，更换新的二甲苯继续脱蜡10min。梯度脱水，分别浸泡于100％乙醇、95％乙醇、85％乙醇、75％乙醇、50％乙醇和去离子水中，各浸泡5min。抗原修复，将切片完全没于CB柠檬酸缓冲液中，微波炉中高火加热3min，后中低火加热10min，自然冷却。滴加3％H2O2溶液，室温避光湿盒中孵育20min。轻轻擦拭后，滴加山羊血清封闭液，37℃湿盒孵育60min，后用1×TBS缓冲液清洗3次，滴加相应浓度的一抗，4℃湿盒孵育过夜。1×TBS缓冲液清洗3次，后滴加相应浓度的HRP标记二抗，37℃湿盒孵育40min，1×TBS缓冲液清洗3次。滴加DAB溶液，室温湿盒孵育5-10min，去离子水中清洗1次。滴加苏木素溶液，室温湿盒孵育5-10min，后滴加盐酸酒精溶液1-2滴核质分化，立即用自来水冲洗反蓝。梯度脱水，二甲苯透明后，用中性树胶封片，待干燥后显微镜观察拍照。
制备实施例1
复合敷料由A贴剂和B贴剂组成，A贴剂由不透气层和氢分子反应层通过压敏胶黏制成，其中不透气层为医用聚丙烯膜，其与氢分子反应层黏在一起，氢分子反应层外围为医用聚丙烯膜内侧的保护胶贴。氢分子反应层为中空结构，其内均匀涂布有50g纳米Mg@PLGA。
B贴剂由防水透气层和透气亲肤层通过压敏胶黏制成，其中，防水透气层为聚四氟乙烯薄膜，其上带有密集分布的透气孔，透气亲肤层为医用水凝胶。A贴剂与B贴剂在使用前分别封好。
使用时，揭开保护胶贴，将10mL灭菌的PBS缓冲液以注射方式注入所述氢分子反应层内，使纳米Mg@PLGA与PBS缓冲液反应，摇动混匀，持续生成氢气。将A贴剂与B贴剂粘合牢固后，再贴置伤口处。
制备实施例2
复合敷料由A贴剂和B贴剂组成，A贴剂由不透气层和氢分子反应层通过压敏胶黏制成，其中不透气层为医用聚丙烯膜，其与氢分子反应层黏在一起，氢分子反应层外围为医用聚丙烯膜内侧的保护胶贴。氢分子反应层为中空结构，其内均匀涂布有90g纳米Mg@PLGA。
B贴剂由防水透气层和透气亲肤层通过压敏胶黏制成，其中，防水透气层为聚四氟乙烯薄膜，其上带有密集分布的透气孔，透气亲肤层为医用水凝胶。A贴剂与B贴剂在使用前分别封好。
使用时，揭开保护胶贴，将10mL灭菌的PBS缓冲液以注射方式注入所述氢分子反应层内，使纳米Mg@PLGA与PBS缓冲液反应，摇动混匀，持续生成氢气。将A贴剂与B贴剂粘合牢固后，再贴置伤口处。
制备实施例3
复合敷料由A贴剂和B贴剂组成，A贴剂由不透气层和氢分子反应层通过压敏胶黏制成，其中不透气层为医用聚丙烯膜，其与氢分子反应层黏在一起，氢分子反应层外围为医用聚丙烯膜内侧的保护胶贴。氢分子反应层为中空结构，其内均匀涂布有80g纳米Mg@PLGA。
B贴剂由防水透气层和透气亲肤层通过压敏胶黏制成，其中，防水透气层为聚四氟乙烯薄膜，其上带有密集分布的透气孔，透气亲肤层为医用水凝胶。A贴剂与B贴剂在使用前分别封好。
使用时，揭开保护胶贴，将10mL灭菌的PBS缓冲液以注射方式注入所述氢分子反应层内，使纳米Mg@PLGA与PBS缓冲液反应，摇动混匀，持续生成氢气。将A贴剂与B贴剂粘合牢固后，再贴置伤口处。
制备实施例4
将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层通过压敏胶黏制成贴剂；不透气层选用医用聚氨酯。
其中，所述氢分子反应层包含7g纳米Mg@MSN和10mL被医用超薄聚氯乙烯膜包覆的灭菌的KH2PO4缓冲液；使用时，轻轻挤压可流出灭菌的KH2PO4缓冲液，其与纳米Mg@MSN摇动混匀后，持续生成氢气，再贴置伤口处。
制备实施例5
将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层通过压敏胶黏制成贴剂；不透气层选用医用聚氨酯。
其中，所述氢分子反应层包含10g纳米Mg@MSN和10mL被医用超薄聚氯乙烯膜包覆的灭菌的KH2PO4缓冲液；使用时，轻轻挤压可流出灭菌的KH2PO4缓冲液，其与纳米Mg@MSN摇动混匀后，持续生成氢气，再贴置伤口处。
制备实施例6
将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层通过压敏胶黏制成贴剂；不透气层选用医用聚氨酯。
其中，所述氢分子反应层包含8g纳米Mg@MSN和20mL被医用超薄聚氯乙烯膜包覆的灭菌的KH2PO4缓冲液；使用时，轻轻挤压可流出灭菌的KH2PO4缓冲液，其与纳米Mg@MSN摇动混匀后，持续生成氢气，再贴置伤口处。
制备实施例7
将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层通过压敏胶黏制成贴剂；不透气层选用医用聚氨酯。
其中，所述氢分子反应层包含纳米13g AB@MSN和10mL被医用超薄聚氯乙烯膜包覆的灭菌的KH2PO4缓冲液；使用时，轻轻挤压可流出灭菌的KH2PO4缓冲液，其与纳米AB@MSN摇动混匀后，持续生成氢气，再贴置伤口处。
制备实施例8
复合敷料由A贴剂和B贴剂组成，A贴剂由不透气层和氢分子反应层通过压敏胶黏制成，其中不透气层为医用聚丙烯膜，其与氢分子反应层黏在一起，氢分子反应层外围为医用聚丙烯膜内侧的保护胶贴。氢分子反应层为中空结构，其内均匀涂布有9g纳米MBN。
B贴剂由防水透气层和透气亲肤层通过压敏胶黏制成，其中，防水透气层为聚四氟乙烯薄膜，其上带有密集分布的透气孔，透气亲肤层为医用水凝胶。A贴剂与B贴剂在使用前分别封好。
使用时，揭开保护胶贴，将10mL灭菌的PBS缓冲液以注射方式注入所述氢分子反应层内，使纳米MBN与PBS缓冲液反应，摇动混匀，持续生成氢气。将A贴剂与B贴剂粘合牢固后，再贴置伤口处。
实施例9 Mg@PLGA氢分子缓释复合敷料促进小鼠背部全层皮肤缺损模型伤口愈合
9.1选取材料：
二氧化硅微球包裹的氨硼烷纳米颗粒作为储氢缓释材料，PBS缓冲液(pH6.8/7.4)，医用无纺布，医用水凝胶，医用粘合材料。
对照组为普通医用敷料。
9.2动物模型：
7周龄C57BL/6小鼠，背部剪1cm直径的无菌伤口，移除所有表皮及真皮层，并损伤小鼠深筋膜。伤口周围进行垫圈覆盖和缝合，避免由于小鼠皮肤自发皱缩引起的愈合。
9.3方法：
小鼠伤口模型及制作氢分子缓释复合敷料如图3所示，氢气释放时间见图4。将敷料贴于小鼠背部，为达到最高氢气浓度效果，每2天更换一次敷料，每次更换时进行拍照与测量，最后进行伤口愈合速率比较(图5-A和图5-B)。
统计显示，氢分子缓释敷料组相比于对照组，在11天后愈合速率提高了2倍以上，达到90％左右的愈合率。同时，通过每日观测发现，氢分子缓释敷料组能够形成明显的湿性愈合(图6-A和图6-B)，湿性愈合现象在第三天趋于明显，表现为较少的血痂形成，伤口床形成湿润但不感染的愈合界面。
为深入揭示氢分子敷料的愈合效果，对第三天时间点进行了皮肤取材，进行伤口愈合边缘组织学梅森染色和免疫组化检测，分别测定总胶原堆积水平、胶原I型指标Col-1(图7)和表皮干细胞指标Lgr5(图8)的表达。
结果发现，氢分子缓释敷料治疗三天后，胶原堆积(粉红色)量明显增加，集中于上皮层，有助于之后阶段的皮肤支撑和愈合。Col-1染色显示，氢分子敷料组表达水平上调，提示I型胶原的堆积增加。Lgr5染色显示，上皮层自身毛囊干细胞激活，有助于新生组织和伤口的进一步修复。
综上所述，氢分子缓释敷料能够显著促进伤口愈合速率，创造天然的湿性愈合环境，促进伤口胶原堆积，并激活自身毛囊干细胞的修复功能。
实施例10 Mg@MSN氢分子缓释复合敷料应用于难愈合创伤患者患者基本情况：
瘢痕体质患者，背部由于填充扩张进行前胸瘢痕组织植皮，导致背部难愈合创面形成。伤口坏死严重，伤口床较深，颗粒化组织松散。
前期治疗措施：
尝试生长因子治疗、高压氧仓治疗等多种方式长达2月有余，均无效。
氢分子复合敷料治疗策略：
以Mg@MSN为储氢材料，制作氢分子缓释复合敷料，每2天更换敷料一次，每15天进行拍照记录。
治疗效果如下图9所示，5个月后，与最初创伤相比，伤口完全愈合，无坏死组织，皮肤层与肌肉层的连接由松散变为较紧密，且血管较为丰富。以上现象均提示氢分子复合敷料对该难愈合创面具有明显的修复作用。
由此可见，本发明所述基于纳米释氢材料的新型敷料，具有极强的生物安全性，能够显著增加愈合速率与愈合效果，并创造天然的湿性环境，促进自身皮肤干细胞激活和胶原等细胞外基质的堆积，并减少疤痕形成。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (14)

1.一种氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述复合敷料依次包括：不透气层、氢分子反应层、防水透气层、以及透气亲肤层；其中，所述氢分子反应层包含氢分子缓释材料，灭菌的反应液以外加方式进入所述氢分子反应层，或被易破碎材料包覆并置于氢分子反应层中。
2.如权利要求1所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述氢分子反应层为中空结构，所述氢分子缓释材料与反应液在所述中空结构中反应，持续释放氢气。
3.如权利要求2所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述中空结构的中空部分为反应池，用于容纳从外部加入的反应液或放置被易破碎材料包覆的反应液。
4.如权利要求1中所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述氢分子缓释材料为能够持续释放氢的微/纳米材料；优选为能够持续释放氢的纳米材料。
5.如权利要求4中所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述氢分子缓释材料由能够产生氢气的储氢材料与其上包覆的壳体材料组成，在常温常压下缓慢释放氢气。
6.如权利要求5所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述储氢材料为金属或非金属；所述金属为Mg、Fe、Pt、Pd、或Au；所述非金属为硼氢化物或钯氢化物；优选地，所述非金属为氨硼烷纳米薄片(AB)，硼化镁纳米薄片(MBN)，或一氢化二钯纳米薄片。
7.如权利要求5所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述壳体为聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、介孔二氧化硅(MSN)、羧甲基纤维素、脂质体、或金属有机骨架配合物(MOFs)。
8.如权利要求1所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述氢分子缓释材料为Mg@PLGA、AB@MSN、Mg@MSN、或MBN。
9.如权利要求8所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，所述反应液为去离子水、生理盐水或缓冲液。
10.如权利要求8或9所述的氢分子缓释复合敷料，其特征在于，以质量体积比计，所述Mg@PLGA:H2O为5～9:1；所述Mg@MSN:H2O为0.4～1:1；所述AB@MSN:H2O为1～1.5:1；所述MBN:H2O为0.6～1.2:1。
11.一种如权利要求1-10任一项所述的氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层和氢分子反应层制成A贴剂，防水透气层和透气亲肤层制成B贴剂，所述A贴剂与B贴剂在使用前分别封好；
其中，所述A贴剂中氢分子反应层包含氢分子缓释材料；使用时，将灭菌的反应液以外加方式注入所述氢分子反应层内，混匀，使所述A贴剂与所述B贴剂粘合牢固后，敷于创伤面。
12.一种如权利要求1-10任一项所述的氢分子缓释复合敷料的制备方法，其包括：将不透气层、氢分子反应层，防水透气层、以及透气亲肤层依次粘贴制成贴剂；
其中，所述氢分子反应层包含氢分子缓释材料和被易破碎材料包覆的灭菌的反应液；使用时，通过压力使包覆有灭菌的反应液的易破碎材料破碎，使得所述氢分子缓释材料与所述灭菌的反应液混匀后，敷于创伤面。
13.如权利要求1-10任一项所述的氢分子缓释复合敷料在所述体表创伤中的用途，所述体表创伤包括但不限于战争创伤、临床外伤伤口、手术伤口、烧伤烫伤创面、皮肤溃烂、医美创伤及其他急性/难愈合创面。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述体表创伤为缝合长度或缺损伤口最长宽度不大于5cm的伤口。
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