CN112237600B - 复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮的产品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮、烫伤的产品中的用途，其中，每150g凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1g～5g、丙二醇20ml～50ml、甘油20ml～40ml、三乙醇胺0.20ml～0.80ml、樟脑3g～7g、肉桂提取物2g～5g、藤椒精油5g～10g，余量为水，将上述组分混匀即得。本发明提供的藤椒凝胶可有效预防或治疗冻疮、烫伤，且产品光泽度、均匀性、涂展性、稳定性都得到了显著的提高。

Description

复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮的产品中的用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮的产品中的用途。
背景技术
冻疮是人体局部或全身处于寒冷、潮湿或有风的环境下，引起机体热量散失过大，体温下降而发生的损伤。冻疮可造成人体局部皮肤出现红斑、肿胀性损害，严重者可出现水疱、溃疡，一般多发生于皮肤暴露部位，如手、足、鼻尖、面颊和耳部等处，寒冷季节较常见，尤其是冬季在户外工作的人员更容易出现冻疮。中医学认为本病系因阳气不达，复感寒邪侵袭，气血运行不畅，经脉阻隔、气血凝滞肌肤而成。根据其病机，中医治疗以温阳散寒，活血化瘀，消肿止痛为主。
冻疮消酊收载于部颁中药14册，由桂皮油、红花、冰片、樟脑四味药组成，该药物具有活血祛瘀，止痒止痛，消肿，是治疗冻疮，褥疮纯中药制剂。该药经多年临床验证，疗效确切，无明显毒副作用，但该药为液体制剂，在用药部位容易流失，局部滞留时间短，不仅影响药物疗效的正常发挥，而且使用、贮藏、运输也不方便，因此，治疗冻疮的新产品和新制剂形式还有待开发。
藤椒，作为芸香科花椒属花椒亚属，学名竹叶花椒(Zanthoxylum armatum DC.)，也称竹叶椒，是一种药食同源的植物，在我国民间作为中药被广泛应用。已有研究发现，藤椒具有抗菌消炎、镇痛作用；抗氧化作用；增强免疫力等作用。近年来，人们已经开发出藤椒油、藤椒油树脂及藤椒精油等一系列产品，不仅色泽美观、口感独特、使用方便，且有效地保存了藤椒原有风味物质和活性成分。藤椒果实、根、茎、叶均可入药，因此，提取和精制藤椒根、茎、叶和果实中的有效活性成分，并将其加工成各类产品有待进一步的系统研究。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供复方藤椒凝胶在制备治疗冻疮疾病药物中的用途，该凝胶光泽度好、均匀细腻、有弹性、易涂抹、稳定性能好，适用于皮肤创伤修复，促进烫伤愈合，可有效预防和/或治疗冻疮、烫伤，安全性高。
为了解决上述问题，本发明提供复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮的产品中的用途，每150g所述复方藤椒凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1g～5g、丙二醇20ml～50ml、甘油20ml～40ml、三乙醇胺0.20ml～0.80ml、樟脑3g～7g、肉桂提取物2g～5g、藤椒精油5g～10g，余量为水。
目前市售的冻疮膏中主要活性成分为樟脑、硼酸、甘油，由于硼酸有一定的毒性，易被破损皮肤吸收到体内，吸收后可发生急性中毒，严重者发生循环衰竭和(或)休克，因此在冻疮引起水疱、溃疡的情况下，应避免使用该类产品避免中毒。
而在实际情况中，冻疮部位即使未发生水疱、溃疡等情况，其表面皮肤也容易产生微小的皲裂，仍然可能导致少量的硼酸被吸收到体内，由此可见，市售冻疮膏的安全性还有待改进。
肉桂为樟科植物肉桂(Cinnamomum cassia Presl)的干燥树皮，也称菌桂、牡桂，是常用的中药材，可食用，藤椒是常见的食材，二者均无毒副作用。
本发明采用无毒的肉桂、藤椒与樟脑搭配，替换了常用的硼酸组分，避免了使用过程中可能会被皮肤吸收有害物质的风险，提高产品的安全性。
另外，通过试验对比，本发明采用肉桂、藤椒与樟脑搭配后，对冻疮的治疗效果优于活性成分为樟脑和硼酸的冻疮膏，可更好地治疗冻疮，为患者提供了更好的产品。
在本发明具体实施方式中，每150g所述复方藤椒凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1.5g～2.5g、丙二醇40ml～50ml、甘油25ml～35ml、三乙醇胺0.25ml～0.75ml、樟脑4g～5g、肉桂提取物2g～3g、藤椒精油7g～8g，余量为水；
进一步地，每150g所述复方藤椒凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1.5g～2.5g、丙二醇45ml、甘油25ml～35ml、三乙醇胺0.25ml～0.75ml、樟脑4g～5g、肉桂提取物2g～3g、藤椒精油7g～8g，余量为水。
进一步地，每150g所述复方藤椒凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1.5g、丙二醇45ml、甘油35ml、三乙醇胺0.25ml、樟脑4.5g、肉桂提取物3g、藤椒精油7.5g，余量为水。
在本发明具体实施方式中，所述凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠的一种或几种，优选卡波姆，更优选卡波姆-940；
在本发明具体实施方式中，所述樟脑、肉桂提取物的粒径≤100目。
进一步地，每150g所述复方藤椒凝胶还包括防腐剂0.05～0.5g，优选0.05～0.2g，更优选0.1g。
进一步地，所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯中的一种或几种，优选尼泊金乙酯和/或羟苯乙酯。
本发明还提供了复方藤椒凝胶在制备活血化瘀的产品中的用途；所述复方藤椒凝胶如上所述。
进一步地，所述产品为TXB2抑制剂和/或6-k-PGF1α激动剂。
所述TXB2抑制剂为使TXB2含量降低的产品；所述6-k-PGF1α激动剂为使6-k-PGF1α含量升高的产品。
更进一步地，所述产品为可降低TXB2/6-k-PGF1α比值的产品。
本发明还提供了复方藤椒凝胶在制备抗炎产品中的用途；所述复方藤椒凝胶如上所述。
进一步地，所述产品为IL-1β抑制剂。
所述IL-1β抑制剂为使IL-1β含量降低的产品。
在本发明中，所述产品包括但不限于药品、护肤品等外用制剂产品。
本发明至少具有如下有益效果：
(1)本发明产品通过将凝胶基质、丙二醇、三乙醇胺、甘油与樟脑、肉桂提取物、藤椒精油等组分共同搭配，制得复方藤椒凝胶剂。通过药效作用研究证明，给药组大鼠皮损面积百分比、肿胀率、病理切片较模型组均有所改善，与模型组相较，冻疮大鼠血清指标IL-1β、TXB2含量和TXB2/6-k-PGF1α比值降低，6-k-PGF1α含量升高，可抗炎、活血化瘀，能够有效治疗和/或预防冻疮、烫伤。与纯药组对比，本发明凝胶剂治疗效果更好，说明活性组分与凝胶辅料搭配后发挥了协同作用。
(2)本发明复方藤椒凝胶治疗效果优于市售冻疮膏，可为患者提供疗效更好的产品；同时本发明复方藤椒凝胶采用肉桂、藤椒替换了常规冻疮膏中的硼酸成分，避免了使用过程中可能会被皮肤吸收有害物质的风险，提高了产品的安全性。
(3)本发明凝胶剂外观状态好，呈棕褐色半透明状、细腻、色泽一致、无较大颗粒、无团块、无气泡、涂抹舒适、性质稳定，在-10℃～34℃条件下放置1～2天，凝胶均匀无分层现象、质地均匀细腻、有弹性、易于涂抹，附着性强，不易挥发流失，作用时间长，对皮肤和粘膜无刺激性，适合皮肤局部外用。
(4)本发明制备方法简单，可行，可实现大规模化工业生产。
附图说明
图1为各组大鼠不同时间内皮损面积百分比。
图2为各组第10天皮肤肿胀率。
图3为各组大鼠血清IL-1β、6-k-PGF1α、TXB2含量与TXB2与6-k-PGF1α比值。
图4为各组大鼠创面病理切片(HE×100)；黄色箭头表示真皮、表皮坏死，黑色箭头表示炎性细胞浸润，红色箭头表示表皮轻微增厚，蓝色箭头表示与真皮层分离。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
材料
1.仪器
电力搅拌器，JA2003分析天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)，H1650-w高速离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)，HH-2数显恒温水浴锅(常州国华电器有限公司)，FE28台式PH计(梅特勒-托利多仪器有限公司)，CYT5M多功能全波长酶标仪(美国伯腾仪器有限公司)，JJ-12J脱水机(武汉俊杰电子有限公司)，JB-P5包埋机(武汉俊杰电子有限公司)，JB-L5冻台(武汉俊杰电子有限公司)，RM2016病理切片机(上海徕卡仪器有限公司)，KD-P组织摊片机(浙江省金华市科迪仪器设备有限公司)，GFL-230烤箱(天津市莱玻瑞仪器设备有限公司)，10127105P-G载玻片(江苏世泰实验器材有限公司)，NikonEclipse E100正置光学显微镜(日本尼康)，Nikon DS-U3成像系统(日本尼康)。
2.药品与试剂
卡波姆-940(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号C97481)，1，2-丙二醇(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号20190627)，甘油(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号20200103)，三乙醇胺(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号2019040301)，聚乙烯醇(成都市科隆化学品有限公司，批号2019122601)，海藻酸钠(成都市科隆化学品有限公司，批号2020052101)，壳聚糖(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号P454787)，藤椒精油(郑州雪麦龙食品香料有限公司，批号20190408)，樟脑(吉安市井开区赐金商贸有限公司)，肉桂提取物(西安瑞琳生物科技有限公司，批号RL190614)羟苯乙酯(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号2019070101)，水合氯醛(成都市科隆化学品有限公司，批号2019091801)，生理盐水(四川科伦药业有限公司，批号L220011803)，多聚甲醛固定液(高新区蔚蓝化学试剂经营部，批号69110900)，冻疮膏(湖南科田药业有限公司，批号181106)，IL-1β试剂盒(上海科鉴生物科技有限公司，批号202008)，TXB2试剂盒(上海科鉴生物科技有限公司，批号202008)，6-k-PGF1α试剂盒(上海科鉴生物科技有限公司，批号202008)，二甲苯(国药集团化学试剂有限公司，批号10023418)，无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，批号100092683)，HE染液套装(武汉谷歌生物科技有限公司，G1005)，盐酸(国药集团化学试剂有限公司，批号10011008)，氨水(国药集团化学试剂有限公司，批号10002118)，中性树胶(国药集团化学试剂有限公司，批号10004160)。
原料预处理：将樟脑粗粉、肉桂提取物粉末进行研磨处理后，过100目筛分别得到樟脑和肉桂提取物细粉。
实施例1凝胶基质的筛选
分别称取卡波姆、聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠种材料适量，置于烧杯中，加蒸馏水充分溶胀，使卡波姆配成1％、3％的凝胶溶液；聚乙烯醇配成5％、10％的凝胶溶液；壳聚糖用含量10％的醋酸水溶液配成2％、5％的凝胶溶液(用含量10％的醋酸水溶液)；海藻酸钠配成5％、10％的凝胶溶液，观察各基质形成凝胶的情况，见表1。
表1凝胶基质筛选结果
Figure GDA0003882887710000051
Figure GDA0003882887710000061
从表1可知，卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠均能形成凝胶，而10％聚乙烯醇不能形成凝胶，结合上述凝胶基质流动性、均匀性以及粘度等相关指标，选1％卡波姆、2％壳聚糖和5％海藻酸钠进入药物的加入及混合成型实验研究。
药物的加入及混合成型实验:
将处方量的樟脑、肉桂提取物、藤椒精油加入到上述凝胶基质中，观察结果。从实验结果来看，含量1％左右卡波姆和2％左右壳聚糖效果较好，考虑到壳聚糖要在加入醋酸的条件下才能溶解，并且气味较为难闻，而卡波姆易溶于水，无特殊气味。且卡波姆制备的凝胶滑爽细腻，附着性强，药物在皮肤上的滞留时间较长，与其它外用基质相比，具有无油腻感、易清洗和释药快等优点，因此综合考虑选用含量1％左右的卡波姆作为凝胶基质，具体见表2。
表2加入药物后凝胶基质筛选结果
Figure GDA0003882887710000062
通过实施例2～11对凝胶剂的处方进行探究，以制得的凝胶剂的外观状态光泽度、均匀性、涂展性、离心稳定性、热贮稳定性、冷贮稳定性作为考察指标，评分标准为满分10分，具体评分标准见表3，可根据实际情况进行0.1-0.3上下微调。
表3凝胶剂感观指标和试验指标综合评分标准
Figure GDA0003882887710000063
Figure GDA0003882887710000071
实施例2
称取处方量卡波姆1.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取25ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇25ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.25ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例2中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.2。
实施例3
称取处方量卡波姆1.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取30ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇35ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.5ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例3中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.3。
实施例4
称取处方量卡波姆1.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取35ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇45ml溶解混匀后后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.75ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例4中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为9.0。
实施例5
称取处方量卡波姆1.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取35ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇45ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.25ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例5中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为9.6。
实施例6
称取处方量卡波姆2g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取30ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇25ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.75ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例6中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为7.9。
实施例7
称取处方量卡波姆2g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取35ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇35ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.25ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例7中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.4。
实施例8
称取处方量卡波姆2g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取25ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇45ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.5ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例8中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.8。
实施例9
称取处方量卡波姆2.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取35ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇25ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.5ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例9中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为7.7。
实施例10
称取处方量卡波姆2.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取25ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇35ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.25ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例10中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.0。
实施例11
称取处方量卡波姆2.5g，加入适量水搅拌均匀，使其充分溶胀过夜。称取处方量4.5g的细粉樟脑，将其加入充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀。量取30ml丙三醇(甘油)加入到充分溶胀的凝胶剂基质中，取处方量肉桂提取物细粉3g放入烧杯中，加入适量去离子水充分混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。精密称取处方量藤椒精油7.5g于烧杯中，加入处方量的丙二醇45ml溶解混匀后加入上述凝胶基质中搅匀。然后加入0.1g羟苯乙酯后加入处方量的三乙醇胺0.25ml，最后加蒸馏水至150g即可。
根据表3对实施例11中的凝胶剂进行感观指标和试验指标综合评分，评分为8.7。
由实施例2、3、4可知，三乙醇胺的用量依次为0.25、0.5、0.75时，评分依次为8.2、8.3、9.0，可见，随着三乙醇胺用量的增加，评分依次升高，当实施例5中三乙醇胺的用量为0.25时，评分却为9.6，远高于实施例2中的评分8.2，同时也高于实施例4中的评分9.0，是本发明的最佳组方，是不可预料的。
试验例1
采用实施例5中的复方藤椒冻疮水凝胶进行药效学评价。
1.1实验动物
SPF级SD大鼠36只，雄鼠，质量(200-250)g，由成都达硕有限公司提供，状态良好。
1.2实验分组
将36只SD大鼠适应性饲养1周后，取6只为空白组(Blank Group，BG)。其余30只造模，模型成功后，将30只SD大鼠随机分为模型组(Model Group，MG)、阴性对照组(NegativeControl Group，NCG)、复方藤椒冻疮水凝胶组(Zanthoxylum armatum DC ChilblainHydrogel Group，ZCHG)、阳性药组(Positive Drug Group，PDG)以及纯药组(PureMedicine Group，PMG)5组(阴性组为不含药效成分的水凝胶，阳性药组为冻疮膏，纯药组为自制不加辅料的复方藤椒纯药)，每组6只。
1.3建立冻疮模型
实验大鼠造模前一晚开始禁食，当天禁水。实验时用10％水合氯醛按照0.4mL/100g剂量进行腹腔注射麻醉。在腹腔注射时，选择在左下或右下腹部靠外侧进针，切忌将药物直接注入腹腔脏器和血管内。麻醉后将大鼠背部合适区域涂上脱毛膏，放置5分钟后进行脱毛处理。脱毛处理后将准备好的1元钱硬币全部浸入液氮罐中10min，使其充分冷却至-196℃；然后取出1枚硬币，立即将其贴紧大鼠背部一侧试验部位，致伤范围以此大小作为1个疮面，致伤时间10s，造成皮肤局部冻伤，并重复上述冷冻操作。根据受冻较重，小动脉收缩时间过长，组织损伤加重，在红斑的基础上会发水疱或大疱，且内容清晰，疱破后形成糜烂渗出液或结痂等现象来判断模型的成功与否。空白组同样给予局部皮肤脱毛等操作，但不进行冷冻造模处理。
1.4给药方法
造模成功后24h开始给药。各组给药持续10d。其中除造模组和空白组外在裸露皮肤表面给予1g的相应药物，纯药组给予相同比例含药量进行给药。
1.5三种指标检测
1.5.1大鼠创伤愈合情况
分别在造模成功后的第1天、第4天、第7天和第10天用薄纸片描绘出皮损面积，有剪刀剪下，称量一定面积的薄纸片的质量，将皮损纸片的质量换算成皮损面积，计算皮损面积百分比，皮损面积百分比＝皮损面积/第1天皮损面积×100％。在第10天将大鼠处死后，剥下大块脱毛皮肤，除去皮下脂肪，摊至硬质木板上，在非冻伤处与冻伤肿胀处分别取下一元硬币大小的圆形皮肤，立即称重。以两圆形皮肤质量之差作为肿胀值，计算肿胀抑制率，肿胀率(％)＝(冻伤肿胀处质量－非冻伤肿胀处质量)/非冻伤肿胀处质量×100％。实验数据以均数±标准差
Figure GDA0003882887710000122
表示，采用SPSS22.0和Graphpad8.0进行统计学分析和图像分析。P<0.05表示统计具有显著性差异。
大鼠冻疮造模后，冻伤创面皮肤立即变白，轻度肿胀，肉眼可明显区分冻伤部位与正常区域。24h后创面红肿发紫，色泽加深，边界明显。给药后初期各组开始形成褐色焦痂，质地较硬。给药后10天后，冻疮创面的痂壳部分脱落，脱落部分皮肤愈合良好，部分开始有细小绒毛生成。给药后第7天和第10天，阳性药组和水凝胶组大鼠皮损面积百分比与模型组相比有统计学差异(p<0.05)，给药10天后，阳性药组和水凝胶组大鼠皮肤肿胀率与模型组相比有统计学差异。具体见表4和表5，图1和图2。
表4各组大鼠不同时间内皮损面积百分比
Figure GDA0003882887710000121
Figure GDA0003882887710000131
注：与模型组相比有显著性差异p<0.01(**)，p<0.05(*)
表5各组大鼠不同时间内皮肤肿胀率
Figure GDA0003882887710000132
注：与模型组相有显著性差异p<0.01(**)，p<0.01(*)
1.5.2血清指标的检测
在给药后第10天，每组大鼠，腹腔注射水合氯醛溶液麻醉后腹股动脉取血，3500r·min-1离心15min，得上清液，按照ELISA试剂盒说明书中实验操作流程，检测各组大鼠血清中IL-1β、TXB2、6-k-PGF1α的含量。
IL-1β能进细胞产生各种炎症因子，而促进炎症反应的发生，TXB2和6-k-PGF1α分别是TXA2和PGI2的稳定代谢产物，是维持正常血液循环的重要物质，TXB2具有强烈的缩血管作用，又是很强的促血小板聚集诱导剂，6-k-PGF1α则是血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，二者相互作用，在体内形成“TXB2与6-k-PGF1α”的动态平衡保证机体循环系统正常运行。若TXB2/6-k-PGF1α比值升高，会引起血小板聚集，机体局部循环障碍。
IL-1β能进细胞产生各种炎症因子，而促进炎症反应的发生，与空白组相比，模型组大鼠血清指标IL-1β含量有所升高，阳性药组(冻疮膏)和复方藤椒冻疮水凝胶组血清指标IL-1β含量均有所降低，具体见表6和图3。
与模型组相比，空白组大鼠血清指标6-k-PGF1α含量有统计学差异(p<0.05),阳性药组(冻疮膏)和复方藤椒冻疮水凝胶组血清指标6-k-PGF1α含量均有所降低，具体见表6和图3。
与模型组相比，空白组大鼠血清指标TXB2含量有统计学差异(p<0.05)，阳性药组(冻疮膏)和复方藤椒冻疮水凝胶组血清指标TXB2含量均有所提高，具体见表6和图3。
与模型组相比，空白组大鼠血清指标含量TXB2/6-k-PGF1α均有统计学差异(p<0.05)，阳性药组(冻疮膏)和复方藤椒冻疮水凝胶组血清指标含量TXB2/6-k-PGF1α均有所降低，具体见表7和图3。
表6各组大鼠血清IL-1β、6-k-PGF1α、TXB2含量
Figure GDA0003882887710000141
注：与模型组相有显著性差异p<0.01(**)，p<0.01(*)
表7各组大鼠TXB2与6-k-PGF1α比值
Figure GDA0003882887710000142
注：与模型组相有显著性差异p<0.01(**)，p<0.01(*)
1.5.3大鼠烫伤组织病理形态学检查
在给药后第10天，将各组采完血的大鼠处死，取创面上皮组织，用10％甲醛溶液充分浸泡24小时，标本取材后，将脱水盒放进吊篮里于脱水机内依次梯度酒精进行脱水，浸蜡，再在生物组织包埋机内包埋。将修整好的蜡块置于石蜡切片机切片，厚3μm。切片漂浮于摊片机40℃温水上将组织展平，载玻片将组织捞起，60℃烘箱内烤片。水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。将石蜡切片脱蜡至水后进行苏木素染色，伊红染后进行脱水封片后进行显微镜镜检，图像采集分析。用显微镜观察烧伤组织病理形态学情况，病理切片结果显示，空白组大鼠皮肤表皮和真皮结构正常，真皮内皮脂腺及毛囊结构完整，无病理损伤。模型组表皮、真皮坏死后形成痂皮，出现大量炎性细胞浸润。阴性组与纯药组显示表皮、真皮坏死，出现大量炎性细胞浸润，阳性药与复方藤椒冻疮水凝胶表皮、真皮坏死得到改善，表皮层有轻微增厚，具体见图4。
综上，本发明通过对凝胶基质的筛选，发现卡波姆为最佳的凝胶基质，建立了凝胶剂感观指标和试验指标综合评分标准，以外观状态、光泽度、均匀性、涂展性、离心稳定性等指标对凝胶剂处方进行优选，弥补了直观判断带来的局限性。本发明以复方藤椒凝胶综合评分为指标，筛选出复方藤椒冻疮水凝胶的最佳组分及配比，最后通过验证实验证明了复方藤椒凝胶最佳组分、用量的稳定性和可重复性，并且操作简单容易制备。
本发明还通过建立大鼠冻疮模型来评价制备的复方冻疮水凝胶的药效作用，将TXB2与6-k-PGF1α作为检测指标来评价复方藤椒冻疮水凝胶活血化瘀作用，将IL-1β作为检测指标来评价复方藤椒冻疮水凝胶的抗炎作用。实验结果显示，复方藤椒冻疮水凝胶对大鼠冻疮皮肤创伤具有一定的修复作用，可以降低冻疮大鼠创面皮肤肿胀率。与模型组相比，给药组大鼠血清中IL-1β含量、TXB2和TXB2/6-k-PGF1α比值降低，6-k-PGF1α含量升高，与阳性药组(冻疮膏)相比，本发明复方藤椒凝胶治疗冻疮的效果优于市售冻疮膏。因此，本发明产品通过降低IL-1β、TXB2和TXB2/6-k-PGF1α含量，提高6-k-PGF1α含量可起到抗炎和活血化瘀的作用，从而对冻疮、烫伤起到一定的治疗作用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换、和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (12)

1.复方藤椒凝胶在制备预防和/或治疗冻疮的产品中的用途，其特征在于，每150g所述复方藤椒凝胶中由如下重量份组分组成：凝胶基质1g～5g、丙二醇20ml～50ml、甘油20ml～40ml、三乙醇胺0.20ml～0.80ml、樟脑3g～7g、肉桂提取物2g～5g、藤椒精油5g～10g，余量为水。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，每150g所述复方藤椒凝胶中由如下重量份组分组成：凝胶基质1.5g～2.5g、丙二醇40ml～50ml、甘油25ml～35ml、三乙醇胺0.25ml～0.75ml、樟脑4g～5g、肉桂提取物2g～3g、藤椒精油7g～8g，余量为水。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，每150g所述复方藤椒凝胶中由如下重量份组分组成：凝胶基质1.5g～2.5g、丙二醇45ml、甘油25ml～35ml、三乙醇胺0.25ml～0.75ml、樟脑4g～5g、肉桂提取物2g～3g、藤椒精油7g～8g，余量为水。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，每150g所述复方藤椒凝胶中包括如下重量份组分：凝胶基质1.5g、丙二醇45ml、甘油35ml、三乙醇胺0.25ml、樟脑4.5g、肉桂提取物3g、藤椒精油7.5g，余量为水。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于，所述凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠的一种或几种。
6.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于，所述樟脑、肉桂提取物的粒径≤100目。
7.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于，每150g所述复方藤椒凝胶还包括防腐剂0.05～0.5g；
所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯中的一种或几种。
8.复方藤椒凝胶在制备活血化瘀的产品中的用途， 所述复方藤椒凝胶如权利要求1～7中任一项所述。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述产品为TXB2抑制剂和/或6-k-PGF1α激动剂。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述产品为可降低TXB2/6-k-PGF1α比值的产品。
11.复方藤椒凝胶在制备抗炎产品中的用途， 所述复方藤椒凝胶如权利要求1～7中任一项所述。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述产品为IL-1β抑制剂。
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