CN112236841A - 飞行时间质谱分析装置 - Google Patents

Abstract

飞行时间质谱分析装置具备飞行管、对飞行管施加电压的飞行管电源以及噪声去除电路，该噪声去除电路连接于飞行管与飞行管电源之间的飞行管电压部。噪声去除电路使从噪声去除电路的输入端输入的输入电压反转放大，并通过输出端反馈到飞行管电压部。

Description

飞行时间质谱分析装置

技术领域

本发明涉及一种飞行时间质谱分析装置。

背景技术

在飞行时间质谱仪(以下适当称为TOF-MS)中，通过由脉冲电压和恒定电压产生的电场使离子加速，基于直到加速后的离子被离子检测器检测到为止的飞行时间，来测定各离子的m/z(质荷比)。如果上述脉冲电压、恒定电压由于测定条件而意外地变化，则飞行时间的测定精度降低。在精密的质谱分析中，要求将由测定条件导致的飞行时间的偏差抑制到几ppm左右以下，因此需要分别改善由各种原因引起的偏差。

作为抑制这样的偏差的方法，例如在专利文献1中，通过使对构成TOF-MS的各电极施加的电压变化。来减少在施加脉冲电压的周期发生了变化时发生的、由脉冲电压的电压下降等引起的飞行时间的偏差。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2017/068729号

发明内容

发明要解决的问题

对飞行管施加以TOF-MS的接地(以下简称为接地)为基准的恒定电压，对用于检测飞行过飞行管内部的离子的离子检测器施加以施加于飞行管的恒定电压为基准的电压。另一方面，来自离子检测器的检测信号经由耦合电容器被输出到A/D转换器等，该A/D转换器被施加以接地为基准的电压。因而，当从离子检测器输出检测信号时，飞行管的电压根据流入耦合电容器或从耦合电容器流出的电荷量而发生变动。存在由于该飞行管的电压变动而导致离子的飞行时间产生偏差这样的问题。

用于解决问题的方案

根据本发明的第一方式，飞行时间质谱分析装置具备：飞行管；飞行管电源，其对所述飞行管施加电压；以及噪声去除电路，其连接于所述飞行管与所述飞行管电源之间的飞行管电压部，其中，所述噪声去除电路使从所述噪声去除电路的输入端输入的输入电压反转放大，并通过输出端反馈到所述飞行管电压部。

根据本发明的第二方式，优选的是，在第一方式的飞行时间质谱分析装置中，所述噪声去除电路的所述输入端和所述输出端分别连接了具有电容性的第一元件。

根据本发明的第三方式，优选的是，第一方式或第二方式的飞行时间质谱分析装置还具备：离子检测器，其检测飞行过所述飞行管的离子；以及检测器电源，其对所述离子检测器施加以施加于所述飞行管的电压为基准的电压。

根据本发明的第四方式，优选的是，在第三方式的飞行时间质谱分析装置中，所述离子检测器的输出端经由具有电容性的第二元件与信号处理电路连接。

发明的效果

根据本发明，能够减少从离子检测器输出检测信号时的飞行管的电压变动。

附图说明

图1是示出一个实施方式的飞行时间质谱分析装置的结构的概念图。

图2是示出用于测定飞行时间的电路的结构的概念图。

图3是示出噪声去除电路的结构的概念图。

图4是示出信息处理部的结构的概念图。

图5的(A)是示出比较例1中的飞行管的电压的图表，图5的(B)是示出比较例2中的飞行管的电压的图表。

图6是示出实施例中的飞行管的电压的图表。

具体实施方式

以下，参照附图对用于实施本发明的方式进行说明。

-第一实施方式-

图1是用于说明本实施方式的飞行时间质谱分析装置的概念图。飞行时间质谱分析装置1具备测定部100和信息处理部40。测定部100具备液相色谱仪10和质谱仪20。

液相色谱仪10具有流动相容器11a、11b、送液泵12a、12b、试样导入部13以及分析柱14。质谱仪20具备：离子化室21，其具备离子化部211；第一真空室22a，其具备离子透镜221；管212，其用于从离子化室21向第一真空室22a导入离子；第二真空室22b，其具备离子导向器222；第三真空室22c以及分析室30。第三真空室22c具备第一质量分离部23、碰撞室24以及离子导向器25。碰撞室24具备离子导向器240和CID气体导入口241。

分析室30具备离子输送电极301、第一加速部310、第二加速部320、飞行管330、反射电极340、背板350以及检测部360。第一加速部310具备挤压电极311a和引出电极311b。以下，将第一加速部310中包括的电极(挤压电极311a和引出电极311b)称为第一加速电极311，将第二加速部320中包括的电极称为第二加速电极321。

此外，只要能够进行飞行时间型的质谱分析，飞行时间质谱分析装置1的各部的结构就没有特别地限定。

液相色谱仪(LC)10的种类没有特别地限定。流动相容器11a和11b具备药瓶、瓶子等能够储存液体的容器，分别储存不同组成的流动相。将存储在流动相容器11a和11b中的流动相分别称为流动相A和流动相B。从送液泵12a和12b分别输出的流动相A和流动相B在流路的途中进行混合，并被导入到试样导入部13中。送液泵12a和12b通过分别改变流动相A和流动相B的流量，来随时间改变被导入到分析柱14中的流动相的组成。

试样导入部13具备自动取样器等试样导入装置，用于将试样S导入到流动相中(箭头A1)。被试样导入部13导入的试样S适当地通过未图示的保护柱而被导入到分析柱14中。

分析柱14具备固定相，利用被导入的试样S的各成分对流动相和固定相的亲和性的差异，来使该各成分以不同的保留时间洗脱出。分析柱14的种类、固定相没有特别地限定。从分析柱14洗脱出的洗脱试样被导入到质谱仪20的离子化室21(箭头A2)。分析柱14的洗脱试样不需要由飞行时间质谱分析装置1的用户(以下简称为“用户”)进行分注等操作，优选通过在线控制将分析柱14的洗脱试样输入到质谱仪20中。

质谱仪20是对从分析柱14导入的洗脱试样进行串联质谱分析的正交加速型的TOF-MS。通过点划线的箭头A3来示意性地示出被离子化的洗脱试样Se的路径。

质谱仪20的离子化室21将已被导入的洗脱试样Se离子化。离子化的方法没有特别地限定，但在如本实施方式那样进行液相色谱/串联质谱分析(LC/MS/MS)的情况下，优选为电喷雾法(ESI)，在以下的实施方式中也设为进行ESI的方法来进行说明。从离子化部211射出并被离子化的洗脱试样Se由于离子化室21与第一真空室22a的压力差等而移动，通过管212而入射到第一真空室22a。

第一真空室22a、第二真空室22b、第三真空室22c以及分析室30的真空度依次变高，分析室30被排气到例如10^-3Pa以下等的压力。入射到第一真空室22a的离子通过离子透镜221被导入到第二真空室22b。入射到第二真空室22b的离子通过离子导向器222被导入到第三真空室22c。被导入到第三真空室22c的离子向第一质量分离部23射出。在直到向第一质量分离部23入射为止的期间，离子透镜221和离子导向器222等通过电磁学的作用使所通过的离子会聚。

第一质量分离部23具备四极杆滤质器，通过基于对四极杆滤质器施加的电压的电磁学作用，选择性地使具有所设定的m/z的离子作为前体离子通过并朝向碰撞室24射出。

碰撞室24一边通过离子导向器240控制离子的移动，一边通过碰撞诱导裂解(Collision Induced Dissociation：CID)使被离子化的洗脱试样Se裂解，生成碎片离子。在CID时要与离子发生碰撞的含有氩或氮等的气体(以下称为CID气体)被从CID气体导入口241导入(箭头A4)，以使得碰撞室内成为规定的压力。包含所生成的碎片离子的离子朝向离子导向器25射出。通过了离子导向器25的离子向分析室30入射。

入射到分析室30的离子一边被离子输送电极301控制移动一边通过离子输送电极301而向第一加速部310入射。第一加速部310的挤压电极311a是被施加极性与要检测的离子的极性相同的脉冲电压从而使离子朝向远离挤压电极311a的方向加速的加速电极。第一加速部310的引出电极311b形成为栅格状，以使离子能够通过其内部。引出电极311b是被施加极性与要检测的离子的极性相反的脉冲电压从而使处于挤压电极311a与引出电极311b之间的离子以接近引出电极311b的方式加速的加速电极。对挤压电极311a和引出电极311b施加的脉冲电压的波高的绝对值为几千V等。在不对挤压电极311a和引出电极311b施加脉冲电压时，对挤压电极311a和引出电极311b适当地施加几十V等的电压。在第一加速部310中，通过由对挤压电极311a和引出电极311b施加的脉冲电压产生的电场而加速的离子向第二加速部320入射。在图1中，用箭头A5示意性地示出通过第一加速部310加速后的离子的路径。

对第二加速部320的第二加速电极321施加极性与要检测的离子的极性相反的例如几千V大小的电压。通过第二加速部320的离子由于由对第二加速电极321施加的电压产生的电场而加速，并向由飞行管330围成的空间入射。

飞行管330通过对飞行管330施加的电压来控制离子的移动，并划定离子飞行的空间。对飞行管330连接了与地80连接的飞行管电源81。飞行管电源81对飞行管330施加极性与要检测的离子的极性相反的几千V等的大小的电压。飞行管电源81对该电压进行测定，并通过基于测定结果进行调节的反馈控制来使该电压稳定化。

在检测正离子时，对反射电极340和背板350施加比施加于飞行管330的电压高的电压，通过由该电压产生的电场使离子的行进方向变化。改变了行进方向的离子沿着由箭头A5示意性地示出的折返轨道进行移动，并向检测部360入射。此外，在检测负离子时，对反射电极340和背板350施加比施加于飞行管330的电压低的电压。

检测部360具备微通道板等离子检测器，通过生成与入射的离子对应的二次电子并使之放大来输出电流信号，将该电流信号作为检测信号来检测离子。检测模式可以是检测正离子的正离子模式和检测负离子的负离子模式中的任一种模式。检测离子而得到的检测信号被信号处理电路84(参照图2)进行A/D转换，成为数字信号而被输入到信息处理部40(箭头A6)。

(关于噪声去除电路7)

噪声去除电路7抑制飞行管330的电压变动。噪声去除电路7连接在飞行管330与飞行管电源81之间。

图2是示意性地示出用于测定飞行时间的电路的结构的图。飞行时间质谱分析装置1具备：检测器电源82，其配置在作为分析室30的主体的真空容器300的外部；检测部侧电容器83，其配置在检测部360的输出侧；以及信号处理电路84，其对从检测部360输出的检测信号进行处理。

检测器电源82对检测部360施加以飞行管330的电压(以下称为飞行管电压HV1)为基准的电压。将对检测部360施加的电压称为检测器电压HV2。关于检测器电压HV2，以飞行管电压HV1为基准来施加+几千V等的电压。在图2中，利用电压在飞行管330侧变高那样的标记来示出飞行管电源81，但该电源的电压能够根据要检测的离子的极性进行极性反转。

检测部侧电容器83是连接在检测部360的输出端与信号处理电路84之间的耦合电容器。信号处理电路84具备未图示的A/D转换器，将来自检测部360的检测信号转换为数字信号并输出到信息处理部40的控制部50等。

当检测部360检测到飞行过飞行管330的离子并输出脉冲状等的检测信号时，检测部侧电容器83的电荷量发生变化。由于检测部360经由检测器电源82与飞行管电源81的飞行管侧的端子连接，因此飞行管电压HV1根据该电荷量的变化而变动。如上所述那样对飞行管电压HV1进行了反馈控制，但针对伴随检测信号引起的电压变动的响应低速且无法充分地减轻该电压变动。所检测到的离子的量越多，飞行管电压HV1的电压变动越大。噪声去除电路7与被施加了飞行管电压HV1的配线连接，以减轻该电压变动。

图3是示出噪声去除电路7的电路结构的图。噪声去除电路7具备与被施加了飞行管电压HV1的配线85连接的输入端71a和输出端71b、输入侧电容器72a、输出侧电容器72b、输入电阻73、反馈电阻74、放大部75以及地76。配线85例如是用于将飞行管330与飞行管电源81直接连接的配线，但并不特别地限定于此。

输入侧电容器72a和输出侧电容器72b被配置为：分别与输入端71a及输出端72b连接，从飞行管电压HV1取出非直流成分并反馈到配线85(飞行管电压部)。通过设为向噪声去除电路7输入非直流成分的结构，能够降低被输入到放大部75的电压。因此，不需要为了输出高电压而使放大部75的结构变得复杂或者使用因成本高等原因而难以入手的高电压放大器。

放大部75具备运算放大器OA。运算放大器OA的反转输入端子(-)经由输入电阻73、输入侧电容器72a与输入端71a连接。运算放大器OA的非反转输入端子(+)与接地76连接。运算放大器OA的输出端与输出侧电容器72b连接，另外，经由反馈电阻74与反转输入端子(-)连接。

这样，噪声去除电路7为以下结构：通过运算放大器OA的输出的负反馈来将输入电压反转放大而反相地输出。基于将反馈电阻74的电阻值除以输入电阻73的电阻值所得到的比率来确定该反转放大的增益。该比率越高，越能减轻飞行管的电压变动，因此该比率优选为2以上，更优选为10以上。如果该比率过高，则反馈电阻74的电阻值升高，频率特性降低，或者输入电阻73的电阻值变低，从而对虚拟接地产生影响，因此优选为10000以下。噪声去除电路7基于频带使电压成分反转放大，因此作为滤波器电路而发挥功能。此外，噪声去除电路7的频率特性受截止频率限制，该截止频率由与电阻73及电阻74并联连接的电容器(未图示)、用于防止运算放大器75的振荡(确保相位裕度)的电容器(未图示)以及电阻73及电阻74的电阻值决定。因而，根据与噪声去除电路想要去除的噪声的频率成分对应地选定的电容器的电容值及必要的噪声降低程度来适当地设定电阻73和电阻74的电阻值及比率即可。

此外，根据想要减轻电压变动的频率范围等来适当设定输入侧电容器72a及输出侧电容器72b的静电电容以及输入电阻73及反馈电阻74的电阻值。优选基于对第一加速电压施加的脉冲电压的频率等来设定该范围。另外，只要是将从输入端71a输入的输入电压进行反转放大并反馈到输出端72a的电路，就不特别地限定噪声去除电路7的电路结构。例如，能够分别并联地配置多个输入侧电容器72a和输出侧电容器72b，或者配置多个运算放大器OA。

为了抑制飞行管的电压变动，能够考虑在飞行管与地之间连接电容器。但是，在该方法中，所连接的电容器的容量变大，为了检测极性不同的离子，在使飞行管的电压反转时切换时间变长，为了避免该切换时间变长，需要使飞行管电源的输出电流容量增大。另外，在收纳飞行管的真空容器的真空度劣化而在飞行管与地之间发生了放电的情况下，由于通过该方法进行连接的电容器的容量而产生过大的浪涌电流，存在离子检测器、A/D转换器等损坏的风险升高的问题。但是，在本实施方式的使用了离子去除电路7的方法中不会产生这样的问题。

图4是示出飞行时间质谱分析装置1的信息处理部40的结构的概念图。信息处理部40具备输入部41、通信部42、存储部43、输出部44以及控制部50。控制部50具备装置控制部51、解析部52以及输出控制部53。

信息处理部40具备电子计算机等信息处理装置，除了适当成为与用户的接口之外，还进行与各种数据有关的通信、存储、运算等处理。信息处理部40成为进行测定部100的控制、解析、显示的处理的处理装置。

此外，信息处理部40也可以构成为与液相色谱仪10和/或质谱仪20成为一体的一个装置。另外，飞行时间质谱分析装置1所使用的数据的一部分也可以保存在远程的服务器等中，由飞行时间质谱分析装置1进行的运算处理的一部分也可以由远程的服务器等进行。测定部100的各部的动作的控制既可以由信息处理部40进行，也可以由构成各部的装置分别进行。

信息处理部40的输入部41构成为包括鼠标、键盘、各种按钮和/或触摸面板等输入装置。输入部41从用户接收由测定部100进行的测定、由控制部50进行的处理所需的信息等。

信息处理部40的通信部42构成为包括能够经由因特网等网络通过无线或有线的连接进行通信的通信装置。通信部42接收测定部100的测定所需的数据，或发送解析部52的解析结果等由控制部50处理得到的数据，或者适当发送和接收所需要的数据。

信息处理部40的存储部43具备非易失性的存储介质。存储部43存储基于从检测部360输出的检测信号的测定数据以及控制部50执行处理所需的程序等。

信息处理部40的输出部44具备液晶监视器等显示装置和/或打印机。输出部44由输出控制部53进行控制，将与测定部100的测定有关的信息、解析部52的解析结果等显示在显示装置上或者打印到打印介质上来进行输出。

信息处理部40的控制部50构成为包括CPU等处理器。控制部50通过执行测定部100的控制、测定数据的解析等存储在存储部43等中的程序来进行各种处理。

控制部50的装置控制部51基于根据经由输入部41的输入等而设定的测定条件等，来控制测定部100的测定动作。装置控制部51控制对第一加速电极311、第二加速电极321以及飞行管330施加的电压，例如根据要检测的离子的极性使对第二加速电极321和飞行管330施加的电压反转。

解析部52进行测定数据的解析。解析部52根据从检测部360输出的、在信号处理电路84中进行A/D转换所得到的检测信号，基于预先获取到的校正数据来将飞行时间转换为m/z，使检测出的离子的m/z与检测强度相对应。解析部52制作对应于使保留时间与检测强度相对应而得到的质量色谱图(Mass chromatogram)的数据，或者制作对应于使m/z与检测强度相对应而得到的质谱的数据。解析部52进行的解析方法没有特别地限定。

输出控制部53制作输出图像，并输出到输出部44，该输出图像包含测定部100的测定条件或者质量色谱图或质谱等与解析部52的解析结果有关的信息等。

根据上述实施方式，能够得到以下作用效果。

(1)本实施方式的飞行时间质谱分析装置1具备：飞行管330；检测部360；飞行管电源81，其对飞行管330施加电压；以及噪声去除电路7，其连接于飞行管330与飞行管电源81之间的飞行管电压部(配线85)，其中，噪声去除电路7使从噪声去除电路7的输入端71a输入的输入电压反转放大，并通过输出端71b反馈到飞行管电压部。由此，能够抑制在从检测部360输出检测信号时引起的飞行管电压HV1的变动。另外，在飞行时间质谱分析装置1中，相比于将接地的电容器与飞行管330进行连接来抑制电压变动的情况，能够减小由所配置的电容器的电容造成的影响。因此，能够在为了改变要检测的离子的极性而使飞行管330的电压变化的情况下缩短切换时间。并且，即使收纳飞行管330的真空容器300的真空度劣化而在飞行管330与地80之间发生了放电，也不会产生过大的浪涌电流，能够降低离子检测器、A/D转换器等损坏的风险。

此外，在此，所谓“连接于飞行管330与飞行管电源81之间的飞行管电压部”，不一定只是指连接于将飞行管330与飞行管电源81之间直接连接的配线，只要能够通过噪声去除电路7控制飞行管电压HV1即可。

(2)在本实施方式所涉及的飞行时间质谱分析装置1中，噪声去除电路7的输入端71a和输出端71b分别连接了作为具有电容性的元件的输入侧电容器72a和输出侧电容器72b。由此，从飞行管电压HV1中取出非直流成分，并将其输入到噪声去除电路7，因此不需要为了输出高电压而使放大部75的结构变得复杂或者使用难以入手的高电压放大器。

(3)本实施方式所涉及的飞行时间质谱分析装置1具备检测器电源82，该检测器电源82对检测部360施加以施加于飞行管330的电压为基准的电压。如果将飞行管电源和检测器电源配置在分离的电路中，则在为了检测具有不同极性的离子而使飞行管电压反转时，由于定时的偏差而检测到不需要的信号，但在上述结构中能够防止这种情况。

(4)在本实施方式所涉及的飞行时间质谱分析装置1中，检测部360的输出端经由作为具有电容性的元件的检测部侧电容器83与信号处理电路84连接。由此，在利用检测部侧电容器83屏蔽直流电流的同时使信号成分通过，信号处理电路84能够高效地进行信号处理。

如下的变形也在本发明的范围内，能够与上述实施方式进行组合。在以下的变形例中，关于表示与上述实施方式相同的构造、功能的部位，使用相同的附图标记进行参照，并适当省略说明。

(变形例1)

上述实施方式的飞行时间质谱分析装置1设为液相色谱-串联质谱仪，但也可以不具备液相色谱仪，也可以具备液相色谱仪以外的分离分析装置。也可以将质谱仪20设为并非串联质谱仪的TOF-MS。另外，也可以将质谱仪20设为如图1所示的正交加速型以外的TOF-MS。并且，质谱仪20也可以不是如图1所示的反射型的TOF-MS，而是直线型或多匝型的TOF-MS。

本发明并不限定于上述实施方式的内容。在本发明的技术思想的范围内想到的其他方式也包含在本发明的范围内。

实施例

在以下的实施例中，将对第一加速电极施加的脉冲电压的频率(以下称为脉冲频率)设为2kHz、将离子化电压设为+4kV、将飞行管电压和检测器电压的大小分别设为7kV和2.5kV，来使用TOF-MS检测m/z已知的标准试样，并测定出检测时的飞行管电压的变化。

此外，本发明并不限定于以下实施例所示的数值、条件。

(比较例1)

使用除不存在噪声去除电路7这一点外具有与图2相同的电路结构的TOF-MS，进行了标准试样的质谱分析。

图5的(A)是示出检测标准试样时的飞行管电压的变化的图表。基于脉冲频率(2kHz)，每隔约500μs观察到峰P。峰值P与伴随来自检测部360的检测信号的输出而引起的飞行管电压HV1的变动对应。

(比较例2)

使用TOF-MS进行了标准试样的质谱分析，该TOF-MS删除了噪声去除电路7，且将10nF的静电电容的电容器与飞行管电源81并联连接，除了这些点以外，具有与图2相同的电路结构。

图5的(B)是示出检测标准试样时的飞行管电压的变化的图表。与伴随来自检测部360的检测信号的输出而引起的飞行管电压HV1的变动对应的峰P的大小虽然与比较例1的情况相比减小，但被显著地观察到。

(实施例1)

使用具有与图2及图3相同的电路结构的TOF-MS进行了标准试样的质谱分析。在噪声去除电路7中，在输入端71a处配置多个电容器，以使得总静电电容成为2nF，在输出端71b处配置多个电容器，以使得总静电电容成为8nF，将输入电阻73设为1kΩ，将反馈电阻74设为390kΩ。

图6是示出在实施例1中检测标准试样时的飞行管电压的变化的图表。与伴随来自检测部360的检测信号的输出而引起的飞行管电压HV1的变动对应的峰P的大小同比较例2的情况相比进一步减小。

附图标记说明

1：飞行时间质谱分析装置；7：噪声去除电路；10：液相色谱仪；14：分析柱；20：质谱仪；21：离子化室；23：第一质量分离部；24：碰撞室；30：分析室；40：信息处理部；50：控制部；71a：输入端；71b：输出端；72a：输入侧电容器；72b：输出侧电容器；73：输入电阻；74：反馈电阻；75：放大部；76、80：地；81：飞行管电源；82：检测器电源；83：检测部侧电容器；84：信号处理电路；100：测定部；300：真空容器；310：第一加速部；320：第二加速部；330：飞行管；340：反射电极；360：检测部；OA：运算放大器；S：试样。

Claims (4)

1.一种飞行时间质谱分析装置，具备：

飞行管；

飞行管电源，其对所述飞行管施加电压；以及

噪声去除电路，其连接于所述飞行管与所述飞行管电源之间的飞行管电压部，

其中，所述噪声去除电路使从所述噪声去除电路的输入端输入的输入电压反转放大，并通过输出端反馈到所述飞行管电压部。

2.根据权利要求1所述的飞行时间质谱分析装置，其特征在于，

所述噪声去除电路的所述输入端和所述输出端分别连接了具有电容性的第一元件。

3.根据权利要求1或2所述的飞行时间质谱分析装置，其特征在于，还具备：

离子检测器，其检测飞行过所述飞行管的离子；以及

检测器电源，其对所述离子检测器施加以施加于所述飞行管的电压为基准的电压。

4.根据权利要求3所述的飞行时间质谱分析装置，其特征在于，

所述离子检测器的输出端经由具有电容性的第二元件与信号处理电路连接。

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