CN112220963A - 一种非溶胀uv交联壳聚糖可注射水凝胶及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶及其合成方法。本发明属于生物高分子材料合成与改性领域。本发明的目的是为了解决现有UV交联壳聚糖水凝胶存在溶胀度大的问题，进而导致在植入部位会挤压周围组织。本发明水凝胶由N‑戊烯基壳聚糖、水性介质和光引发剂经UV交联而成。合成方法：一、将N‑戊烯基壳聚糖溶于水性介质，得到N‑戊烯基壳聚糖的水性溶液；二、向步骤一得到的N‑戊烯基壳聚糖的水性溶液中加入光引发剂，置于UV辐照下交联成水凝胶。本发明利用壳聚糖和戊烯酐之间的酰化反应一步法合成了N‑戊烯基壳聚糖，戊烯基单元通过UV交联形成的碳链长度为10强疏水性单元，赋予水凝胶的非溶胀性能，其溶胀度仅为0.6‑0.8倍。

Description

一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶及其合成方法
技术领域
本发明属于生物高分子材料合成与改性领域，具体涉及一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶及其合成方法。
背景技术
可注射水凝胶是一种微创医疗领域中理想的植入材料，它拥有与细胞外基质相似的性质并且含水量达90％以上。目前，已被成功的应用于组织工程，细胞包埋和药物释放。该类水凝胶在注射之前呈流动的液体状态，但在注射之后可通过一定的物理或化学等技术手段实现凝胶化，实现材料从流动的液体转变为不流动的凝胶状态。这一特殊的性能给予了这类材料广泛的用途，它在流动状态可以填充任意的形状的缺陷，而凝胶化后可以完美的固定在缺陷部位。然而，水凝胶通常在水环境显示的溶胀性能。因为水凝胶溶胀后其体积显著增大，溶胀度通常为1.5-30倍。该材料一旦注射到生物体内并形成凝胶，其体积膨胀的溶胀特性会挤压植入物周围的组织。因此，开发非溶胀的可注射水凝胶显得尤为重要。现在，基于温敏性聚合物中疏水性链段在高温下的收缩性能的非溶胀的水凝胶已经被报道，然而这些非溶胀的水凝胶成分均为人工合成且是不可降解的聚合物。因此，寻找一种不溶胀可降解的水凝胶尤为重要。
壳聚糖是自然界中唯一带有氨基的弱碱性天然多糖，由于良好的生物相容性、生物可降解性使其可应用于药物释放、组织工程和伤口敷料等领域。但壳聚糖分子内和分子间强烈的氢键的作用使得其不溶于水、生理盐水或模拟体液等pH为中性的水性介质。一般氨基改性的水溶性壳聚糖衍生物无UV交联能力，利用壳聚糖中含有丰富的反应活性基团(氨基和羟基)的酰化反应或酯化反应赋予壳聚糖溶于水且可UV交联的性能，给予远程操作的凝胶化技术，这将拓宽壳聚糖在组织工程(如基于光交联的可注射壳聚糖水凝胶)、药物释放(包裹或负载生物活性物质，如药物，蛋白质和生长因子)和创伤修复等生物医学领域的应用范围。在先前的报道中，利用壳聚糖的氨基与酸酐类物质的酰化反应，可以方便的接枝各种UV交联基团。例如，Li等报道了利用壳聚糖2位的氨基和甲基丙烯酸酐反应，成功制备一种水溶的可UV交联的壳聚糖衍生物，该衍生物水溶液在波长为360～480nm，UV辐照度为10mW/cm2的UV辐照30秒可获得应用于伤口敷料和组织工程支架材料的水凝胶，然而该凝胶不具有非溶胀特性，其溶胀度为1.5-5.3倍。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有UV交联壳聚糖水凝胶溶胀度大，导致注射到生物体内后挤压植入位置周围的组织的技术问题，而提供一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶及其合成方法。
本发明的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶由N-戊烯基壳聚糖、水性介质和光引发剂经UV交联而成；所述非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的结构式为：
Figure BDA0002698797250000021
进一步限定，所述N-戊烯基壳聚糖的结构式为：
Figure BDA0002698797250000022
进一步限定，所述水性介质为去离子水、生理盐水、模拟体液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、磷酸缓冲溶液或细胞培养基。
进一步限定，所述N-戊烯基壳聚糖的质量与水性介质的体积的比为(5～25)mg：1mL。
进一步限定，所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)。
进一步限定，所述光引发剂的质量为N-戊烯基壳聚糖与水性介质总质量的0.05％～0.5％。
本发明的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法按以下步骤进行：
一、将N-戊烯基壳聚糖溶于水性介质，得到N-戊烯基壳聚糖的水性溶液；
二、向步骤一得到的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液中加入光引发剂，得到混合溶液，将混合溶液置于UV辐照下交联，得到非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶。
进一步限定，步骤一中所述水性介质为去离子水、生理盐水、模拟体液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、磷酸缓冲溶液或细胞培养基。
进一步限定，步骤一中所述N-戊烯基壳聚糖的水性溶液中N-戊烯基壳聚糖的浓度为5mg/mL～25mg/mL。
进一步限定，所述步骤一中所述N-戊烯基壳聚糖的制备过程为：a：将戊烯酐加入到壳聚糖乙酸溶液中，在搅拌条件下水浴反应，完成壳聚糖2位碳上氨基的酰化反应，得到混合液；b：调节步骤a所得混合液的pH值至中性，然后在去离子水中透析3～5天，再冷冻干燥，得到水溶且UV交联的N-戊烯基壳聚糖，即N-戊烯基壳聚糖。
进一步限定，步骤a中所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的浓度为5mg/mL～20mg/mL，所述乙酸溶液的体积浓度为0.5％～2％。
进一步限定，步骤a中所述戊烯酐与壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量比为(0.3～0.8)：1。
进一步限定，步骤a中所述水浴反应的温度为25～40℃，时间为6h～12h。
进一步限定，步骤b中用碳酸氢钠溶液调节pH值。
进一步限定，步骤b中所述冷冻干燥的温度为-40～-65℃。
进一步限定，步骤二中所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)。
进一步限定，步骤二中所述光引发剂与步骤一得到的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液的质量比为(0.05～0.5)：1。
进一步限定，步骤二中所述UV辐照波长为360nm～480nm，UV辐照度为10mW/cm2，UV辐照时间为20s～60s。
本发明与现有技术相比具有的优点：
本发明利用壳聚糖和戊烯酐的之间酰化反应一步法合成了N-戊烯基壳聚糖。在壳聚糖中引入戊烯基不但赋予N-戊烯基壳聚糖具有良好的水溶性；而且在壳聚糖氨基上引入了不饱和碳碳双键，赋予了N-戊烯基壳聚糖可快速UV交联能力；更重要的是戊烯基单元通过UV交联形成的碳链长度为10强疏水性单元，赋予水凝胶的非溶胀性能，具体优点如下：
1)本发明以戊烯基为改性单元，通过一步酰化反应合成水溶且UV交联的N-戊烯基壳聚糖，其中N-戊烯基壳聚糖中戊烯基接枝率最高可达52％。所得N-戊烯基壳聚糖不但可溶于水性介质，还具有快速UV交联能力(20～60秒)。
2)本发明通过UV交联技术将N-戊烯基壳聚糖转化为UV交联壳聚糖水凝胶，该水凝胶具有独特的非溶胀性能，在37℃和pH＝7.4的磷酸缓冲液中溶胀12h，其溶胀度仅为0.6-0.8倍。
3)本发明通过N-戊烯基壳聚糖合成及其UV交联壳聚糖水凝胶实现了面向微创医疗领域的UV交联壳聚糖可注射水凝胶具有非膨胀性能，其溶胀度小于1.0。该水凝胶在注射位置可实现体积不膨胀，因此不会压迫周围组织。非溶胀UV交联壳聚糖时间在组织工程支架、药物释放和创面修复等领域有很大的应用前景。
附图说明
图1为具体实施方式一步骤一中壳聚糖与N-戊烯基壳聚糖的1HNMR谱图；1-壳聚糖，2-N-戊烯基壳聚糖；
图2为具体实施方式一步骤一中壳聚糖与N-戊烯基壳聚糖的FTIR光谱图；1-壳聚糖，2-N-戊烯基壳聚糖；
图3为具体实施方式一中非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶UV交联前和UV交联后的照片；其中A-交联前，B-交联后
图4为小鼠皮下N-戊烯基壳聚糖的可注射性和透皮UV交联性能照片；
图5为不同浓度的N-戊烯基壳聚糖形成UV交联壳聚糖可注射水凝胶的溶胀度随时间的变化曲线图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法按以下步骤进行：
一、将N-戊烯基壳聚糖溶于去离子水，得到浓度为15mg/mL的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液；
二、向步骤一得到的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液中加入0.05wt％光引发剂LAP，得到混合溶液，将混合溶液用波长为360～480nm，UV辐照度为10mW/cm2的紫外光辐照20s，得到非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶，其结构为：
Figure BDA0002698797250000041
其中步骤一中所述N-戊烯基壳聚糖的制备过程为：a：将1.0g的壳聚糖溶解于浓度为0.5％(v/v)的乙酸溶液中，室温配制成浓度为1％(w/v)的壳聚糖乙酸溶液，然后加入0.3g戊烯酐，在搅拌条件下于25℃下反应6h，完成壳聚糖2位碳上氨基的酰化反应，得到混合液；b：采用NaHCO3溶液调节步骤a所得混合液的pH值至中性，然后在去离子水中透析3天，每隔10h更换去离子水，再在-60℃下冷冻干燥，得到水溶且UV交联的N-戊烯基壳聚糖，即N-戊烯基壳聚糖，其结构式为：
Figure BDA0002698797250000051
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中得到浓度为20mg/mL的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中得到浓度为25mg/mL的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一a中加入0.5g戊烯酐。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一a中加入0.8g戊烯酐。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一a中在搅拌条件下于25℃下反应12h。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一a中加入0.5g戊烯酐，步骤一a中在搅拌条件下于25℃下反应12h。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一a中加入0.8g戊烯酐，步骤一a中在搅拌条件下于25℃下反应12h。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
检测试验(一)：采用核磁共振氢谱(1H-NMR)对具体实施方式一步骤一中壳聚糖和N-戊烯基壳聚糖进行表征，得到如图1所示的壳聚糖和N-戊烯基壳聚糖的1H-NMR谱图(上面的曲线为CS，下面的曲线为N-戊烯基壳聚糖)。从图1可以看出，在化学位移为5.02-5.13ppm与5.85ppm处有两组峰，对应戊烯基末端双键的氢(-CH＝CH2)的化学位移。这说明化学改性后的戊烯基壳聚糖分子链上成功的引入了带有双键的戊烯基基团，计算得到N-戊烯基壳聚糖中戊烯基接枝率最高可达52％。
检测试验(二)：采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)对具体实施方式一步骤一中壳聚糖和N-戊烯基壳聚糖中基团的振动跃迁时的特征吸收峰进行表征，其图谱如图2所示。从图2可以看出，壳聚糖在1598cm-1处出现了-NH2带强吸收峰，在1650cm-1处出现了酰胺Ⅰ带C＝O的伸缩振动吸收峰。对于戊烯基壳聚糖，在1598cm-1处的峰消失，而在1554cm-1出现了新的吸收峰，其对应形成的酰胺键基团。在波数3079cm-1，1650cm-1及923cm-1三处均出现新峰，其对应戊烯基基团上双键的伸缩振动。
检测试验(三)：为了验证具体实施方式一的非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的UV交联性能，在具体实施方式一步骤二中加入光引发剂LAP后，再对其进行UV交联，采用倒瓶法验证其是否通过UV交联形成水凝胶。如图3所示，从图3(a)中可观察到N-戊烯基壳聚糖溶液在UV交联前为流体，液面与瓶底成倾斜状，为凝胶状态。而图3(b)经UV交联后N-戊烯基壳聚糖溶液转化为水凝胶，将瓶子倒置，水凝胶保留在瓶底位置。这说明N-戊烯基壳聚糖溶液在UV交联后可形成水凝胶。
检测试验(四)：为了验证具体实施方式一的非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的体内可注射性与体内原位凝胶，在具体实施方式一步骤二中加入光引发剂LAP后，将N-戊烯基壳聚糖溶液注射到小鼠皮下，再在具体实施方式一的参数下对其进行UV交联，得到如图4所示的小鼠皮下N-戊烯基壳聚糖的可注射性和透皮UV交联性能照片，其中图4a为N-戊烯基壳聚糖溶液注入小鼠皮下后未UV交联的状态照片，图4b为UV辐照后形成凝胶“突起”的照片；图4c为取下皮肤观察在体内原位凝胶成形的照片；图4d为组织切片证明水凝胶黏附于组织的照片。
检测试验(五)：为了验证具体实施方式一至三的非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的非溶胀性，在步骤二加入光引发剂LAP后，得到混合溶液，将其置于模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为10mW/cm2的紫外光辐照20秒，制备得到直径为0.5cm的圆柱形水凝胶，称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝7.4的PBS溶液中，37℃下放置一定的时间后用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量，计算其溶胀比。得到如图5所示的不同浓度的N-戊烯基壳聚糖形成UV交联壳聚糖可注射水凝胶的溶胀度随时间的变化曲线，从图中可以看出，在所有的时间段之内，水凝胶均显示为收缩状态，既非溶胀状态。

Claims (10)

1.一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶，其特征在于，该水凝胶由N-戊烯基壳聚糖、水性介质和光引发剂经UV交联而成；所述非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的结构式为：
Figure FDA0002698797240000011
2.根据权利要求1所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶，其特征在于，所述N-戊烯基壳聚糖的结构式为：
Figure FDA0002698797240000012
3.根据权利要求1所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶，其特征在于，所述水性介质为去离子水、生理盐水、模拟体液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、磷酸缓冲溶液或细胞培养基，所述N-戊烯基壳聚糖的质量与水性介质的体积的比为(5～25)mg：1mL所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐，所述光引发剂的质量为N-戊烯基壳聚糖与水性介质总质量的0.05％～0.5％。
4.如权利要求1～3任意一项权利要求所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，该合成方法按以下步骤进行：
一、将N-戊烯基壳聚糖溶于水性介质，得到N-戊烯基壳聚糖的水性溶液；
二、向步骤一得到的N-戊烯基壳聚糖的水性溶液中加入光引发剂，得到混合溶液，将混合溶液置于UV辐照下交联，得到非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶。
5.根据权利要求4所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤一中所述N-戊烯基壳聚糖的制备过程为：a：将戊烯酐加入到壳聚糖乙酸溶液中，在搅拌条件下水浴反应，完成壳聚糖2位碳上氨基的酰化反应，得到混合液；b：调节步骤a所得混合液的pH值至中性，然后在去离子水中透析3～5天，再冷冻干燥，得到水溶且UV交联的N-戊烯基壳聚糖，即N-戊烯基壳聚糖。
6.根据权利要求5所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤a中所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的浓度为5mg/mL～20mg/mL，所述乙酸溶液的体积浓度为0.5％～2％。
7.根据权利要求5所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤a中所述戊烯酐与壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量比为(0.3～0.8)：1。
8.根据权利要求5所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤a中所述水浴反应的温度为25～40℃，时间为6h～12h。
9.根据权利要求5所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤b中用碳酸氢钠溶液调节pH值，步骤b中所述冷冻干燥的温度为-40～-65℃。
10.根据权利要求4所述的一种非溶胀UV交联壳聚糖可注射水凝胶的合成方法，其特征在于，步骤二中所述UV辐照波长为360nm～480nm，UV辐照度为10mW/cm2，UV辐照时间为20s～60s。
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