CN112174885B - 对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物及其合成方法和在核酸荧光探针中的应用 - Google Patents

对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物及其合成方法和在核酸荧光探针中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，公开了一种对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物及其合成方法和在核酸荧光探针中的应用。该衍生物具有如式1所示的化学结构式，其中R为
Figure DDA0002682666210000011
Figure DDA0002682666210000012
或
Figure DDA0002682666210000013
本发明对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物具有较大的电子共轭体系平面，探针分子内的电荷转移效应可以影响分子的荧光发射强度，在体外试验中能够特异性识别G‑四链体DNA；本发明提供的荧光探针具有荧光强度高，结合常数强，检测限低等优点。

Description

对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物及其合成方法和在核酸荧光探 针中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，特别涉及对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物及其合成方法和在核酸荧光探针中的应用。
背景技术
核酸作为一种重要的生物大分子，在活细胞中承担各种重要的生物功能，常见的核酸有RNA、双链DNA等，除此之外，还有近年来引起广泛研究的特殊核酸结构G-四链体。RNA在活细胞中能够编码，转录和控制基因的表达，调节多种生命活动。G-四链体DNA主要位于基因端粒、启动子等重要位点，承担着生物开关的重要作用。因此，开发性能优异的核酸荧光探针对核酸的形态和功能进行研究有着十分重要的意义。
小分子探针是指针对某种特定目标生物分子或生物离子的开发的探测器，作为核酸荧光探针的重要一员，小分子探针能与特定的靶分子进行特异性相互作用，并能被特殊的检测技术所探知。与普通的检测技术相比，探针技术具有灵敏度高、专一性强、快速准确等优点，适用于分子影像和实时监测。
目前，已有许多核酸的荧光探针被报道，现有的核酸荧光探针选择性低、具有光致毒性大和光稳定性差等缺点，这些缺陷影响其应用价值。因此，开发新型核酸荧光探针对核酸进行研究和检测具有重大意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的核酸探针选择性低、毒性大和光稳定性差的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物。
本发明的又一目的在于提供一种上述对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物在核酸荧光探针中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物，该衍生物具有如式1所示的化学结构式：
Figure BDA0002682666190000011
其中R为
Figure BDA0002682666190000012
上述对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物的合成方法，包括以下操作步骤：将1.5mmol4-氯-2-甲基喹啉和4.5mmol碘甲烷添加到密闭压力反应器中，然后用6mL环丁砜进行溶解；将所得混合物在60℃下加热并反应12小时；反应后，将混合物冷却至室温，然后添加15mL乙酸乙酯进行沉淀，得到粗产物；粗产物在乙醇中重结晶得到纯产物中间体a；将0.2mmol中间体a、0.6mmol胺类化合物和0.4mmol 4-二甲基氨基苯甲醛添加到烧瓶中，用4mL正丁醇进行溶解，搅拌并在80℃回流反应8h；当回流反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加10mL乙酸乙酯，静置30min后，抽滤得到对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物；所述胺类化合物为吗啡啉、吡咯烷、哌啶、丙胺、正定胺或丙胺醇。
上述合成方法的合成路线如下反应式所示：
Figure BDA0002682666190000021
其中R为
Figure BDA0002682666190000022
上述的对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物在核酸荧光探针中的应用。
优选的，所述荧光探针应用于检测水溶液中的核酸。
优选的，所述荧光探针应用于检测琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺凝胶中的核酸。
优选的，所述荧光探针应用于检测细胞中的核酸。
优选的，所述荧光探针应用于在真核细胞中核酸颗粒染色以及核仁成像。
优选的，所述核酸包括DNA或RNA。
优选的，所述DNA包括单链DNA、双链DNA和G-四链体DNA中的一种以上。
优选的，所述G-四链体DNA包括Telo21 G-四链体DNA和Pu27 G-四链体DNA中的一种以上；所述单链DNA包括dt21单链DNA。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000023
化合物B1可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：100～160，检测双链DNA的荧光强度为：50～100，检测G-四链体DNA的荧光强度为：160～200。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000031
化合物B2可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：150～250，检测双链DNA的荧光强度为：50～150，检测G-四链体DNA的荧光强度为：250～350。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000032
化合物B3可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：200～350，检测双链DNA的荧光强度为：150～250，检测G-四链体DNA的荧光强度为：500～600。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000033
化合物B4可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：300～400，检测双链DNA的荧光强度为：150～250，检测G-四链体DNA的荧光强度为：400～500。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000034
化合物B5可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：250～350，检测双链DNA的荧光强度为：100～200，检测G-四链体DNA的荧光强度为：500～700。
作为优选，
Figure BDA0002682666190000041
化合物B6可用于检测RNA、双链DNA、G-四链体DNA。其中，检测RNA的荧光强度为：300～400，检测双链DNA的荧光强度为：50～150，检测G-四链体DNA的荧光强度为：400～500。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物具有较大的电子共轭体系平面，探针分子内的电荷转移效应可以影响分子的荧光发射强度，在体外试验中能够特异性识别G-四链体DNA；
(2)本发明提供的荧光探针具有荧光强度高，结合常数强，检测限低等优点。
附图说明
图1-图6为化合物B1-B6的质谱图。
图7-图36为探针B1-B6滴定RNA、dt21、4at、telo21、pu27的荧光数据。
图37-图42为探针B1-B6滴定RNA、dt21、4at、telo21、pu27的荧光数据的柱状图。
图43-图48为探针B1-B6与RNA、dt21、4at、telo21、pu27选择性荧光数据图。
图49为探针B5与RNA、dt21、4at、telo21、pu27五种核酸与空白对照在紫外灯下溶液的图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
其中，以下实施所用原料均为市售或自制。
本申请的化合物I的合成路线如下：
将
Figure BDA0002682666190000042
与CH3I以环丁砜作溶剂，在60℃条件下反应，得到
Figure BDA0002682666190000043
将
Figure BDA0002682666190000044
与相应的胺(吗啡啉、吡咯烷、哌啶、丙胺、正定胺或丙胺醇)以及
Figure BDA0002682666190000045
添加到防爆瓶中。用正丁醇4mL溶解化合物。搅拌混合物并在90℃回流8h，反应得到化合物B1-B6，其中，
Figure BDA0002682666190000051
化合物B1，
Figure BDA0002682666190000052
化合物B2，
Figure BDA0002682666190000053
化合物B3，
Figure BDA0002682666190000054
化合物B4，
Figure BDA0002682666190000055
化合物B5，
Figure BDA0002682666190000056
化合物B6。
实施例1：中间体a的合成
将4-氯-2-甲基喹啉(1.5mmol)和碘甲烷(4.5mmol)添加到密闭压力反应器中，然后用环丁砜(6mL)溶解化合物。将混合物在60℃下加热并反应12小时。反应后，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(15mL)使粗产物沉淀。在乙醇中重结晶，烘干得到墨绿色纯产物。
反应过程如下式所示：
Figure BDA0002682666190000057
实施例2：化合物B1的合成
将中间体a(0.2mmol)、吗啡啉(0.6mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到墨绿色晶体0.0686g，薄板层析显示无副产物，粗产率为67％。氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝8.3Hz,1H),8.09–7.97(m,3H),7.86–7.79(m,3H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.91–3.86(m,4H),3.69(t,J＝4.5Hz,4H),3.05(s,6H)。质谱数据见附图1。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000061
实施例3：化合物B2的合成
将中间体a(0.2mmol)、吡咯烷(0.6mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到橙色晶体0.0701g，薄板层析显示无副产物，粗产率为70％。氢谱数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.95–7.93(m,1H),7.93–7.91(m,1H),7.83(d,J＝15.8Hz,1H),7.77–7.74(m,2H),7.71(d,J＝15.9Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.2,5.2,2.9Hz,1H),7.59(s,1H),6.82–6.78(m,2H),3.99(s,3H),3.94–3.88(m,4H),3.03(s,6H),2.03(p,J＝3.4Hz,4H)。质谱数据见附图2。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000062
实施例4：化合物B3的合成
将中间体a(0.2mmol)、哌啶(0.6mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到墨绿色晶体0.0766g，薄板层析显示无副产物，粗产率为72％。氢谱数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.96(d,J＝15.8Hz,1H),7.84–7.78(m,3H),7.76–7.70(m,2H),6.83–6.79(m,2H),4.03(s,3H),3.62(t,J＝5.3Hz,4H),3.04(s,6H),1.80(s,4H),1.73(s,2H)。质谱数据见附图3。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000071
实施例5：化合物B4的合成
将中间体a(0.2mmol)、丙胺(0.6mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到橙色晶体0.0620g，薄板层析显示无副产物，粗产率为60％。氢谱数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.51(m,2H),8.01(dd,J＝8.9,1.0Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.6,7.0,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝15.8Hz,2H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝15.9Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.48(s,1H),6.82–6.77(m,2H),3.90(s,3H),3.68(t,J＝7.1Hz,2H),3.03(s,6H),1.75(h,J＝7.3Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).质谱图见附图4。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000072
实施例6：化合物B5的合成
将中间体a(0.2mmol)、正丁胺(0.6mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到橙色晶体0.0769g，薄板层析显示无副产物，粗产率为71％。氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(td,J＝8.0,3.3Hz,2H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.6,7.0,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝15.9Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.1,7.0,1.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.83–6.76(m,2H),3.89(s,3H),3.14–3.07(m,2H),3.02(s,6H),1.75–1.67(m,2H),1.52–1.41(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。质谱数据见附图5。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000081
实施例7：化合物B6的合成
将中间体a(0.2mmol)、丙胺(0.6mmol)和3-羟基丙胺(0.4mmol)添加到烧瓶中。用正丁醇(4mL)溶解化合物。搅拌混合物并在80℃回流8h。当反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加乙酸乙酯(10mL)。静置30min后，抽滤得到粗产物。目标化合物经乙醇重结晶得到。烘干得到橙色晶体0.0665g，薄板层析显示无副产物，粗产率为60％。氢谱数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.56(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.7,6.9,1.4Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.73(s,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(s,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.80(s,1H),3.89(s,3H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),3.60(q,J＝5.3Hz,2H),3.02(s,6H),1.88(p,J＝6.4Hz,2H)。质谱数据见附图6。反应过程见下式：
Figure BDA0002682666190000082
实施例8：化合物B1～B6荧光探针对不同核酸选择性的荧光光谱实验
分别将5mM的化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物B4、化合物B5和化合物B6储备液稀释成5μM的浓度，分别在溶液中加入表1的不同种类的核酸，化合物与核酸混合的质量比例是1:2，然后用荧光分光光度计(狭缝宽度10nm，扫描速度800nm/min)，激发波长分别为454nm(B1)、442nm(B2)、421nm(B3)、422nm(B4)、422nm(B5)、422nm(B6)；测出其各自的荧光强度，其荧光数据图见附图7-36，荧光数据柱状图见附图37-42。从附图43-48可以看出，化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物B4、化合物B5和化合物B6能够识别G-四链体、单链DNA、双链DNA以及RNA。
表1核酸序列
核酸 序列 类别
RNA 16S-and 23S-Ribosomal from E.coli 非G-四链体DNA
dt21 TTTTTTTTTTTTTTTTTTTT 非G-四链体DNA
4at ATATATATATAT 非G-四链体DNA
telo21 GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG 端粒G-四链体
pu27 TGGGGAGGGTGGGGAGGGTGGGGAAGG 启动子G-四链体
实施例9：溶液体系荧光可视化实验
以化合物B5为例进行下述实验。分别在5μM的B5溶液中加入一定量的RNA、dt21、4at、telo21、pu27五种核酸以及一个空白对照，在紫外灯的照射下拍照。结果如附图49所示，从结果可以看出，化合物B5与pu27及telo21结合能力强，能有效区分G四链体与其他核酸。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物，其特征在于：该衍生物具有如式1所示的化学结构式：
Figure FDA0003562861300000011
其中R为
Figure FDA0003562861300000012
2.根据权利要求1所述的对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括以下操作步骤：将1.5mmol 4-氯-2-甲基喹啉和4.5mmol碘甲烷添加到密闭压力反应器中，然后用6mL环丁砜进行溶解；将所得混合物在60℃下加热并反应12小时；反应后，将混合物冷却至室温，然后添加15mL乙酸乙酯进行沉淀，得到粗产物；粗产物在乙醇中重结晶得到纯产物中间体a；将0.2mmol中间体a、0.6mmol胺类化合物和0.4mmol 4-二甲基氨基苯甲醛添加到烧瓶中，用4mL正丁醇进行溶解，搅拌并在80℃回流反应8h；当回流反应完成时，将混合物冷却至室温，然后添加10mL乙酸乙酯，静置30min后，抽滤得到对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物；所述胺类化合物为吗啡啉、吡咯烷、哌啶、丙胺、正丁胺 或丙胺醇；所述中间体a具有结构
Figure FDA0003562861300000013
3.根据权利要求1所述的对二甲氨基苯乙烯喹啉衍生物在制备核酸荧光探针中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述荧光探针应用于检测水溶液中的核酸。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述荧光探针应用于检测琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺凝胶中的核酸。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述荧光探针应用于检测细胞中的核酸。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述荧光探针应用于在真核细胞中核酸颗粒染色以及核仁成像。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述核酸包括DNA或RNA。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述DNA包括单链DNA、双链DNA和G-四链体DNA中的一种以上。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述G-四链体DNA包括Telo21 G-四链体DNA和Pu27 G-四链体DNA中的一种以上；所述单链DNA包括dt21单链DNA。
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