CN112142712A - 一种甲基咪草烟的合成方法 - Google Patents
一种甲基咪草烟的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112142712A CN112142712A CN201910565310.0A CN201910565310A CN112142712A CN 112142712 A CN112142712 A CN 112142712A CN 201910565310 A CN201910565310 A CN 201910565310A CN 112142712 A CN112142712 A CN 112142712A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imazapic
- methylpyridine
- reaction
- dicarboxylic acid
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种甲基咪草烟的合成方法,以5‑甲基吡啶‑2,3‑二羧酸为原料,与乙酸酐生成5‑甲基吡啶‑2,3‑二酸酐。在低温条件下,继续与醇生成结构式(I)化合物,在碱性条件下与2‑氨基‑2,3‑二甲基丁酰胺发生合环反应生成甲基咪草烟钠盐,萃取调节pH得到甲基咪草烟产品。本发明的优点在于:提供了一种得到甲基咪草烟的新方法。该发明路线反应速度快,产物纯度极高、收率高、反应条件温和,无同分异构体,无需催化剂,三废少,合成过程粗放不但优化了反应条件,降低了反应的设备成本,而且产生的产品容易分离,简化了生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲基咪草烟的合成方法,具体涉及一种新型中间体制备甲基咪草烟的方法,属于甲基咪草烟制备技术领域。
背景技术
甲基咪草烟,是一种灭生性的除草剂,能迅速为杂草的根、叶吸收,通过抑制支链氨基酸的生物合成而阻止杂草生长,其结构如下:
目前甲基咪草烟的合成存在以下几种工艺:
专利US4758667中公开了在碱性条件下5-甲基吡啶2,3-二甲酸二酯与2-氨基-2,3-二甲基-2,3-二甲基丁酰胺进行缩合反应和关环反应。反应所用碱性条件优选使用叔丁醇钾,随后进行酸化反应处理。此发明所得产物存在的异构体,需要对其纯化,过程冗繁且生产成本昂贵。
文献上海化工,2009,34(9),22-25中报道了目前甲基咪草烟合成的工业方法,以5-甲基吡啶2,3-二甲酸乙酯与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺为原料进行缩合和关环反应,目前收率在78%。专利US 4798619中公开了一种甲基咪草烟的制备方法,该方法使用强碱如甲基锂与二氧化碳反应插羰反应得到甲基咪草烟,该方法不存在异构体问题,但是由于甲基锂等强碱易燃,存在严重安全隐患,难以工业化。
发明内容
本发明的目的是提供了生产甲基咪草烟的方法,以5-甲基吡啶-2,3-二羧酸为原料,与乙酸酐生成5-甲基吡啶-2,3-二酸酐。在低温条件下,继续与醇生成结构式(I)化合物,在碱性条件下与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺发生合环反应,萃取调节pH得到甲基咪草烟产品。
其中R为:甲基、乙基等C1~C4一系列烷基。
进一步地,碱性条件为加入RONa或ROK,式中R为C1~C4烷基,优选地为甲基、乙基等。
进一步的,上述方法中,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.1~1.3。
进一步的,上述中间体制备方法中,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与乙酸酐的反应温度为30℃~50℃。反应时间根据温度的不同稍有差异,当原料含量极低时可以结束反应。
进一步的,上述方法中,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与醇ROH的摩尔比为1:1.1~1.3。其中R为: 甲基、乙基等C1~C4一系列烷基。
进一步的,上述方法中,5-甲基吡啶-2,3-二酸酐与ROH的反应温度为-10℃~10℃。反应时间根据温度的不同稍有差异,当原料含量极低时可以结束反应。
进一步的,上述方法中,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与碱RONa的摩尔比为1:3~3.5。其中R为: 甲基、乙基等C1~C4一系列烷基。
进一步的,上述方法中,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺的摩尔比为1:1.1~1.3。
进一步的,上述方法中,结构式(I)与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺的反应温度为100℃~120℃。反应时间根据温度的不同稍有差异,当原料含量极低时可以结束反应。
进一步的,上述方法中,反应在溶剂中进行,所述溶剂为芳烃类溶剂,例如甲苯、二甲苯或氯苯等。反应所用溶剂也可以选择现有技术中5-甲基吡啶-2,3-二羧酸和2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺反应所用的其他溶剂,溶剂的选择对反应影响不大。溶剂的作用是为反应提供介质,其用量可以根据实际需要进行调整。
进一步的,调节pH值即酸化,所用的酸为浓度为10~20wt%的盐酸或硫酸。
进一步的,反应在气体保护下进行,保护下气体可以是氮气,也可以是惰性气体。
进一步的,反应在常压下进行。
进一步的,萃取时,采用的溶剂为水。
本发明的反应过程由以下方程式表示:
5-甲基吡啶-2,3-二羧酸和乙酸酐生成5-甲基吡啶-2,3-二酸酐。在低温条件下,继续与醇生成结构式(I)化合物,在碱性条件下与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺发生合环反应,萃取调节pH得到甲基咪草烟产品。
本发明的优点在于:(1)反应转化率高,反应选择性好(2)反应条件温和,不需要过高温高压对设备要求低(3)反应时间短,反应收率较高,收率在85%以上(4)后处理简单粗放,适合大生产。(5)无甲基咪草烟同分异构体的产生。
具体实例方式
以下结合实例对本发明做进一步说明。
实施例1:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.1加入到甲苯中,其中甲苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为35℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的甲醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:甲醇 =1:1.1,反应温度为5℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体甲醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:甲醇钠 =1:1.1:3。升温至110℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数10%的稀硫酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:88.2%, 含量99.1%。
实施例2:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.1加入到甲苯中,其中甲苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的乙醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙醇 =1:1.1,反应温度为0℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体乙醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:乙醇钠 =1:1.1:3。升温至110℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数15%的稀硫酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:89.2%, 含量98.9%。
实施例3:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.1加入到二甲苯中,其中二甲苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的乙醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙醇 =1:1.1,反应温度为-5℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体乙醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:乙醇钠 =1:1.1:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数20%的稀硫酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:88.8 %, 含量98.9%。
实施例4:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.1加入到二甲苯中,其中二甲苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的甲醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:甲醇 =1:1.1,反应温度为5℃0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体甲醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:甲醇钠 =1:1.1:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数10%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:90.8%, 含量98.8%。
实施例5:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.1加入到氯苯中,其中氯苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的甲醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:甲醇 =1:1.1,反应温度为-10℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体甲醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:甲醇钠 =1:1.2:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数15%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为89.5%,含量98.8%。
实施例6:
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.2加入到氯苯中,其中氯苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的乙醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙醇 =1:1.2,反应温度为10℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体乙醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:乙醇钠 =1:1.2:3.5。升温至115℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数20%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:87.1%,含量98.7%。
实施例7
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.2加入到氯苯中,其中氯苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的乙醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙醇 =1:1.2,反应温度为10℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体乙醇钾以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:乙醇钾 =1:1.2:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数20%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:88.7%, 含量99.2%。
实施例8
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.2加入到氯苯中,其中氯苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的丙醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙醇 =1:1.2,反应温度为10℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体丙醇钠以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:乙醇钾 =1:1.2:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数20%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:88.6%, 含量99.0%。
实施例9
氮气保护下,按照摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:乙酸酐 =1:1.2加入到氯苯中,其中氯苯为5-甲基吡啶-2,3-二羧酸质量的5倍,反应温度为30℃,1hr后HPLC检测反应结束后,加入定量的正丁醇,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:正丁醇 =1:1.2,反应温度为10℃,0.5hr后HPLC检测反应结束,加入固体乙醇钾以及2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺,摩尔比比例5-甲基吡啶-2,3-二羧酸:2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺:正丁醇钾 =1:1.2:3.5。升温至120℃。1hr后HPLC检测反应结束。将反应液冷却至室温加入等体积的水进行萃取。取水相用质量分数20%的稀盐酸调节反应液pH到3,过滤水相得到甲基咪草烟滤饼,烘干,得到甲基咪草烟干品。
经检测,甲基咪草烟的收率为:87.3 %, 含量99.2%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,式(I)化合物与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺发生反应的温度为100℃~120℃。
3.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,碱性条件为加入RONa或ROK,式中R为C1~C4烷基,优选甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,5-甲基吡啶-2,3-二酸酐与醇反应生成结构式(I)化合物的反应温度为-10℃~10℃。
5.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,所述的醇为ROH,式中R为C1~C4烷基,优选甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与乙酸酐反应的溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯。
7.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,5-甲基吡啶-2,3-二羧酸与乙酸酐反应的温度为30℃~50℃。
8.根据权利要求1所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,萃取溶剂为水。
9.根据权利要求1-8之一所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,调节pH值所采用的酸为盐酸或硫酸。
10.根据权利要求9之一所述的甲基咪草烟的合成方法,其特征在于,酸的质量分数在10%~20%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910565310.0A CN112142712A (zh) | 2019-06-27 | 2019-06-27 | 一种甲基咪草烟的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910565310.0A CN112142712A (zh) | 2019-06-27 | 2019-06-27 | 一种甲基咪草烟的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112142712A true CN112142712A (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=73868594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910565310.0A Withdrawn CN112142712A (zh) | 2019-06-27 | 2019-06-27 | 一种甲基咪草烟的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112142712A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007076005A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates useful for preparing integrase inhibitor compounds |
WO2007136714A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Integrase inhibitors |
CN102558172A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物,其制备方法和用途 |
-
2019
- 2019-06-27 CN CN201910565310.0A patent/CN112142712A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007076005A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates useful for preparing integrase inhibitor compounds |
WO2007136714A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Integrase inhibitors |
CN102558172A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物,其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
METOBO, SAMMY E.等: "《Highly regioselective ring opening of quinolinic[2,3] anhydrides under mild conditions》", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102653443B1 (ko) | 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 | |
CN111056928A (zh) | 一种合成氯苯甘醚的方法 | |
CN109320435B (zh) | 2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二腈的合成方法 | |
US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
EP3045444A1 (en) | Method of preparing vanillin | |
CN106380446B (zh) | 一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法 | |
CN112142713A (zh) | 一种咪草烟的合成方法 | |
CN114031488A (zh) | 一种四氢姜黄素的合成方法 | |
JP2020528446A (ja) | 新規なバニリン及び/又はエチルバニリン、それらの調製方法、並びにそれらの使用 | |
CN112142712A (zh) | 一种甲基咪草烟的合成方法 | |
CN113501771B (zh) | 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法 | |
CN113698402B (zh) | 具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用 | |
CN112142714A (zh) | 一种灭草烟的合成方法 | |
CN110551052A (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法 | |
CN111718264B (zh) | 一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法 | |
CN110128246B (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
CN114292203A (zh) | 一种dl-泛醇的制备方法 | |
CN113461538A (zh) | 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法 | |
CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
CN102120726B (zh) | 一种制备(2e)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-n,n-二乙基-2-丙烯酰胺的新方法 | |
CN113149899A (zh) | 一种制备4-三氟甲基烟酸的方法 | |
CN107011254B (zh) | 一种2-氨基-4-甲基吡啶的合成及其纯化方法 | |
CN112142729B (zh) | 一种灭草烟中间体及其制备方法和应用 | |
CN114133356B (zh) | 一种哒嗪类化合物及其应用 | |
CN109704916B (zh) | 一种取代芳香醇的合成工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20201229 |
|
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |