CN112126667A - 一种提高泰万菌素效价的发酵方法 - Google Patents
一种提高泰万菌素效价的发酵方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种提高泰万菌素效价的发酵方法，其在以耐热链霉菌为生产菌种发酵生产泰万菌素的过程中，在发酵初期用乙酸调控pH，当发酵液pH降至7.00～7.30时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉以及诱导剂L‑亮氨酸和L‑缬氨酸。本发明通过在泰万菌素发酵过程中添加L‑亮氨酸和L‑缬氨酸，以L‑亮氨酸和L‑缬氨酸作为泰万菌素的生物合成诱导剂来促进生物合成，同时优化了底物泰乐菌素干粉和诱导剂之间的配比，从而实现了泰万菌素的发酵效价的提高，并降低了生产成本。通过本发明方法，可以将泰万菌素发酵效价提高至34000～36000μg/ml。
Description
技术领域
本发明涉及泰万菌素的发酵技术，具体地来说是涉及一种提高泰万菌素效价的发酵方法。
背景技术
泰万菌素是乙酰异戊酰泰乐菌素（AIV）的俗称，是一种禽畜专用的大环内酯类抗生素，是泰乐菌素的第三代升级产品。作为一种全新的大环内酯类抗生素，泰万菌素克服了其它大环内酯类药物的不足，具有高效、低毒、低残留、不会产生大环内酯类药物间的耐药性等优点，在市场上广受欢迎。
现有技术中，泰万菌素可通过耐热链霉菌对泰乐菌素的3-OH乙酰化和4”-OH异戊酰化而得，其发酵生物合成途径主要包括两方面：一方面，泰乐菌素和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）经乙酰基转移酶（acyA）转化为3-O-乙酰泰乐菌素；3-O-乙酰泰乐菌素和异戊酰辅酶A（Isovalery-CoA ）再经异戊酰基转移酶（acyB）转化为AIV。另一方面，泰乐菌素和异戊酰辅酶A（Isovalery-CoA ）经异戊酰基转移酶（acyB）转化为4”-O-异戊酰泰乐菌素；4”-O-异戊酰泰乐菌素和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）再经乙酰基转移酶（acyA）转化为AIV。上述两种方法的具体生物合成通路如下所示：
AIV的发酵生物合成通路
目前，以生物合成法合成泰万菌素技术，存在生物合成利用度低、效价偏低（发酵效价通常在30000~34000μg/ml）的问题，因此，泰万菌素发酵的工艺优化仍然是研究的热点问题之一。
发明内容
本发明的目的就在于着力解决生物合成通路，提高生物合成利用度及其效价降低生产成本的泰万菌素的生产方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种提高泰万菌素效价的发酵方法，其特征是：在以耐热链霉菌为生产菌种发酵生产泰万菌素的过程中，在发酵初期用乙酸调控pH，当发酵液pH降至7 .00～7 .30时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉以及诱导剂，
所述诱导剂为L-亮氨酸和L-缬氨酸或其组合。
单独添加诱导剂L-亮氨酸或L-缬氨酸时，所述底物泰乐菌素干粉与诱导剂之间的用量比值为：5～6:1，其中泰乐菌素干粉用量按照800～1000μg/ml添加。
混合添加诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸时，所述底物泰乐菌素干粉、诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸的用量比值为：10～12:2:1，其中泰乐菌素干粉用量按照800～1000μg/ml添加。
在流加补入底物泰乐菌素干粉和诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸之后，通过补入葡萄糖溶液调节发酵过程 pH，使其控制在7 .00～7 .30。葡萄糖是酰基的前体，还能有效地提供碳源，是发酵中的一种重要能源物质。
L-亮氨酸是异戊酰的前体，可以合成异戊酰辅酶A促使4”-O-异戊酰泰乐菌素的生物合成（即：泰乐菌素和异戊酰辅酶A（Isovalery-CoA ）经异戊酰基转移酶（acyB）转化为4”-O-异戊酰泰乐菌素）；L-缬氨酸能够参与三羧酸循环，它可以有效促使糖酵解有氧代谢后乙酰辅酶A的累积，从而促使泰万菌素的生物合成（即：4”-O-异戊酰泰乐菌素和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）再经乙酰基转移酶（acyA）转化为泰万菌素）。
本发明通过在泰万菌素发酵过程中添加L-亮氨酸和L-缬氨酸，以L-亮氨酸和L-缬氨酸作为泰万菌素的生物合成诱导剂来促进生物合成，同时优化了底物泰乐菌素干粉和诱导剂之间的配比，从而实现了泰万菌素的发酵效价的提高，并降低了生产成本。本发明方法，可以将泰万菌素发酵效价提高至34000～36000μg/ml。
具体实施方式
本发明提供一种提高泰万菌素效价的发酵工艺。该工艺具体方法是通过添加泰万菌素的生物合成诱导剂，并不断优化底物泰乐菌素干粉和诱导剂之间的配比，从而提高泰万菌素的发酵效价单位、降低成本。下面用实例，对本技术方案进行具体的描述，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中，泰万菌素的发酵采用目前公开的生物合成技术，即以耐热链
霉菌为生产菌种，在含淀粉、酵母粉、大豆粉、酵母膏和无机盐的液体培养基中通气培养，发酵初期补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.30时，持续添加底物泰乐菌素（添加量每毫升发酵液800～1000μg添加）以及诱导剂（L-亮氨酸和L-缬氨酸），期间，通过进行罐温、罐压、溶氧量等工艺控制保证发酵的正常进行。
实施例1 ：泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=10:2:1（w:w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.3时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（800μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸和L-缬氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=10:2:1（w:w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为35700μg/ml。
实施例2 ：泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=11:2:1（w:w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.3时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（800μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸和L-缬氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=11:2:1（w:w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为36500μg/ml。
实施例3：泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=12:2:1（w:w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.3时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（800μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸和L-缬氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸：L-缬氨酸=12:2:1（w:w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为35200μg/ml。
实施例4 泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=5:1（w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.25时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（1000μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=5:1（w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为34600μg/ml。
实施例5 泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=5.5:1（w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.25时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（1000μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=5.5:1（w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为34800μg/ml。
实施例6 泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=6:1（w:w）
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期pH会升高至7.5左右，首先补入适量乙酸调控pH，当pH下降至7.25时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉（1000μg/ml）和诱导剂（L-亮氨酸）的混合物，该混合物的配比为泰乐菌素干粉：L-亮氨酸=6:1（w:w）。当流加该混合物之后，pH开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在7 .00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为34500μg/ml。
对比实施例 1 泰乐菌素干粉
在泰万菌素发酵过程中，发酵初期 pH 会升高至 7.5 左右，首先补入适量乙酸调控pH，当 pH 下降至 7.25 时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉。当流加该泰乐菌素干粉之后，pH 开始升高，需通过补入适量的葡萄糖溶液，调节发酵过程 pH，使其始终控制在 7.00～7 .30，直至发酵终点，取样测其发酵效价为33200μg/ml。
Claims (4)
1.一种提高泰万菌素效价的发酵方法，其特征是：在以耐热链霉菌为生产菌种发酵生产泰万菌素的过程中，在发酵初期用乙酸调控pH，当发酵液pH降至7 .00～7 .30时，开始流加补入底物泰乐菌素干粉以及诱导剂，
所述诱导剂为L-亮氨酸和L-缬氨酸或其组合。
2.按照权利要求1所述的提高泰万菌素效价的发酵方法，其特征在于，单独添加诱导剂L-亮氨酸或L-缬氨酸时，所述底物泰乐菌素干粉与诱导剂之间的用量比值为：5～6:1，其中泰乐菌素干粉用量按照800～1000μg/ml添加。
3.按照权利要求1所述的提高泰万菌素效价的发酵方法，其特征在于，混合添加诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸时，所述底物泰乐菌素干粉、诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸的用量比值为：10～12:2:1，其中泰乐菌素干粉用量按照800～1000μg/ml添加。
4.按照权利要求1所述的提高泰万菌素效价的发酵方法，其特征在于，在流加补入底物泰乐菌素干粉和诱导剂L-亮氨酸和L-缬氨酸之后，通过补入葡萄糖溶液调节发酵过程 pH，使其控制在7 .00～7 .30。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN114606282A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-06-10 | 齐鲁制药（内蒙古）有限公司 | 一种改变泰万菌素发酵过程的溶氧以降低4”-氧-异戊酰泰乐菌素组分方法 |
| CN115896217A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-04 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 一种提高泰万菌素发酵水平的补料工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201843A (en) * | 1975-08-01 | 1980-05-06 | Sanraku Ocean Co., Ltd. | Process for manufacturing tylosin derivatives |
| CN103276031A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种耐热链霉菌发酵生产乙酰异戊酰泰乐菌素的培养基和发酵方法 |
| CN107904273A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-13 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 泰万菌素发酵过程中提高泰乐菌素转化率的生产工艺 |
-
2020
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Patent Citations (3)
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| CN107904273A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-13 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 泰万菌素发酵过程中提高泰乐菌素转化率的生产工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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| CN114606282A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-06-10 | 齐鲁制药（内蒙古）有限公司 | 一种改变泰万菌素发酵过程的溶氧以降低4”-氧-异戊酰泰乐菌素组分方法 |
| CN114606282B (zh) * | 2022-01-26 | 2023-08-25 | 齐鲁制药（内蒙古）有限公司 | 一种改变泰万菌素发酵过程的溶氧以降低4”-氧-异戊酰泰乐菌素组分方法 |
| CN115896217A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-04 | 内蒙古中牧生物药业有限公司 | 一种提高泰万菌素发酵水平的补料工艺 |
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