CN112107634A - 一种复方鱼腥草注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方鱼腥草注射液及其制备方法，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草700～1200g、大青叶500～1000g、助溶剂1～6g，渗透压调节剂5～10g，注射用水适配成1000mL。本发明复方鱼腥草液体制剂，抑菌效果优异，且优于单独使用鱼腥草和大青叶的效果；长期保存pH值稳定，保证了产品的质量稳定；制剂工艺操作简单，可实现大规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种复方鱼腥草注射液及其制备方法。
背景技术
鱼腥草注射液是以鲜鱼腥草(三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的新鲜全草或干燥地上部分)经水蒸气蒸馏，重蒸馏，收集重蒸馏液，加入适量氯化钠和吐温-80，溶解后混匀，加入注射用水至配制量，滤过，灌封，灭菌而得，具有清热解毒，消肿排脓，利尿通淋的功效，主治肺痈、痢疾、乳痈、淋浊，适用于马、牛、羊、猪、犬、猫等多种动物。
但是，目前市面上的鱼腥草注射液仍存在着如下问题：1、现有的鱼腥草注射液为单方制剂，其抗病毒、抗炎效果有限，在实际应用中，需要治疗效果更好的注射液产品。2、现有工艺制备的鱼腥草注射液在保存过程中pH值不稳定，随着贮存时间延长，pH值会有所下降，质量不稳定，产品存在安全性隐患。
因此，开发解热、抗炎的功效更好、抑菌能力更强的鱼腥草注射液具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种复方鱼腥草注射液及其制备方法，抑菌效果更好，pH值更稳定。
鱼腥草，味辛，微寒，归肺经，具有清热解毒、消痈排脓、利尿通淋之功效，有效成分为甲基正壬酮、癸酰乙醛、α-松油醇等。现代药理学研究证实，该药既具有广谱抑菌、抗病毒作用，又有较显著的抗炎作用，临床上常用于呼吸系统、泌尿系统感染性疾病以及传染病。
现有的鱼腥草注射剂的治疗效果仍然有限，急需新的更优功效的产品的开发，但中药材的种类众多，如何得到具有协同增效的配方具有很大的难度。本发明发明人经过大量的试验研究长期的研发，意外地发现，只需将大青叶与鱼腥草配伍，就能得到抑菌效果显著提升的配方。
为了解决上述问题，本发明提供一种组合物，其原料由鲜鱼腥草和大青叶组成，其中，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～2:1；进一步地，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～1.5:1，优选1.25:1。
除另有说明外，本发明中的大青叶均是指本领域常用的已经干燥处理过的大青叶中药材饮片。
大青叶，为十字花科植物菘蓝(Isa tis indigotica Fort)的干燥叶,味苦,性大寒,归心、肺、胃经,具有清热解毒、凉血之功效。
本发明通过试验验证了鲜鱼腥草和大青叶中配伍后具有协同作用，鱼腥草为君药，大青叶为臣药，通过配伍，在治疗细菌性疾病和病毒性疾病方面起到促进、协同作用，进而增强药效，可用于制备多种中药制剂，如粉剂、片剂、胶囊剂、注射剂等，使用本发明组合物进行任意剂型的产品，均属于本发明的发明构思范围内。
中药成分复杂，制备的制剂稳定性的控制难度大，而在中药制剂领域，注射剂是直接注入静脉或肌肉组织，其安全性等方面的要求更高，制备工艺难度、制剂稳定性的控制难度也远高于其它制剂。
本发明还提供了一种复方鱼腥草液体制剂，其中的植物提取物成分的生药为鲜鱼腥草和大青叶，其中，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～2:1；进一步地，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～1.5:1，优选1.25:1。
进一步地，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草700～1200g、大青叶500～1000g、助溶剂1～6g，渗透压调节剂5～10g，注射用水适配成1000mL。
在本发明的具体实施方式中，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草850～1000g、大青叶600～850g、助溶剂2.5～4.5g，渗透压调节剂6～8g，注射用水适配成1000mL；
进一步地，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草1000g、大青叶800g、助溶剂2.5g，渗透压调节剂7.5g，注射用水适配成1000mL。
进一步地，通过pH调节剂调节pH值为4～6，优选5～6。
在本发明的具体实施方式中，通过pH调节剂调节pH值为5.5±0.1。
进一步地，所述pH值调节剂选自醋酸盐或磷酸盐缓冲液；
在本领域内，常用的醋酸盐或磷酸盐缓冲液包括但不限于枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)、醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.7)、醋酸-醋酸铵缓冲液(pH4.5)、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH7.0)中的一种或几种。
在本发明具体的实施方式中，所述pH值调节剂选自醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.7)。
在本发明的具体实施方式中，所述渗透压调节剂为氯化钠。
在本发明的具体实施方式中，所述助溶剂为吐温-80。
在本发明的具体实施方式中，所述液体制剂为注射剂。
本发明还提供了上述复方鱼腥草液体制剂的制备方法，包括如下内容：
(1)将鲜鱼腥草通过蒸馏提取得到鱼腥草提取物；
(2)将大青叶通过煎煮得到大青叶提取物；
(3)将鱼腥草提取物、大青叶提取物、吐温-80、氯化钠、注射用水混合；
(4)用pH调节剂调节pH至4～6，优选5～6，更优选为5.5±0.1。
在本发明的具体实施方式中，步骤(1)为：将鲜鱼腥草与3～5倍质量份的水混合，进行水蒸汽蒸馏得初蒸馏液，再对初蒸馏液进行第二次水蒸汽蒸馏，得到鱼腥草重蒸馏液；
进一步地，初蒸馏液的收集重量为鲜鱼腥草质量的1～2倍，重蒸馏液的收集重量为鲜鱼腥草质量的0.5～1.0倍。
在本发明的具体实施方式中，步骤(2)为：将)大青叶与8～10倍质量份的水混合，煎煮一次后，固液分离，收集煎煮液；将固体残渣与6～8倍质量份的水混合，煎煮，固液分离，收集煎煮液；合并两次煎煮后的煎煮液，减压浓缩得到大青叶浸膏；
进一步地，两次煎煮的时间分别独立选自0.5～2h，优选1h；
更进一步地，减压浓缩的条件为50～70℃，真空度为-0.06～-0.08MPa，优选为60℃，真空度为-0.06～-0.08MPa。
进一步地，调节pH值后进行除菌过滤。
进一步地，所述除菌过滤为通过0.2μm～0.45μm的滤膜过滤，优选0.2μm。
本发明的有益效果是：
(1)本发明复方鱼腥草液体制剂，抑菌效果优异，且优于单独使用鱼腥草和大青叶的效果。
(2)本发明复方鱼腥草液体制剂，长期保存pH值稳定，保证了产品的质量稳定。
(3)本发明本制剂工艺操作简单，可实现大规模化工业生产。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草1000g，大青叶800g，吐温-82.5g，氯化钠7.5g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺如下：
(1)将鲜鱼腥草全草洗净，切割成段，加3～5倍质量的水，于蒸馏提取装置中进行水蒸汽蒸馏，收集1～2倍原料重量的初蒸馏液，再对初蒸馏液进行第二次水蒸汽蒸馏，收集0.5倍原料重量的重蒸馏液，4℃～8℃保存备用；
(2)大青叶经粉碎后加入8～10倍质量的水，浸泡30～60分钟，煎煮1小时，趁热过滤，收集滤液；残渣再加入6～8倍质量的水，继续煎煮1小时，过滤，收集滤液，合并两次滤液，静置过夜；倾取上清液，60℃减压浓缩(真空度保持在-0.06～-0.08MPa)，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏。
(3)取出步骤(1)中的蒸馏液，放至室温，加入吐温-80搅拌使溶解，再加入步骤(2)中的浸膏中，加热搅拌至澄清，加注射用水至1000mL。
(4)用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.7)调节pH至5.5±0.1以维持注射液的pH稳定，采用0.2um的微孔滤膜过滤，灌封，105℃高压蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例2
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草1080g，大青叶720g，吐温-82.5g，氯化钠7.5g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺同实施例1。
实施例3
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草900g，大青叶900g，吐温-82.5g，氯化钠7.5g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺同实施例1。
实施例4
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草900g，大青叶600g，吐温-84g，氯化钠8g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺同实施例1。
实施例5
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草850g，大青叶850g，吐温-83g，氯化钠6g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺同实施例1。
实施例6
本实施例的复方鱼腥草注射液制备处方为：鲜鱼腥草1000g，大青叶800g，吐温-82.5g，氯化钠7.5g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺如下：
(1)将鲜鱼腥草全草洗净，切割成段，加3～5倍质量的水，于蒸馏提取装置中进行水蒸汽蒸馏，收集1～2倍原料重量的初蒸馏液，再对初蒸馏液进行第二次水蒸汽蒸馏，收集1.0倍原料重量的重蒸馏液，4℃～8℃保存备用；
(2)大青叶经粉碎后加入8～10倍质量的水，浸泡30～60分钟，煎煮1小时，趁热过滤，收集滤液；残渣再加入6～8倍质量的水，继续煎煮1小时，过滤，收集滤液，合并两次滤液，静置过夜；倾取上清液，60℃减压浓缩(真空度保持在-0.06～-0.08MPa)，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏。
(3)取出步骤(1)中的蒸馏液，放至室温，加入吐温-80搅拌使溶解，再加入步骤(2)中的浸膏中，加热搅拌至澄清，加注射用水至1000mL。
(4)用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.7)调节pH至5.5±0.1以维持注射液的pH稳定，采用0.2um的微孔滤膜过滤，灌封，105℃高压蒸汽灭菌30分钟，即得。
对比例1
本对比例注射液制备处方为：大青叶1800g，吐温-8 2.5g，氯化钠7.5g，注射用水适量配成1000mL。
制备工艺如下：
(1)大青叶经粉碎后加入8～10倍质量的水，浸泡30～60分钟，煎煮1小时，趁热过滤，收集滤液；残渣再加入6～8倍质量的水，继续煎煮1小时，过滤，收集滤液，合并两次滤液，静置过夜；倾取上清液，60℃减压浓缩(真空度保持在-0.06～-0.08MPa)，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏。
(2)先用部分注射用水于吐温-80混合，搅拌使其溶解，再加入步骤(1)中的浸膏中，加热搅拌至澄清，加注射用水至1000mL。
(3)用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.7)调节pH至5.5±0.1以维持注射液的pH稳定，采用0.2um的微孔滤膜过滤，灌封，105℃高压蒸汽灭菌30分钟，即得。
下面通过试验例验证本发明复方鱼腥草注射液的有益效果：
试验例1
1.药敏试验
(1)试验药物：本发明实施例1制复方鱼腥草注射液；本公司产鱼腥草注射液(20200701批次，恒通兽药)，大青叶对比制剂(对比例1产品)。
(2)试验菌种：金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌，以上菌种由中国菌种保藏中心提供。
(3)培养基：
肉汤培养基：于1000mL蒸馏水中加入牛肉膏3g，酵母膏3g，蛋白胨10g,氯化钠5g,葡萄糖10g,调节pH为7.2～7.4，煮沸10分钟后冷却，用滤纸过滤，高压蒸汽灭菌30分钟，备用。
肉琼脂培养基：于高压灭菌前，在肉汤培养基内加入1.5％～1.8％的琼脂即可。
(4)试验方法：采用管蝶法进行抑菌实验，于无菌平皿内加入10mL肉琼脂培养基作为底层。待凝固后，将熔化的肉琼脂培养基冷至50℃以下，加入适量试验菌液，摇匀，取3-5mL铺于底层表面，放冷，每个平皿加3～5个小钢管，于每个管内等量滴加供试药液，置于37℃恒温培养箱内培养18～36小时，观察抑菌效果，并测量抑菌圈直径。
结果：体外抑菌试验结果见表1～2所示。
表1实施例1体外抑菌试验结果
表2实施例2～6体外抑菌试验结果
由体外抑菌试验结果初步表明，本发明复方鱼腥草注射液对金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌抑菌效果显著，对痢疾杆菌和大肠杆菌具有明显抑制作用。综合来看，本发明复方鱼腥草注射液在抗菌上的效果要明显优于单方的鱼腥草注射液及大青叶提取液，从实施例4、5还可以看出，在减少了生药总用量的情况下，得到的复方鱼腥草注射液抑菌效果仍然优于单方的鱼腥草注射液及大青叶提取液。
2.稳定性加速测试
取实施例1制复方鱼腥草注射液三批及本公司产单方鱼腥草注射液三批分别对其pH值进行了加速稳定性考察，加速条件为45℃恒温，避光。结果见表3所示。
表3pH值稳定性考察结果
稳定性试验结果表明本发明实施例1制备的复方鱼腥草注射液在45℃条件下保存6个月后，其pH值下降了0.07；单方鱼腥草注射液pH值下降了0.35，研究结果表明本发明制备的复方鱼腥草注射液具有pH值稳定，随着贮存时间延长pH值不下降的特点。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种组合物，其特征在于，其原料由鲜鱼腥草和大青叶组成，其中，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～2:1；进一步地，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～1.5:1，优选1.25:1。
2.一种复方鱼腥草液体制剂，其特征在于，其中的植物提取物成分的生药为鲜鱼腥草和大青叶，其中，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～2:1；进一步地，鲜鱼腥草：大青叶的质量比为1～1.5:1，优选1.25:1；
进一步地，所述液体制剂为注射剂。
3.根据权利要求2所述的复方鱼腥草液体制剂，其特征在于，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草700～1200g、大青叶500～1000g、助溶剂1～6g，渗透压调节剂5～10g，注射用水适配成1000mL。
进一步地，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草850～1000g、大青叶600～850g、助溶剂2.5～4.5g，渗透压调节剂6～8g，注射用水适配成1000mL；
更进一步地，每制备1000mL注射液使用的原料包括如下重量组分：鲜鱼腥草1000g、大青叶800g、助溶剂2.5g，渗透压调节剂7.5g，注射用水适配成1000mL。
4.根据权利要求3所述的复方鱼腥草液体制剂，其特征在于，通过pH调节剂调节pH值为4～6，优选5～6，更优选为5.5±0.1；
进一步地，所述pH值调节剂选自醋酸盐或磷酸盐缓冲液；
更进一步地，所述pH调节剂选自枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、醋酸-醋酸铵缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中的一种或几种，优选醋酸-醋酸钠缓冲液，更优选pH为3.7的醋酸-醋酸钠缓冲液。
5.根据权利要求3所述的复方鱼腥草液体制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
6.根据权利要求3所述的复方鱼腥草液体制剂，其特征在于，所述助溶剂为吐温-80。
7.权利要求1～6任一项所述的复方鱼腥草液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下内容：
(1)将鲜鱼腥草通过蒸馏提取得到鱼腥草提取物；
(2)将大青叶通过煎煮得到大青叶提取物；
(3)将鱼腥草提取物、大青叶提取物、吐温-80、氯化钠、注射用水混合；
(4)用pH调节剂调节pH至4～6，优选5～6，更优选为5.5±0.1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将鲜鱼腥草与3～5倍质量份的水混合，进行水蒸汽蒸馏得初蒸馏液，再对初蒸馏液进行第二次水蒸汽蒸馏，得到鱼腥草重蒸馏液；
进一步地，初蒸馏液的收集重量为鲜鱼腥草质量的1～2倍，重蒸馏液的收集重量为鲜鱼腥草质量的0.5～1.0倍。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)为：将大青叶与8～10倍质量份的水混合，煎煮一次后，固液分离，收集煎煮液；将固体残渣与6～8倍质量份的水混合，煎煮，固液分离，收集煎煮液；合并两次煎煮后的煎煮液，减压浓缩得到大青叶浸膏；
进一步地，两次煎煮的时间分别独立选自0.5～2h，优选1h；
更进一步地，减压浓缩的条件为50～70℃，真空度为-0.06～-0.08MPa，优选为60℃，真空度为-0.06～-0.08MPa。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，调节pH值后进行除菌过滤；
进一步地，所述除菌过滤为通过0.2μm～0.45μm的滤膜过滤，优选0.2μm。
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