CN112074510A - 尿石素a的工业规模合成 - Google Patents

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CN112074510A CN201980028030.4A CN201980028030A CN112074510A CN 112074510 A CN112074510 A CN 112074510A CN 201980028030 A CN201980028030 A CN 201980028030A CN 112074510 A CN112074510 A CN 112074510A
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G·伊亚尼库罗斯
A·特罗菲莫夫
Z·单
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Abstract

公开了制备尿石素A的盐、并反过来制备尿石素A的方法。所述方法对于大规模制备尿石素A或其药学上可接受的盐是有利的。

Description

尿石素A的工业规模合成
相关申请
本申请要求2018年2月27日提交的美国临时专利申请号62/635,893和2018年8月17日提交的美国临时专利申请号62/765,125的优先权的权益。
背景
近年来，尿石素已显示出提供众多人类健康益处。Ryu等人的研究显示，尿石素A (UA)将改善线粒体和肌肉功能(Nature Medicine (2016) 22, 第879-888页)。研究进一步证实，线粒体自噬的UA激活会防止功能异常的线粒体随着年龄而积累，从而延长寿命。
鉴于尿石素的治疗前景，存在对制造尿石素A的安全、经济、可靠且可规模化的合成方法的需要。尿石素A达数公斤和数吨的量的可靠来源将允许进一步的临床和商业开发，最终目的是发挥其全部治疗潜力。
发明内容
本发明的一个方面为制备尿石素A的盐的方法，其包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成尿石素A的盐。本发明的一个方面为从尿石素A的盐制备尿石素A的方法，其包括使尿石素A的盐质子化以产生尿石素A。
附图说明
图1为尿石素A的GMP合成的步骤1的方法流程图。
图2为尿石素A的GMP合成的步骤2的方法流程图。
具体实施方式
尿石素的工业规模合成的开发需要实质性的创新。可用的工业规模合成必须高效、成本有效且可重现。此外，所有起始材料和试剂必须有可靠的大量供应，或者能够以安全且经济的方式现场生产。对低杂质水平和方法总体安全的严格管理标准给开发带来了更多挑战。
定义
本申请中使用了许多缩写和定义的术语。解释及其定义如下所示。
如本文所用，“WFI”是指注射用水并且是没有明显污染的超高质量水。WFI的无菌型式被用于制备将通过注射给予的溶液。非无菌型式可用在制造中，灭菌在生产过程的后期进行。
如本文所用，“可商购获得”的化合物可例如从标准商业来源获得。
如本文所用，进行合成步骤的“合适条件”在本文中明确提供，或者可通过参考针对合成有机化学中使用的方法的出版物来了解，或者是本领域普通技术人员公知的。下文阐述的描述可用于制备本发明化合物的中间体的合成的参考书和详细描述也将提供进行根据本发明的合成步骤的合适条件。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指这样的化合物，其足够稳健而可经历从反应混合物分离到有用的纯度和/或配制成有效的治疗剂。
“任选的”或“任选地”意思是随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中发生所述事件或情况的情形及其中未发生所述事件或情况的情形。例如，“任选被取代的芳基”意思是芳基基团可被取代或可不被取代，并且该描述包括被取代的芳基基团和不具有取代基的芳基基团两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，这些盐不是生物学上或其他方面不合需要的，并且是由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的。
如果需要，本文描述的分离和纯化程序可通过任何合适的分选或纯化程序实现，如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或制备色谱法或这些程序的组合。合适的分选和分离程序的具体说明可参考下文的实施例。然而，也可使用其他等效的分选或分离程序。
本发明的方法
本发明的一个方面涉及制备尿石素A的盐的方法，其包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成尿石素A的盐。
在某些实施方案中，含铜催化剂选自铜粉、铜-青铜对、CuSO4五水合物、CuSO4水合物、无水CuSO4、Cu(acac)2、CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、CuI、Cu2O、CuO、CuOTf、CuCN及其混合物。
在某些实施方案中，含铜催化剂为CuSO4五水合物。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.05摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.02摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.01摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.005摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.001摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.0005 (5×10-4)摩尔当量。
在某些实施方案中，含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.0001 (1×10-4)摩尔当量。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3，并且含铜催化剂为CuSO4五水合物。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH，并且含铜催化剂为CuSO4五水合物。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH，并且含铜催化剂为CuSO4五水合物。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH，并且含铜催化剂为CuSO4五水合物。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH，并且含铜催化剂为CuSO4五水合物。
在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于3:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于3.5:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于4:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4:1。
在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3:1至约10:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约8:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约5:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约4.5:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.8:1至约4.2:1。在某些实施方案中，间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.0:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于3:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于3.5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比大于4:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3:1至约10:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约8:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约4.5:1。在某些实施方案中，碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.8:1至约4.2:1。
在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约40%。在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约50%。在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约60%。在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约70%。在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约80%。在某些实施方案中，相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约90%。
在某些实施方案中，尿石素A的盐为尿石素A单钠盐。
在某些实施方案中，尿石素A的盐为尿石素A二钠盐。
在某些实施方案中，以至少90%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少95%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少97%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少98%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少99%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少99.5%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少99.8%的纯度分离出尿石素A的盐。在某些实施方案中，以至少99.9%的纯度分离出尿石素A的盐。
在某些实施方案中，将碱性水溶液在约60℃至约90℃的范围内的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约70℃至约80℃的范围内的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约60℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约65℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约70℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约75℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约80℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约85℃的温度下加热。在某些实施方案中，将碱性水溶液在约90℃的温度下加热。
在某些实施方案中，所述方法还包括分离尿石素A的盐，以得到分离的尿石素A的盐。
在某些实施方案中，尿石素A的盐通过过滤分离。
在某些实施方案中，分离的尿石素A的盐含少于约1ppm的铜。
在某些实施方案中，所述方法还包括合并Bronsted酸与分离的尿石素A的盐，以得到浆体。
在某些实施方案中，Bronsted酸为羧酸。在某些实施方案中，羧酸为乙酸。在某些实施方案中，羧酸为冰乙酸。
在某些实施方案中，将浆体在约100℃至约130℃的范围内的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约110℃至约120℃的范围内的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约100℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约105℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约110℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约115℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约120℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约125℃的温度下加热。在某些实施方案中，将浆体在约130℃的温度下加热。
在某些实施方案中，将浆体保持在约10℃至约30℃的范围内的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约15℃至约25℃的范围内的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约10℃的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约15℃的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约20℃的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约25℃的温度下。在某些实施方案中，将浆体保持在约30℃的温度下。
在某些实施方案中，所述方法还包括从浆体分离尿石素A。在某些实施方案中，通过过滤分离尿石素A。
在某些实施方案中，以至少90%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少95%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少97%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少98%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少99%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少99.5%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少99.8%的纯度分离尿石素A。在某些实施方案中，以至少99.9%的纯度分离尿石素A。
在某些实施方案中，尿石素A含少于约25ppm的铜。在某些实施方案中，尿石素A含少于约10ppm的铜。在某些实施方案中，尿石素A含少于约5ppm的铜。在某些实施方案中，尿石素A含少于约2ppm的铜。在某些实施方案中，尿石素A含约1ppm的铜。在某些实施方案中，尿石素A含少于约1ppm的铜。
在某些实施方案中，尿石素的生产中的合成步骤在包含氧气的气氛中进行。在某些实施方案中，尿石素的生产中的合成步骤在包含低于大气氧气水平的氧气水平的气氛中进行。在一些实施方案中，尿石素的生产中的合成步骤在无氧气的气氛中进行。在一些实施方案中，尿石素的生产中的合成步骤在氮气下进行。在一些实施方案中，尿石素的生产中的合成步骤在氩气下进行。
生产步骤1
Figure DEST_PATH_IMAGE001
生产步骤2
Figure 897747DEST_PATH_IMAGE002
本发明的组合物
本发明的一个方面为包含铜和尿石素A的组合物。
在某些实施方案中，组合物包含<25ppm的铜。在某些实施方案中，组合物包含<10ppm的铜。在某些实施方案中，组合物包含<5ppm的铜。在某些实施方案中，组合物包含<1ppm的铜。
实施例
如在阅读本公开后对于本领域技术人员将显而易见的，本文描述和示意的每个单独的实施方案具有离散的组分和特征，其可易于从任何其他若干实施方案的特征分离或与任何其他若干实施方案的特征组合而不偏离本发明的范围或精神。可以所叙述事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行任何所叙述的方法。现在一般性地描述了本发明，通过参考以下内容将更容易理解，其仅出于示意本发明的某些方面和实施方案的目的被包括，而无意于限制本发明。
实施例1 - 尿石素A的合成
2-溴-5-羟基苯甲酸与间苯二酚的Ullmann型偶联
这里描述的是从可商购获得的试剂2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚开始的尿石素的短而实用的合成中的第一步。
示意图1 - 反应示意图
生产步骤1
Figure DEST_PATH_IMAGE003
程序：
1. 于N2下向反应器(反应器2)中加入间苯二酚(4.00当量)和WFI (7体积)。
2. 用N2对溶液鼓泡。
3. 加入50%的NaOH-2水溶液(3.30当量)和CuSO4 5H2O (0.0010当量)。
4. 用N2对溶液鼓泡。
5. 将上面获得的溶液精密过滤(polish filter)到经过微粒清除和N2吹扫的反应器(反应器3)中。
6. 用WFI水(3体积)洗涤/冲洗烧瓶/管线。
7. 将反应器3中的溶液加热到75±5℃。
8. 通过精密过滤器，经由泵用时4小时在反应器3 (参见下面的说明)中缓慢加入2-溴-5-羟基苯甲酸的预制溶液，同时保持75±5℃。在整个添加过程中保持恒定的添加速率。
9. 用WFI水(1体积)洗涤/冲洗反应器3/管线。
10. 添加完成后在75±5℃下再保持搅拌1小时，然后进行第一次IPC。如果反应未完成，则在75℃下保持搅拌直至反应完成。
11. 当反应完成时，将反应冷却至20±5℃。
12. 过滤浆体；用水(5体积，4×)洗涤滤饼。
13. 用HOAc (5体积)洗涤滤饼并准备研磨滤饼。
步骤8所需的2-溴-5-羟基苯甲酸溶液的预制备：
a. 加入WFI水(10体积)和NaOH (1.10当量)。
b. 用N2吹扫溶液。
c. 加入2-溴-5-羟基苯甲酸(1.00当量)并搅动直至完全溶解。
d. 用N2吹扫溶液。
该反应对氧气敏感。N2气氛对反应有利。
2. 研磨：
生产步骤2。质子化和纯化
Figure 877205DEST_PATH_IMAGE004
在115±5℃下研磨的程序
1. 在N2下向带挡板、经过微粒清除的反应器中加入粗尿石素A或其二Na盐或单Na盐和HOAc (冰乙酸) (20体积，基于步骤1的规模)。
2. 将浆体加热到115±5℃ (目标：回流温度)，并采用剧烈搅动保持搅动浆体至少18小时。
3. 降低温度至100±5℃。
4. 在使浆体温度保持在100±5℃的同时热过滤浆体。
5. 用热WFI水(水温：95±5℃) (5体积，4×)洗涤滤饼。
6. 对湿滤饼进行HPLC。
7. 如果达到规格，则转到#8。否则，准备再次处理尿石素A。
8. 干燥滤饼直至获得恒定的质量。
在20±5℃下研磨的程序
1. 在N2下向带挡板、经过微粒清除的反应器中加入粗尿石素A或其二Na盐或单Na盐和HOAc (冰乙酸) (20体积，基于步骤1的规模)。
2. 采用剧烈搅动将浆体搅动至少18小时。
3. 过滤浆体。
4. 用WFI水(5体积，4×)洗涤滤饼。
5. 对湿滤饼进行HPLC。
6. 如果达到规格，则转到项#7。否则，准备再次处理尿石素A。
7. 干燥滤饼直至获得恒定的质量。
实施例2 - 尿石素A的cGMP生产
步骤1
批次1
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 719259DEST_PATH_IMAGE006
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#1) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
26.5L WFI水。开始搅动，然后加入
1.1kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。将氮气通过溶液鼓泡19分钟，然后加入
2.65kg 2-溴-5-羟基苯甲酸。将氮气通过溶液鼓泡40分钟。然后将烧瓶#1的内容物于20±5℃下搅动1分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#1重新标记为步骤1.23 – 烧瓶#1 – 2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#2) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
5.38kg 间苯二酚，然后加入
18.6L WFI水。开始搅动。将氮气通过溶液鼓泡16分钟，然后加入
3.2kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。然后向烧瓶#2中加入
3.0g 硫酸铜(II)五水合物。将氮气通过溶液鼓泡16分钟。然后将烧瓶#2的内容物于20±5℃下搅动1分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#2重新标记为步骤1.34 – 烧瓶#2 – 间苯二酚(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
通过精密过滤器向洁净、干燥的200-L反应器中加入间苯二酚(WFI)水溶液。用
8.0L WFI水冲洗烧瓶#2，并将冲洗水加入反应器中。将内容物搅动32分钟，同时将氮气通过溶液鼓泡，然后加热到75±5℃。然后将搅动器速度设置到~300.79rpm。在将温度保持在75±5℃的同时，通过精密过滤器加入2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，速率为~1.9kg/15分钟。用
2.7L WFI水冲洗烧瓶#1。将冲洗水加入反应器中，4分钟加完，同时使温度保持在75±5℃。然后将内容物于75±5℃下搅动61分钟。从反应器抽取代表性的IPC样品并送交QC进行HPLC分析。认为反应不完全，故留下来再搅拌一段时间，然后将第二份IPC样品送交QC。然后认为反应完全。由于反应的时间敏感性，故基于PR&D数据推断出IPC结果。然后将反应器搅动设置到~300rpm并以~5℃/30分钟的速率将内容物缓慢冷却至20±5℃。将内容物在20±5℃下搅动1小时，然后通过GMP过滤器过滤。用
13.3kg WFI水冲洗反应器，并使用冲洗水洗涤滤饼。然后用
13.3kg WFI水(每次洗涤)将滤饼再冲洗三次，然后用
13.9kg 冰乙酸冲洗。用氮气吹干滤饼，吹3小时27分钟。然后从滤饼抽取代表性的样品并送交QC进行HPLC纯度分析。
产生~5.15kg湿的粗尿石素A或其二Na盐或单Na盐，其被携带到下一步骤。
批次2
Figure DEST_PATH_IMAGE007
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#1) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
26.5L WFI水。开始搅动，然后加入
1.1kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。将氮气通过溶液鼓泡18分钟，然后加入
2.65kg 2-溴-5-羟基苯甲酸。将氮气通过溶液鼓泡25分钟。然后将烧瓶#1的内容物于20±5℃下搅动1分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#1重新标记为步骤1.23 – 烧瓶#1 – 2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#2) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
5.38kg 间苯二酚，然后加入
18.6L WFI水。开始搅动。将氮气通过溶液鼓泡33分钟，然后加入
3.2kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。然后向烧瓶#2中加入
3.0g 硫酸铜(II)五水合物。将氮气通过溶液鼓泡15分钟。然后将烧瓶#2的内容物于20±5℃下搅动1分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#2重新标记为步骤1.34 – 烧瓶#2 – 间苯二酚(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
通过精密过滤器向洁净、干燥的200-L反应器中加入间苯二酚(WFI)水溶液。用
8.0L WFI水冲洗烧瓶#2，并将冲洗水加入反应器中。将内容物搅动31分钟，同时将氮气通过溶液鼓泡，然后加热到75±5℃。然后将搅动器速度设置到~320rpm。在将温度保持在75±5℃的同时，加入2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，速率为~1.9kg/15分钟。用
2.7L WFI水冲洗烧瓶#1。将冲洗水加入反应器中，5分钟加完，同时使温度保持在75±5℃。然后将内容物于75±5℃下搅动60分钟。从反应器抽取代表性的IPC样品并送交QC进行HPLC分析。认为反应不完全，故留下来再搅拌一段时间，然后将第二份IPC样品送交QC。然后认为反应完全。由于反应的时间敏感性，故基于PR&D数据推断出IPC结果。然后将反应器搅动设置到~320rpm并以~5℃/30分钟的速率将内容物缓慢冷却至20±5℃。将内容物在20±5℃下搅动37分钟，然后通过Nutsche过滤器过滤。用
13.3kg WFI水冲洗反应器，并使用冲洗水洗涤滤饼。然后用
13.3kg WFI水(每次洗涤)将滤饼再冲洗三次，然后用
13.9kg 冰乙酸冲洗。用氮气吹干滤饼，吹2小时。然后从滤饼抽取代表性的样品并送交QC进行HPLC纯度分析。
产生~6.25kg湿的粗尿石素A或其二Na盐或单Na盐，其被携带到下一步骤。
批次3
Figure 114468DEST_PATH_IMAGE008
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#1) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
37.3L WFI水。开始搅动，然后加入
1.5kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。将氮气通过溶液鼓泡48分钟，然后加入
3.73kg 2-溴-5-羟基苯甲酸。将氮气通过溶液鼓泡23分钟。然后将烧瓶#1的内容物于20±5℃下搅动1分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#1重新标记为步骤1.23 – 烧瓶#1 – 2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
向洁净、干燥的50-L多颈RBF (标记为烧瓶#2) (配备有搅动器马达、搅动器配件、热电偶套管、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器)中加入
7.57kg 间苯二酚，然后加入
26.1L WFI水。开始搅动。将氮气通过溶液鼓泡43分钟，然后加入
4.5kg 50%(w/w)的氢氧化钠水溶液。然后向烧瓶#2中加入
4.3g 硫酸铜(II)五水合物。将氮气通过溶液鼓泡43分钟。然后将烧瓶#2的内容物于20±5℃下搅动4分钟直至获得完全溶解。将烧瓶#2重新标记为步骤1.34 – 烧瓶#2 – 间苯二酚(WFI)水溶液，然后保持在氮气氛下直至需要。
通过精密过滤器向洁净、干燥的200-L反应器中加入间苯二酚(WFI)水溶液。用
11.2L WFI水冲洗烧瓶#2，并将冲洗水加入反应器中。将内容物搅动57分钟，同时将氮气通过溶液鼓泡，然后加热到75±5℃。然后将搅动器速度设置到~280rpm。在将温度保持在75±5℃的同时，加入2-溴-5-羟基苯甲酸盐(WFI)水溶液，速率为~2.7kg/15分钟。用
3.7L WFI水冲洗烧瓶#1。将冲洗水加入反应器中，5分钟加完，同时使温度保持在75±5℃。然后将内容物于75±5℃下搅动65分钟。从反应器抽取代表性的IPC样品并送交QC进行HPLC分析。认为反应不完全，故留下来再搅拌一段时间，然后将第二份IPC样品送交QC。然后认为反应完全。然后将反应器搅动设置到~300rpm并以~5℃/30分钟的速率将内容物缓慢冷却至20±5℃。将内容物在20±5℃下搅动1小时40分钟，然后通过Nutsche过滤器过滤。用
18.7kg WFI水冲洗反应器，并使用冲洗水洗涤滤饼。然后用
18.7kg WFI水(每次洗涤)将滤饼再冲洗三次，然后用
19.6kg 冰乙酸冲洗。用氮气吹干滤饼，吹40分钟。然后从滤饼抽取代表性的样品并送交QC进行HPLC纯度分析。
产生~7.6kg湿的粗尿石素A或其二Na盐或单Na盐，其被携带到下一步骤。
步骤2
尿石素A的批次1
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure 928840DEST_PATH_IMAGE010
向配备有洗涤器的洁净、干燥的200-L反应器中加入
5.15kg 尿石素A或其二Na盐或单Na盐，然后加入
55.6kg 冰乙酸。将搅动设置到~320rpm，并将内容物加热至回流(115±5℃)。内容物于回流下搅动18小时28分钟，然后将反应器冷却至100±5℃。内容物于100±5℃下搅动7小时7分钟。然后将玻璃衬里的Nutsche过滤器用蒸汽预热，之后用来过滤反应器的内容物。用热水(总共53.0kg WFI水，在50-L RBF中预热至95±5℃)将反应器冲洗两次，并用氮气吹干滤饼，吹60分钟。然后从滤饼抽取两份代表性的样品。一份样品送交QC进行HPLC分析。另一份样品由项目化学家进一步干燥，然后送交进行残余铜分析(Cu = 1ppm)。将湿的尿石素A转移到真空烘箱并在≤ 55℃下干燥至恒定重量。重量恒定后，将代表性的样品送交QC进行HPLC分析以及KF和HOAc含量(KF = 0.20%；HOAc = 570ppm)。将干燥的尿石素A过筛并置于洁净的Curtek容器中储存。
产生1.260kg尿石素A。
尿石素A的批次2
Figure DEST_PATH_IMAGE011
向配备有洗涤器的洁净、干燥的200-L反应器中加入
6.25kg 尿石素A或其二Na盐或单Na盐，然后加入
55.6kg 冰乙酸。将搅动设置到~320rpm，并将内容物加热至回流(115±5℃)。内容物于回流下搅动18小时4分钟，然后将反应器冷却至100±5℃。内容物于100±5℃下搅动11小时13分钟。然后将玻璃衬里的Nutsche过滤器用蒸汽预热，之后用来过滤反应器的内容物。用热水(总共53.0kg WFI水，在50-L RBF中预热至95±5℃)将反应器冲洗两次，并用氮气吹干滤饼，吹1小时。然后从滤饼抽取两份代表性的样品。一份样品送交QC进行HPLC分析。另一份样品由项目化学家进一步干燥，然后送交进行残余铜分析(Cu = 1ppm)。将湿的尿石素A转移到真空烘箱并在≤ 55℃下干燥至恒定重量。重量恒定后，将代表性的样品送交QC进行HPLC分析以及KF和HOAc含量(KF = 0.31%；HOAc = 1140ppm)。将干燥的尿石素A过筛并置于洁净的Curtek容器中储存。
产生1.250kg尿石素A。
尿石素A的批次3
Figure 315084DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE013
向配备有洗涤器的洁净、干燥的200-L反应器中加入
7.6kg 尿石素A二Na盐，然后加入
78.1kg 冰乙酸。将搅动设置到~300rpm，并将内容物于20±5℃下搅动18小时25分钟。然后通过玻璃衬里的Nutsche过滤器过滤内容物，使用
74.5kg WFI水冲洗反应器。使用反应器冲洗来洗涤滤饼，然后用氮气吹干滤饼，吹1小时。然后从滤饼抽取两份代表性的样品。一份样品送交QC进行HPLC分析。另一份样品由项目化学家进一步干燥，然后送交进行残余铜分析(Cu = 3ppm)。将湿的尿石素A转移到真空烘箱并在≤ 55℃下干燥至恒定重量。重量恒定后，将代表性的样品送交QC进行HPLC分析以及KF和HOAc含量(KF = 0.23%；HOAc = 0ppm)。将干燥的尿石素A过筛并置于洁净的Curtek容器中储存。
产生2.075kg尿石素A。
实施例3 - 扩大规模，50kg尿石素A的GMP合成
Figure 582118DEST_PATH_IMAGE014
程序：
1. 向固体加料仓1和固体加料仓2中预先称取54.2±0.2kg间苯二酚。
2. 用LP N2吹扫固体加料仓1和固体加料仓2的顶部空间。
3. 向移动罐1中预先称取36.5±2.0kg PUW。
4. 对反应器1进行三次真空惰化循环。
5. 将移动罐1中的PUW转移到反应器1。
6. 向反应器1中真空加入32.5±0.5kg 50%的NaOH。
7. 开始搅动，并然后氮气吹扫最少15分钟。
8. 将固体加料仓1和固体加料仓2中的间苯二酚转移到反应器1。
9. 确认溶解。
10. 将反应器1的内容物转移到移动罐2。
11. 向移动罐1中预先称取14.0±2.0kg PUW。
12. 将移动罐1中的PUW转移到反应器1。
13. 将反应器1中的冲洗物转移到移动罐2。
14. 向固体加料仓3中预先称取26.7±0.2kg 2-溴-5-羟基苯甲酸。
15. 用LP N2吹扫固体加料仓3的顶部空间。
16. 向移动罐1中预先称取48.8±2.0kg PUW。
17. 对反应器1进行三次真空惰化循环。
18. 将移动罐1中的PUW转移到反应器1。
19. 向反应器1中真空加入10.8±0.5kg 50%的NaOH。
20. 开始搅动，并然后氮气吹扫最少15分钟。
21. 将固体加料仓3中的2-溴-5-羟基苯甲酸转移到反应器2。
22. 开始搅动，并然后确认溶解。
23. 经由0.6微米精密过滤器将反应器2的内容物缓慢转移到反应器3，同时使反应器3中保持75±5℃的温度。注：此添加可能花大约4小时或更长时间。
24. 向移动罐1中预先称取14.0±2.0kg PUW。
25. 将移动罐1中的PUW转移到反应器2。
26. 经由0.6微米精密过滤器将反应器2中的冲洗物转移到反应器3。
反应器3
27. 向1升样品罐中预先称取31±2.0g硫酸铜(II)五水合物。
28. 将样品罐中的硫酸铜(II)五水合物转移到反应器3。
29. 对反应器3进行三次真空惰化循环。
30. 经由0.6微米精密过滤器从移动罐2接收间苯二酚溶液和冲洗物(反应器1第10和13项)。
31. 开始搅动，并然后氮气吹扫最少15分钟。
32. 将批料温度调节至75±5℃。
33. 从反应器2接收2-溴-5-羟基苯甲酸溶液和冲洗物(反应器2第23和26项)，同时保持75±5℃的温度。注：此添加可能花大约4小时或更长时间。
34. 使反应器3的内容物在75±5℃下保持最少2小时。
35. 经由浸管采样器获得IPC样品。
36. 一旦样品通过标准，即将反应器3的批料温度冷却至20±5℃。
37. 使反应器3的内容物在20±5℃下保持最少1小时。
38. 将反应器3中的一半浆体转移到移动篮过滤器，母液接收在移动罐3中。
39. 向移动罐1中预先称取267±5kg PUW。
40. 将移动罐1中的PUW转移到移动篮过滤器，母液接收在移动罐3中。
41. 重复第38和40项。注：可将第二PUW洗涤作为冲洗物分三份穿过反应器3。
42. 获得FIO湿滤饼样品以测量纯度。
43. 经由主要通路将湿滤饼从移动篮过滤器转移到反应器3。
44. 使用N2进行三次真空惰化循环。
45. 向反应器3和0.6微米精密过滤器中真空加入267±2kg冰乙酸。
46. 将反应器3的内容物加热至115±5℃，并保持大约18小时或更长时间。
47. 将反应器3的批料温度冷却至20±5℃。
48. 将反应器3中的一半浆体转移到离心机，母液接收在移动罐3中。
49. 向移动罐1中预先称取267±5kg PUW。
50. 将移动罐1中的大约一半PUW转移到离心机，母液接收在移动罐3中。
51. 将反应器3中剩余的量的浆体转移到离心机，母液接收在移动罐3中。
52. 将移动罐1中剩余的量的PUW分若干份(例如，三份)转移到反应器3。
53. 将反应器3中的冲洗物转移到离心机，母液接收在移动罐3中。
54. 将离心机中的湿滤饼转移到固体散装容器。
锥形螺旋干燥器
55. 将固体散装容器中的湿滤饼转移到锥形螺旋干燥器。
56. 在锥形螺旋干燥器中在全真空下于夹套上55℃下干燥。
57. 对锥形螺旋干燥器采样以得到乙酸含量、水含量和纯度。
58. 将锥形螺旋干燥器转移到使用连续袋衬里衬有聚乙烯袋的HDPE鼓。
59. 获得释放样品。
60. QC测试(例如，USP <61>和<62>)。
等同物
本文已广义并概括地描述了本发明。本领域普通技术人员将易于想到用于实现本文描述的功能和/或获得本文描述的结果和/或本文描述的一个或多个优点的各种其他方式和/或结构，并且每一个这样的变型和/或修改都被认为是在本发明的范围内。更通常，本领域技术人员将易于理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构造均意在示例，而实际参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明的教导的一个或多个具体的应用。仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文描述的本发明的特定实施方案的许多等同物。因此，应理解，前述实施方案仅作为实例给出，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以不同于所具体描述和要求保护的来实施。本发明针对本文描述的每一个单独的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法。另外，如果这样的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法不相互矛盾，则两个或更多个这样的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合包括在本发明的范围内。此外，落入一般公开范围内的每个较窄的种类和亚属组也构成本发明的一部分。这包括有限制性条款或否定性限制从类中去除了任何主题的本发明一般性描述，而不管本文是否具体叙述了被删去的材料。

Claims (72)

1.一种制备尿石素A的盐的方法，所述方法包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成所述尿石素A的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述含铜催化剂选自铜粉、铜-青铜对、CuSO4五水合物、CuSO4水合物、无水CuSO4、Cu(acac)2、CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、CuI、Cu2O、CuO、CuOTf、CuCN及其混合物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3。
5.权利要求4所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH。
6.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
7.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
8.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
9.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
10.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.01摩尔当量。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约5:1。
13.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约4.5:1。
14.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.8:1至约4.2:1。
15.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.0:1。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。
17.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。
18.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。
19.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。
20.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
21.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。
22.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。
23.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。
24.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。
25.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
26.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。
27.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。
28.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。
29.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。
30.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
31.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。
32.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。
33.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。
34.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。
35.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH；并且KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
36.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。
37.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。
38.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。
39.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。
40.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH；并且NaOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。
41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量，尿石素A的盐的摩尔产率为至少约40%。
42.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中尿石素A的盐为尿石素A单钠盐。
43.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中尿石素A的盐为尿石素A二钠盐。
44.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中将所述碱性水溶液在约60℃至约90℃的范围内的温度下加热。
45.权利要求44所述的方法，其中将所述碱性水溶液在约70℃至约80℃的范围内的温度下加热。
46.权利要求45所述的方法，其中将所述碱性水溶液在约75℃的温度下加热。
47.权利要求1-46中任一项所述的方法，所述方法还包括分离尿石素A的盐，以得到分离的尿石素A的盐。
48.权利要求47所述的方法，其中所述分离的尿石素A的盐通过过滤分离。
49.权利要求47或48所述的方法，其中所述分离的尿石素A的盐含少于约1ppm的铜。
50.权利要求47-49中任一项所述的方法，所述方法还包括合并Bronsted酸与所述分离的尿石素A的盐，以得到浆体。
51.权利要求50所述的方法，其中所述Bronsted酸为羧酸。
52.权利要求51所述的方法，其中所述羧酸为乙酸。
53.权利要求51所述的方法，其中所述羧酸为冰乙酸。
54.权利要求47-53中任一项所述的方法，其中所述分离的尿石素A的盐为尿石素A单钠盐。
55.权利要求47-53中任一项所述的方法，其中所述分离的尿石素A的盐为尿石素A二钠盐。
56.权利要求47-55中任一项所述的方法，其中所述分离的尿石素的盐纯度为至少95%。
57.权利要求56所述的方法，其中所述分离的尿石素的盐纯度为至少97%。
58.权利要求57所述的方法，其中所述分离的尿石素的盐纯度为至少98%。
59.权利要求58所述的方法，其中所述分离的尿石素的盐纯度为至少99%。
60.权利要求59所述的方法，其中所述分离的尿石素的盐纯度为至少99.5%。
61.权利要求50-60中任一项所述的方法，其中将所述浆体在约100℃至约130℃的范围内的温度下加热。
62.权利要求61所述的方法，其中将所述浆体在约110℃至约120℃的范围内的温度下加热。
63.权利要求62所述的方法，其中将所述浆体在约115℃的温度下加热。
64.权利要求50-60中任一项所述的方法，其中将所述浆体保持在约10℃至约30℃的范围内的温度下。
65.权利要求64所述的方法，其中将所述浆体保持在约15℃至约25℃的范围内的温度下。
66.权利要求65所述的方法，其中将所述浆体保持在约20℃的温度下。
67.权利要求50-66中任一项所述的方法，所述方法还包括从所述浆体分离尿石素A。
68.权利要求67所述的方法，其中通过过滤分离所述尿石素A。
69.权利要求67或68所述的方法，其中所述分离的尿石素A纯度为至少99%。
70.权利要求69所述的方法，其中所述分离的尿石素A纯度为至少99.5%。
71.权利要求70所述的方法，其中所述分离的尿石素A纯度为至少99.8%。
72.权利要求71所述的方法，其中所述分离的尿石素A纯度为至少99.9%。
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