CN112057428B - 一种酒石酸伐尼克兰的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种酒石酸伐尼克兰组合物及其制备方法，该组合物中山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为5:1~10:1，并包含崩解剂、粘合剂和润滑剂。本品采用粉末直压工艺，制备工艺简单、易于操作、重现性好、适宜工业化大规模生产。并且，本发明制备得到的酒石酸伐尼克兰组合物不仅不需要控制粒径，而且脆碎度小，流动性好，溶出度高，稳定性好且发生不良反应的几率小。

Description

一种酒石酸伐尼克兰的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种酒石酸伐尼克兰的药物组合物及其制备方法。

背景技术

伐尼克兰可以与乙酰胆碱受体特异性结合，用于调节胆碱能功能。因此，该化合物可以用于治疗各种疾病或病症，包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫症(OCD)、精神病、迟发型运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄有关的认知衰退、癫痫，包括癫痫失神小发作、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征等疾病。酒石酸伐尼克兰是由辉瑞公司研制的戒烟药，其可有效缓解对尼古丁的渴求和戒断症状，而且可以在12周的治疗中帮助减少吸烟的快感。酒石酸伐尼克兰是FDA批准的用于辅助戒烟的药物，其具体结构如下：

伐尼克兰是高效化合物，一般以低剂量使用，这类药用物质通常采用高稀释度配制，

然而，在这种稀释制剂的制备和储存中，引入了独特的挑战。因为，这可能会使赋形剂甚至赋形剂的杂质在储存过程中引起药物的显着降解或由于生产过程中设备的偏析和牵引而导致的功效差异。并且，溶解度，高温、高湿、光照和氧化稳定性也是在制剂中必须考虑的问题。

CN101535310A公开伐尼克兰中存在的两种杂质，即N-甲酰基伐尼克兰和N-羧基伐尼克兰，其具体结构如下：

专利WO2004103372A中公开伐尼克兰制剂在存储的过程中会出现两种降解杂质，即N-甲基伐尼克兰和N-甲酰基伐尼克兰，其中N-甲基伐尼克兰杂质的结构如下：

WO2006117672A公开伐尼克兰中常见的芳氨基杂质，其结构如下：

CN107753449A公开了一种伐尼克兰片剂组合物，但该申请需要控制酒石酸伐尼克兰的粒径在一定尺寸，工艺过程繁琐且成本高，同时需添加十二烷基硫酸钠，但是十二烷基硫酸钠对人体具有毒性，副作用大，不适合长期服用。

因此，为了解决酒石酸伐尼克兰片剂在存放的过程中，片剂的溶出度随时间的延长呈降低趋势，并且容易产生杂质的问题，需要开发出一种具有溶出度高、稳定性好，杂质含量小且工艺简单，操作方便的酒石酸伐尼克兰制剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种溶出度高，稳定性高，特定杂质含量小，且操作简单易于工业化生产的酒石酸伐尼克兰片剂。

一方面，本发明的目的在于提供一种酒石酸伐尼克兰片剂，其中山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为5:1~10:1。

在本发明优选的实施方案中，山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为9:1。

在本发明进一步优选的实施方案中，酒石酸伐尼克兰的片剂中还包含粘合剂、崩解剂或润滑剂中的一种或多种。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；优选羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；更优选聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或多种；优选交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或多种；更优选低取代羟丙基纤维素。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或二氧化硅的一种或多种；优选硬脂酸镁、微粉硅胶或二氧化硅的一种或多种；更优选硬脂酸镁。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为0.5%~1.5%；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为90%~96%；粘合剂的重量百分含量为2%~4%；崩解剂的重量百分含量为1%~4%；润滑剂的重量百分含量为0.5%~1%。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为0.8%~1.2%；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为92%~95%；粘合剂的重量百分含量为2%~3%；崩解剂的重量百分含量为1%~3%；润滑剂的重量百分含量为0.5%~0.8%。

在本发明进一步优选的实施方案中，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为1%；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为95%；粘合剂的重量百分含量为2%；崩解剂的重量百分含量为1.5%；润滑剂的重量百分含量为0.5%。

另一方面，本发明的目的在于提供一种酒石酸伐尼克兰片剂的制备方法，其步骤如下：

1)将部分润滑剂、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰混合后过筛整粒，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、粘合剂、崩解剂混合均匀；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余润滑剂，混合均匀；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片；

5)任选地，将步骤4)所得压片进行包衣。

优选地实施方案为，

1)将部分润滑剂、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、粘合剂、崩解剂在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余润滑剂，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片；

5)任选地，将步骤4)所得压片进行包衣。

更优选地实施方案为，

1)将部分硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片；

5)任选地，将步骤4)所得压片进行包衣，其中，包衣材料为欧巴代，包衣溶剂为水，包衣增重为2%~2.5%。

本发明的优势在于，提供了一种处方简单，不需要严格控制粒径，也不需要加入对人体有毒的表面离子活性剂的酒石酸伐尼克兰片剂，本发明制备得到的酒石酸伐尼克兰片剂具有脆碎度小，流动性好，溶出度高，稳定性好，特定杂质含量小并且引起恶心、呕吐等副反应较小的优势。

具体实施例

为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。

实施例1

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例2

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例3

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例4

制备方法参照实施例3。

实施例5

制备方法参照实施例3。

实施例6

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例7

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例8

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例9

制备方法参照实施例3。

对比例1

1)将三分之一重量的硬脂酸镁、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰在转速为15rpm时混合20分钟后过筛整粒，其中整粒时筛网孔径为0.8-2.0mm，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素在转速为15rpm时混合10-30分钟；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余硬脂酸镁，并在转速为15rpm时混合10-20分钟；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片。

实施例10 酒石酸伐尼克兰片剂脆碎度、流动性测试

休止角试验：固定漏斗法测定颗粒的休止角，具体为将一个6cm玻璃漏斗垂直固定，漏斗下端距桌面50mm。让颗粒从漏斗中自由流出至一坐标纸上，使堆积成圆锥状，直到颗粒与漏斗下端刚好接触，记录圆锥底面的边缘线。利用圆锥高度(50mm)与圆锥底面半径之比，求反正切函数，即得该颗粒的休止角。

颗粒休止角= arctg (50 / 圆锥底面半径mm)

脆碎度检查：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(％)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

表1

根据表1的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，酒石酸伐尼克兰组合物的休止角较大、流动性较差、脆碎度较大；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，酒石酸伐尼克兰组合物的休止角较大、流动性较差、脆碎度较大；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，酒石酸伐尼克兰组合物的休止角较大、流动性较差、脆碎度较大。根据表1的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对酒石酸伐尼克兰组合物的流动性和脆碎度具有非常重要的影响。

实施例11 酒石酸伐尼克兰片剂溶出度测试

参考中国药典2010年版二部附录XC第二法桨法，搅拌速度为75rpm，溶出介质为900mL pH4.5缓冲液。溶出结果如下：

表2

根据表2的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，酒石酸伐尼克兰组合物的溶出度明显减小；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，酒石酸伐尼克兰组合物的溶出度明显减小；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，酒石酸伐尼克兰组合物的溶出度明显减小。根据表2的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对酒石酸伐尼克兰组合物的溶出度具有非常重要的影响。

实施例12 酒石酸伐尼克兰片剂稳定性测试

NMV是特定杂质N-甲基伐尼克兰，NFV是特定的杂质N-甲酰基伐尼克兰，NCF是特定的杂质N-羧基伐尼克兰。

（1）将样品分别放置高温60℃、25℃/RH90%，光照（总照度不低于1.2×10⁶ Lux·hr）条件下，分别于5d、10d取样，并检测，与0d相比较，试验结果如下：

表3

根据表3的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，在高温、高湿或光照条件下，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，在高温、高湿或光照条件下，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，在高温、高湿或光照条件下，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大。根据表3的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对处方在高温、高湿和光照条件下的稳定性具有非常重要的影响。

（2）将样品放置40℃±2℃/RH75%±5%条件下，分别于1M、2M、3M、6M取样检测，并与0M结果相比较，试验结果如下：

表4

根据表4的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，在40℃±2℃/RH75%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，在40℃±2℃/RH75%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，在40℃±2℃/RH75%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大。根据表4的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对处方在40℃±2℃/RH75%±5%条件下的长期稳定性具有非常重要的影响。

（2）将样品放置30℃±2℃/RH 65%±5%条件下，分别于3M、6M、9M取样检测，并与0M结果相比较，试验结果如下：

表5

根据表5的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，在30℃±2℃/RH 65%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，在30℃±2℃/RH65%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，在30℃±2℃/RH 65%±5%条件下长期放置时，杂质NMV、NFV和NCF的含量明显增大。根据表5的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对处方在30℃±2℃/RH 65%±5%条件下的长期稳定性具有非常重要的影响。

实施例13 酒石酸伐尼克兰片剂副反应测试

建立SD大鼠吸烟模型：将110只雌雄各半的SD大鼠随机分为11组，每组10只，分别作为空白对照组和试验组。其中，试验组大鼠置于通气柜中，给予香烟（2次/天，16支/次）烟雾暴露环境，柜中烟雾浓度控制在7%左右，每次烟雾暴露持续时间为30分钟，每次吸烟间隔时间4h，连续75天。然后，灌胃给予大鼠上述实施例处方1-9及对比例1处方的酒石酸伐尼克兰，剂量为0.06mg/kg/次，共用2周。空白对照组相同时间点灌胃给予0.9%NaCl。给药后，观察每只大鼠发生恶心、呕吐症状等不良反应的发生率。其结果如下：

表6

根据表6的结果可知，由实施例1，2与实施例3对比可知，当改变处方中的稀释剂种类时，大鼠发生恶心、呕吐等不良反应的几率明显增大；由实施例6，8与实施例3对比可知，当改变处方中的崩解剂种类或粘合剂时，大鼠发生恶心、呕吐等不良反应的几率明显增大；由对比例1与实施例3相比可知，改变稀释剂的比例时，大鼠发生恶心、呕吐等不良反应的几率明显增大。根据表6的结果可知，稀释剂的种类、比例、崩解剂和粘合剂的种类对于大鼠发生恶心、呕吐等不良反应的几率有非常重要的影响。

综上，本发明制备得到的酒石酸伐尼克兰组合物不仅不需要控制粒径，而且处方简单，具有更小的脆碎度、更好的流动性、更高的溶出和更高的稳定性，并且本发明制备得到的酒石酸伐尼克兰组合物发生恶心和呕吐副反应的几率更小。

Claims (6)

1.一种酒石酸伐尼克兰片剂，其中山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为5:1～10:1，片剂中还包含粘合剂、崩解剂或润滑剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或二氧化硅的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为9:1。

3.根据权利要求1所述的片剂，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为0.5％～1.5％；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为90％～96％；粘合剂的重量百分含量为2％～4％；崩解剂的重量百分含量为1％～4％；润滑剂的重量百分含量为0.5％～1％。

4.根据权利要求3所述的片剂，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为0.8％～1.2％；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为92％～95％；粘合剂的重量百分含量为2％～3％；崩解剂的重量百分含量为1％～3％；润滑剂的重量百分含量为0.5％～0.8％。

5.根据权利要求3所述的片剂，其中酒石酸伐尼克兰的重量百分含量为1％；山梨醇与微晶纤维素的重量百分含量为95％；粘合剂的重量百分含量为2％；崩解剂的重量百分含量为1.5％；润滑剂的重量百分含量为0.5％。

6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述的酒石酸伐尼克兰片剂的方法，其步骤如下：

1)将部分润滑剂、微晶纤维素与酒石酸伐尼克兰混合后过筛整粒，制得混合物；

2)将步骤1)所得混合物与山梨醇、粘合剂、崩解剂混合均匀；

3)向步骤2)所得混合物中加入剩余润滑剂，混合均匀；

4)将步骤3)所得总混颗粒压片；

5)任选地，将步骤4)所得压片进行包衣。