CN112048530A - 一种促进星孢菌素积累的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种促进星孢菌素积累的方法，具体公开了一种促进星孢菌素积累的培养基，通过采用不同的维生素组合和培养基配方，极大地促进了星孢菌素的积累，同时通过补加碳源，使发酵产量最高可以提高40％以上。本发明提供的技术方案简单易行，进一步提高了星孢菌素的生产效率，降低生产成本，易于星孢菌素的工业化生产应用。

Description

一种促进星孢菌素积累的方法
技术领域
本发明涉及工业微生物发酵技术领域，具体涉及一种促进星孢菌素积累的方法。
背景技术
星孢菌素(Staurosporine)是1977年从链霉菌streptomyces staurosporeus中分离出来的吲哚类生物碱，具有抗细菌、抗真菌、降血压、抑制血小板凝聚及保护神经等多种生物活性，特别是staurosporine还是一种广谱的激酶抑制剂，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。然而，科学家随后又发现它的激酶抑制活性的特异性很差(能与迄今发现的90％的人类激酶发生作用)，由此产生的毒副作用限制了其成药的可能性。为此，药物学家合成了大量的衍生物，希望能够改善此类化合物激酶特异性抑制的问题。其中，staurosporine半合成产物米哚妥林(midostaurin,PKC412)由于具备良好的激酶抑制选择性脱颖而出。2017年4月28日，FDA批准midostaurin(商品名为Rydapt)与化疗疗法联合用于新确诊的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)成年患者治疗，适用于有特定基因突变FLT3的患者。另外，除AML之外，Rydapt也被批准用于患有某些类型罕见血液障碍的成年患者的治疗，包括侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)。
米哚妥林是25年来AML首款新药，通过Clarivate Analytics数据库查询，至2019年9月30号，midostaurin的全球销售额已经达到1.9亿美元，星孢菌素作为其前体原料，市场前景非常广阔。因此，近年来staurosporine作为其原料而备受关注。目前，专利CN108048369A和CN107603922A公开了产星孢菌素链霉菌发酵获得星孢菌素的方法，但生产菌株都属于海洋链霉菌属，工艺中需要添加海水，且专利CN107603922A工艺中还需使用大孔树脂，最高产量为320mg/L，实际工业化应用较差。
为了克服星孢菌素发酵技术中菌种性状不稳定、产量低，难以实现工业化生产等缺点，我公司选育出一株全新的星孢菌素产生菌，具体公开在CN108676757A，该菌株具备生产能力高、遗产稳定性高、发酵产量提升明显等优势，但其公开的发酵方法仍然存在发酵产量不够高、发酵成本大等问题，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种促进星孢菌素积累的方法，该方法采用链霉菌(streptomycessp.)HS-HY-153为生产菌株，该菌株在基础发酵培养基中，通过添加维生素组合物，进行有氧发酵的步骤，所述的维生素组合物为烟酸和盐酸硫胺。
作为优选，所述基础发酵培养基包括可同化的碳源、可同化的氮源以及无机盐。
优选的实施方案中，上述可同化的碳源选自葡萄糖、麦芽糊精、甘油、蔗糖、可溶性淀粉、玉米淀粉之一或上述任何两种或多种物质的组合，优选为甘油和葡萄糖的组合。
优选的实施方案中，上述碳源中葡萄糖加入量为0-10g/L，优选为3-5g/L，更优选为5g/L。
优选的实施方案中，上述可同化的氮源选自酵母粉、花生饼粉、黄豆饼粉、大豆粉、鱼粉、麸质粉之一或上述任何两种或多种物质的组合，优选为花生饼粉和酵母粉的组合。
优选的实施方案中，所述无机盐选自硫酸锌、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸铜、硫酸锰、硫酸氢二铵、氯化钾、氯化钠、氯化镁、氯化钴、钼酸钠、柠檬酸三钠、碳酸钙、氯化钙之一或上述任何两种或多种物质的组合，优选为碳酸钙。
优选的实施方案中，上述维生素组合物中烟酸的加入量为0.2-1.0g/L，优选为0.4-0.8g/L，更优选为0.5g/L；上述维生素组合物中盐酸硫胺的加入量为0.2-2.0g/L，优选为0.4-1.0g/L，更优选为0.5g/L。
进一步优选的实施方案中，上述维生素组合物中烟酸和盐酸硫胺的加入量均为0.5g/L。
本发明中所述的g/L是指1L发酵培养基中所添加的相关物质的重量。
本发明中所述的基础发酵培养基是指不含维生素组合物的发酵培养基。
优选的实施方案中，上述维生素组合物的加入时间为0-48h，优选为0-24h，更优选0h，所述维生素组合物的加入时间为0h是指在基础发酵培养基灭菌前加入维生素组合物；大于0h是指在基础发酵培养基接种培养一段时间后加入维生素组合物，比如维生素组合物加入时间为12h，是指在基础发酵培养基接种培养12h时加入维生素组合物。
在优选的实施方案中，所述发酵培养的温度为24-28℃，发酵培养时间为5-7d。
作为进一步优选的实施方案，所述有氧发酵还包括发酵过程中补加碳源，所述补加碳源的时间从发酵24h开始，直至发酵结束，所述补加的碳源为甘油水溶液。
在进一步优选的实施方案中，所述甘油水溶液的浓度为400-700g/L。
在进一步优选的实施方案中，所述补加碳源的速度控制在每24h补加碳源的体积为发酵培养基的初始体积的1％-2％。
本发明具备以下优点：本发明提供了一种促进星孢菌素积累的方法，本发明通过在基础发酵培养基中添加特定浓度的维生素组合物，利用有氧发酵提高了发酵产星孢菌素的产量；通过该方法发酵后，明显促进了星孢菌素的积累，使星孢菌素的产量提高了30％以上；同时进一步通过补加碳源，使星孢菌素的产量提高了近40％；本发明的发酵方法有利于降低生产成本和实现大规模工业化应用。
具体实施方式：
下面对本发明实施例中的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅为本发明的一部分。以下对比例及实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
本发明中，所述产星孢菌素链霉菌为HS-HY-153，本发明的实施例使用的菌种为链霉菌(streptomyces sp.)HS-HY-153，保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCC NO.14806。本发明中，所述的各种材料和试剂都是本领域常用的材料和试剂，均可以通过常规的商业途径获得。
星孢菌素高效液相检测方法：色谱柱采用依利特C18硅胶柱(5μm，4.6*250mm)。以甲醇：水：氨水(体积比为85:15:0.1)为流动相进行分离，流速1.0ml/min，紫外波长254nm，进样量20ul，柱温40℃，星孢菌素峰的保留时间为5.5min左右，运行时间为星孢菌素保留时间的1.6倍。
本发明中所使用的星孢菌素标准品为Merck公司购得，纯度达99％以上，标准品用甲醇溶解稀释后使用。
制备例1
种子培养基每升含有以下组分：甘油20g，花生粉20g，酵母粉7.5g，玉米可溶性淀粉10g，葡萄糖8g，碳酸钙2g，pH7.0，摇瓶采用250ml三角摇瓶装量25ml，经121℃灭菌20min。
种子液培养方法：将生长的新鲜斜面链霉菌(streptomyces sp.)HS-HY-153菌种接入种子培养基中，摇床转速250r/min，28℃±1℃培养24h～32h，种子液接种量1～5％(体积百分比)。
对比例1
将制备例1中制备得到的种子液接入到含以下成分的基础发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。
发酵液按如下方法检测星孢菌素(对比例2～6和实施例1～9中的星孢菌素检测方法与此相同)：1)取发酵液用无水乙醇稀释5倍，摇匀；
2)超声30min，离心机4000r/min离心10min；
3)取上清液，以0.22um有机相针式滤膜过滤；
4)过滤后液体通过高效液相色谱仪进行效价检测；
将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1530μg/ml。
对比例2
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.8g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1592μg/ml。
对比例3
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，盐酸硫胺0.8g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1578ug/ml。
对比例4
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，核黄素0.5g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1450ug/ml。
对比例5
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，生物素0.5g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1500ug/ml。
对比例6
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸1.0g，盐酸硫胺1.0g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1200ug/ml。
实施例1
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.2g，盐酸硫胺0.2g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1670ug/ml。
实施例2
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.2g，盐酸硫胺0.5g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1770ug/ml。
实施例3
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.4g，盐酸硫胺0.4g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1912ug/ml。
实施例4
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.5g，盐酸硫胺0.4g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1960ug/ml。
实施例5
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.5g，盐酸硫胺0.5g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，星孢菌素产量为1992ug/ml。
实施例6
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.5g，盐酸硫胺0.5g，葡萄糖5g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，结果星孢菌素产量为2070ug/ml。
实施例7
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，烟酸0.8g，盐酸硫胺0.8g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，结果星孢菌素产量为1520ug/ml。
实施例8
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，碳酸钙3g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养至24h补加以下维生素无菌溶液(母液浓度均为10g/100ml)：烟酸4ml，盐酸硫胺4ml，培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，结果星孢菌素产量为1850ug/ml。
实施例9
将制备例1中制备得到的种子液接入含以下成分发酵培养基(以1L计)中：甘油50g，花生饼粉20g，酵母粉5g，烟酸0.5g，盐酸硫胺0.5g，葡萄糖5g，碳酸钙3g，余量为水，pH7.0，经121℃灭菌20min，温度26℃，250r/min摇床振荡培养24h开始直至发酵结束，补加甘油水溶液的浓度为400g/L，每24h补加体积为发酵培养基初始体积的1％，培养7d得发酵液。将发酵液用高效液相色谱检测，结果星孢菌素产量为2200ug/ml。

Claims (14)

1.一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于：以可产星孢菌素的链霉菌为生产菌株，在基础发酵培养基中添加维生素组合物进行有氧发酵。
2.根据权利要求1所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述产星孢菌素链霉菌为Streptomyces sp.HS-HY-153，保藏编号为CGMCC NO.14806。
3.根据权利要求1所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的基础发酵培养基包括可同化的碳源、可同化的氮源以及无机盐。
4.根据权利要求3所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的可同化的碳源选自葡萄糖、麦芽糊精、甘油、蔗糖、可溶性淀粉、玉米淀粉之一或上述任何两种或多种物质的组合，优选为甘油和葡萄糖的组合。
5.根据权利要求4所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的葡萄糖的加入量为0-1.00g/L，优选为3-5g/L，更优选为5g/L。
6.根据权利要求3所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的可同化的氮源选自酵母粉、花生饼粉、黄豆饼粉、大豆粉、鱼粉、麸质粉之一或上述任何两种或多种物质的组合，优选为花生饼粉和酵母粉的组合。
7.根据权利要求3所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的无机盐选自硫酸锌、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸铜、硫酸锰、硫酸氢二铵、氯化钾、氯化钠、氯化镁、氯化钴、钼酸钠、柠檬酸三钠、碳酸钙、氯化钙之一或任何两种或多种物质的组合，优选为碳酸钙。
8.根据权利要求1所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的维生素组合物为烟酸和盐酸硫胺。
9.根据权利要求1或8任何一项所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的维生素组合物中烟酸的加入量为0.2-1.0g/L，优选为0.4-0.8g/L，更优选为0.5g/L；盐酸硫胺的加入量为0.2-2.0g/L，优选为0.4-1.0g/L，更优选为0.5g/L。
10.根据权利要求1、8或9任何一项所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的维生素组合物中的烟酸和盐酸硫胺的加入量均为0.5g/L。
11.根据权利要求1、8、9或10任何一项所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于所述的维生素组合物的加入时间为0-48h，优选为0-24h，更优选0h。
12.根据权利要求1-11任一项所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于：所述发酵的培养温度为24-28℃，发酵培养时间5d-7d。
13.根据权利要求1-12任一项所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于：所述有氧发酵还包括发酵过程中补加碳源。
14.根据权利要求13所述的一种促进星孢菌素积累的方法，其特征在于：所述补加碳源的时间从发酵24h开始，直至发酵结束，所述补加碳源为甘油水溶液，所述甘油水溶液的浓度为400-700g/L，更优选地，所述补加碳源的速度控制在每24h补加碳源的体积为发酵培养基的初始体积的1％-2％。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101397540A (zh) * 2007-09-25 2009-04-01 上海医药工业研究院 一种生产星形孢菌素的培养基及其方法
CN108048369A (zh) * 2018-01-26 2018-05-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种产星形孢菌素的海洋链霉菌及其制备方法
CN108676757A (zh) * 2018-06-04 2018-10-19 浙江海正药业股份有限公司 一株链霉菌属菌株及其产星孢菌素的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101397540A (zh) * 2007-09-25 2009-04-01 上海医药工业研究院 一种生产星形孢菌素的培养基及其方法
CN108048369A (zh) * 2018-01-26 2018-05-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种产星形孢菌素的海洋链霉菌及其制备方法
CN108676757A (zh) * 2018-06-04 2018-10-19 浙江海正药业股份有限公司 一株链霉菌属菌株及其产星孢菌素的应用

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