CN112043735A - 石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法 - Google Patents

石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法，所述制剂由以下组分制成：石榴籽提取物、糖粉和糊精制成的药芯，以及包被于所述药芯表层的薄膜包衣；其中，所述薄膜包衣由以下原料制成羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000和滑石粉。本发明的试验证明：本发明的薄膜包衣处方包衣料价格价廉容易取得、工艺方法操作非常简便，包衣合格率较高，增强了制剂实验的稳定性。

Description

石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法。
背景技术
石榴籽中含有0.7％～1.2％的多酚类物质，这些多酚成分具延缓衰老、有抗菌、防止氧化、抗癌防癌、美容润肤以及降低血压和预防心脑血管疾病等生理活性和药理活性，抗腹泻以及延缓人体衰老等功效。薄膜包衣技术已经有六十多年的历史了，由于高分子材料的出现薄膜包衣的技术也越来越好了，已经快要超过了传统的糖包衣，而且特殊的病人糖尿病患者也可以服用薄膜包衣的药物，在中药制片中已经有了大量的应用，并且被更多人所接受和认可。目前，尚未有石榴籽多酚类提取物薄膜包衣制剂。
发明内容
为此，本发明提供石榴籽提取物薄膜包衣制剂及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种石榴籽提取物薄膜包衣制剂，所述制剂由以下组分制成：石榴籽提取物、糖粉和糊精制成的药芯，以及包被于所述药芯表层的薄膜包衣；其中，所述薄膜包衣由以下原料制成羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000和滑石粉。
优选地，所述药芯中，石榴籽提取物、糖粉和糊精的质量比例为1:3:1。
优选地，所述薄膜包衣的制备液包括以下质量分数的原料：羟丙甲基纤维素质量分数为6.6％，聚乙二醇4000的质量分数为0.8％，滑石粉的质量分数为3.3％，水的质量分数为89.3％。
本发明还提供一种制备所述的石榴籽提取物薄膜包衣制剂的方法，其包括以下步骤：
将所述石榴籽提取物与糖粉、糊精制成的药芯；
薄膜包衣溶液制备：将羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000(PEG4000)和滑石粉缓慢地加入到纯水中搅拌均匀，并保持所述薄膜包衣溶液的温度为40-45℃；
将所述药芯置于所述薄膜包衣溶液包覆，取出干燥得到所述石榴籽提取物薄膜包衣制剂。
优选地，所述薄膜包衣的制备液包括以下质量分数的原料：羟丙甲基纤维素质量分数为6.6％，聚乙二醇4000的质量分数为0.8％，滑石粉的质量分数为3.3％，水的质量分数为89.3％。
优选地，所述石榴籽提取物的制备过程为：
将石榴籽粉碎成粉末，过40目筛，加入浓度为30％的乙醇，超声时间为30分钟，超声的功率为200W，超声温度为50℃，将超声后的提取液在3500r/m下离心5min后，取上清液加热浓缩得到所述石榴籽提取物。
优选地，所述薄膜包衣溶液中，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000和滑石粉的用量通过Box-Behnken设计确定。
优选地，所述药芯中，还加入质量分数为3％滑石粉和1％硬脂酸镁。
本发明具有如下优点：
本发明的试验证明：本发明的薄膜包衣处方包衣料价格价廉容易取得、工艺方法操作非常简便，包衣合格率较高，增强了制剂实验的稳定性。
本发明的石榴籽提取物薄膜包衣制剂中，石榴籽提取物的多酚成分具延缓衰老、有抗菌、防止氧化、抗癌防癌、美容润肤以及降低血压和预防心脑血管疾病等生理活性和药理活性，抗腹泻以及延缓人体衰老等功效，提取石榴籽的营养成分做成薄膜包衣的制剂可以制成保健品等，充分利用其营养帮助人体提高免疫力。
本发明得到安徽省2019年自然科学基金面上项目一项(No.1908085MH290)，安徽省教育厅2018年高校优秀青年骨干人才国外访学研修项目(No.1704f0704062)和安徽科技学院人才引进项目(No.SPYJ201602)资助。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明提供的HPMC的用量和PEG4000的用量对薄膜包衣合格率的影响的响应面图；
图2为本发明提供的HPMC的用量和PEG4000的用量对薄膜包衣合格率的影响的等高线图；
图3为本发明提供的HPMC的用量和滑石粉的用量对薄膜包衣合格率的影响的响应面图；
图4为本发明提供的HPMC的用量和滑石粉的用量对薄膜包衣合格率的影响的等高线图；
图5为本发明提供的PEG4000的用量和滑石粉的用量对薄膜包衣合格率的影响的响应面图；
图6为本发明提供的PEG4000的用量和滑石粉的用量对薄膜包衣合格率的影响的等高线图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所采用的仪器设备：烧杯若干；玻璃棒；量筒；40目筛；20目筛；石棉网；大滤纸；电子调温万用电炉(沪兴电热电器厂)；FA1004B电子天平；FW400B多功能粉碎机；JK-500DB数控超声清洗器；BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂)；TDZ5M台式低速自动平衡离心机；DZF真空干燥箱(上海立互仪器有限公司)；磁力搅拌器；手动单冲压片机。
实施例1、石榴籽提取物药芯的制备
1、石榴籽提取物的制备
将称量好的石榴籽放入多功能粉碎机中打粉，取出后过40目筛，称取20g石榴籽粉末，加入浓度为30％的乙醇提取液，其中，料液比为石榴籽粉：30％乙醇＝1：20，在超声清洗器中进行提取，超声清洗器的超声时间为30分钟，超声的功率为200W，超声的使用频率为80KHZ，超声温度为45℃。然后将提取液在3500r/m下离心5min后取上清液倒入烧杯中，放到电子调温万用电炉上进行浓缩至浸膏，在浓缩的过程中要用玻璃棒不断地搅拌，获得的浸膏即为得到石榴籽提取物。
2、石榴籽提取物药芯的制备
将石榴籽提取物称重按1:3:1＝浸膏：糖粉：糊精的比例进行配置，再用微晶纤维素进行填充，使其手握成团轻压即散，然后过20目筛，制成颗粒后在60℃恒温干燥箱进行恒温干燥1小时，水分在5％左右，烘干后再过40目筛过掉细小粉末，所得颗粒按质量比加入3％滑石粉和1％硬脂酸镁充分混合后，在单冲压片机压片，片剂的平均质量在0.29g，放入密封袋中代用。
本实施例会走，压片机的压片强度可以调节片芯的硬度，不宜过硬也不能太软，经过多次调整得到多组分片芯，然后在硬度机上测出相应的硬度值在查阅相关文献后得知17.2kg*mm-2为佳，然后调节压片机得到此数值的压片。压片后，选用那些外表看起开颜色均匀、无污点，表面光滑不粗糙的的片芯，以便于提高包衣的合格率。
石榴籽提取物和辅料的配比决定着制粒机的完整度和颗粒的成型，适当的添加粘合剂湿润剂和润滑剂可以使制粒更好，硬脂酸镁为润滑剂，使制出来的片剂颗粒不会太粘，乙醇是作为湿润剂来制软材，软材要手握成团轻压即散。
实施例2、薄膜包衣的制备
将包衣锅调试好转速在每分钟50转，薄膜包衣溶液的流速控制在每分钟8.5毫升，薄膜包衣溶液的成分主要为羟丙甲基纤维素(HPMC)6.6％(w/w),聚乙二醇4000(PEG4000)0.8％(w/w)，滑石粉3.3％(w/w)缓慢地加入到搅拌的纯水中纯水的比例占89.3％，充分搅拌约30分钟。包衣溶液的温度为40-45℃，进行包衣。在包衣过程中要始终向包衣锅中吹入热风加快包衣干燥，要减少片心与包衣锅的金属壁接触，可在放入药芯片剂前，在包衣锅表面喷一层膜。每次实验放入包衣锅中100片，将药芯重量包至预定重量即可取出，放入45℃恒温干燥箱干燥一天。
本实施例中，在包衣时，应要控制包衣锅的旋转速度，打开空气泵，用管子连接好空气泵和喷枪，将包衣溶液倒入缸中，在包衣过程中要始终向包衣锅中吹入热风加快包衣干燥，要减少片心与包衣锅的金属壁接触，包衣初始时应调节喷枪喷雾的速度，防止包衣溶液中的水分渗入片芯，当包衣的片芯表面有一层薄薄的微膜后在增大喷枪的喷射速度，如果发现片芯有吸潮的现象时，应立即停止喷枪的喷雾，在持续通入热空气干燥数分钟后在开始喷雾。薄膜衣仅占片芯质量的3.6％左右，片剂的质量增加较小，比一般的药片糖包衣工艺耗时短。外观方面，薄膜包衣后表面平滑有光泽，边、角覆盖均匀，能够掩盖石榴籽中多酚类药物本身的特殊气味，去除薄膜衣后显棕色。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)在单独使用时附着力差且容易脆裂等现象，随着HPMC浓度的不断增加薄膜包衣溶液的黏度也越来越黏，容易堵塞包衣喷枪不利于包衣过程操作，而且药芯片剂的薄膜渗透性变强，薄膜的抗张强度减弱使实验成功率下降。本实施例所采用的聚乙二醇4000(PEG4000)为增塑剂，在与HPMC充分混合使用后，所得到的薄膜包衣溶液黏性适中，可混溶性较好，也使得薄膜衣层易脆性得到改善，并且提高薄膜包衣的延展性和抗拉强度，减少薄膜包衣过程中可能出现的黏连、裂片、变色包裹不严等包衣现象发生。
实施例3、石榴籽提取物制剂薄膜包衣组分的Box-Behnken设计
1、在查阅相关文献后得知，羟丙基甲基纤维素(HPMC)的用量，聚乙二4000(PEG4000)的用量，滑石粉的用量是影响薄膜包衣合格率的主要因素。记为A、B、C、在3个水平基础上进行优化研究实验，将包衣的合格率记为响应值Y，来构建相应的数学模型，优化薄膜包衣溶液处方，如表1至表3所示。
表1 Box-Behnken设计因素和水平表
Figure BDA0002605909270000061
表2 Box-Behnken设计方案和响应值
Figure BDA0002605909270000062
Figure BDA0002605909270000071
表3各因素实际值转换为编码制表格
Figure BDA0002605909270000072
Figure BDA0002605909270000081
2、数据分析
运用Design-expert软件对表二数据进行分析，得到薄膜包衣合格率Y的响应值，所得到的回归方程为：
Y＝96.20+7.75*A+7.38*B+3.13*C-0.75*A*B-0.25*A*C-1*B*C-12.85*A*A-7.10*B*B-8.10*C*C,R＝0.9989。
表4实验数据方差分析
Figure BDA0002605909270000082
备注：A表示为HPMC的用量，B表示为PEG4000，C表示为滑石粉的用量，**P值>F值<0.0001,*P>F<0.005。
根据表格4所得的结果进行方差分析，其模型中的P值是小于0.0001的，这说明建立方程的模型差异是具有统计学意义的；所建立的模型的失拟项P值0.3329>0.1000，因此说明所建立的方程的模型的失拟项是没有统计学意义的。为了检验此方程的可信度，要对此方程进行一定规律的化简，去掉相应的不显著项，方程变为Y＝96.20+7.75*A+7.38*B+3.13*C-12.85*A*A-7.10*B*B-8.10*C*C,R＝0.9973化简后的方程R值为0.9973，比原来的方程R值相差不多，则该方程的可信度较高。
3、响应面的分析
本实施例运用Design-expert软件进行数据处理及绘图，从得到的响应面图片和等高线图片中，可以清晰地反映出实验的响应值和实验的各个因素，以及实验的各个因素之间的相互影响。如图1-6所示，HPMC的用量、PEG4000的用量、滑石粉的用量粉末用量的三个因素对薄膜包衣的合格率影响比较明显的，而且两个因素之间仍然存在着明显的相互作用。同时，PEG 4000剂量与滑石粉剂量相互作用与其它图相比，该图片的表面影响最大由于坡度较大，所以可以直观判断PEG 4000和滑石粉的用量的交互作用较其他交互作用强。从响应面图中可以判断出，最佳点落在实验考察区域内。对回归方程分别求A、B、C的一阶偏导，并将其赋值为零，得到的方程组分别为：7.75-2*12.85A-0.75B-0.25C＝0，7.38-0.75A-1C-2*7.1B＝0,3.13-0.25A-1B-2*8.10C＝0解得A＝0.285B＝0.493C＝0.158将A,B,C代入上面回归方程，经解得上面回归模型预测薄膜包衣合格率为99.372％，进行代换编码后，得出最佳的薄膜包衣溶液组成配方为HPMC用量6.6％(w/w)，PEG 4000用量0.8％(w/w)，滑石粉用量3.3％(w/w)，其余为配料为水，占89.3％(w/w)。
4、Box-Behnken设计实验结果的验证
根据包衣实验的不同条件进行实验结果的验证，用来检验Box-Behnken法实验的可靠性。为了实际操作的便利性，薄膜包衣溶液的最佳的工艺条件为：HPMC的用量6.6％(w/w)，PEG 4000的用量0.8％(w/w)，滑石粉的用量3.3％(w/w)，水的用量，占89.3％(w/w)。修正条件下在进行三次平行实验，平均包衣合格率为98.2％，结果值与预测值99.372％相近，偏差较小，重复性良好，说明该拟合模型的预测结果比较可靠，所得到的优化处方工艺合理稳定。
5、石榴籽提取物薄膜包衣制剂崩解度的检验
为了测定上述实验的准确性和可信度，要对实验结果进行相应的验证，所以在对之前做好的药芯片剂进行薄膜包衣处理，薄膜包衣溶液的比例值按照上述方法所测定的各个成分的比值进行薄膜包衣片的制备，所得到的3三批薄膜衣片的工艺重现性都挺好，并且成品得率高，崩解时限的平均值小于25分钟，均符合现行药典的相关规定。实验数据如下表5所示。
表5崩解时限结果
Figure BDA0002605909270000101
本实施例运用Box-Behnken响应面法进行对实验的分析优化及制备，运用Design-expert软件进行绘制图，能够清楚直观的得出结果。响应面法优化制备石榴籽中多酚提取物制薄膜包衣，实验简单容易操作而且有更少的实验设计方案,能够充分的反映各种影响因素之间的相互作用关系，同时可重复实验多次重现性好，能够提高实验结果的准确性和可靠性，实验数据的测量值与实验数据的真实值比较接近,在目前在的包衣剂型中比较认可，得到了广泛的应用。
作为可变换的实施例，本实施例还可采用70％的乙醇溶液当做分散剂，使用纯水作为包衣材料对片芯的质量要求比较高。用纯水的包衣容易产生片芯的吸湿，产生裂片的现象。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种石榴籽提取物薄膜包衣制剂，其特征在于，所述制剂由以下组分制成：石榴籽提取物、糖粉和糊精制成的药芯，以及包被于所述药芯表层的薄膜包衣；其中，所述薄膜包衣由以下原料制成羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000和滑石粉。
2.如权利要求1所述的石榴籽提取物薄膜包衣制剂，其特征在于，
所述药芯中，石榴籽提取物、糖粉和糊精的质量比例为1:3:1。
3.如权利要求1所述的石榴籽提取物薄膜包衣制剂，其特征在于，
所述薄膜包衣的制备液包括以下质量分数的原料：羟丙甲基纤维素质量分数为6.6％，聚乙二醇4000的质量分数为0.8％，滑石粉的质量分数为3.3％，水的质量分数为89.3％。
4.一种制备权利要求1所述的石榴籽提取物薄膜包衣制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
将所述石榴籽提取物与糖粉、糊精制成的药芯；
薄膜包衣溶液制备：将羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000(PEG4000)和滑石粉缓慢地加入到纯水中搅拌均匀，并保持所述薄膜包衣溶液的温度为40-45℃；
将所述药芯置于所述薄膜包衣溶液包覆，取出干燥得到所述石榴籽提取物薄膜包衣制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述薄膜包衣的制备液包括以下质量分数的原料：羟丙甲基纤维素质量分数为6.6％，聚乙二醇4000的质量分数为0.8％，滑石粉的质量分数为3.3％，水的质量分数为89.3％。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述石榴籽提取物的制备过程为：
将石榴籽粉碎成粉末，过40目筛，加入浓度为30％的乙醇，超声时间为30分钟，超声的功率为200W，超声温度为50℃，将超声后的提取液在3500r/m下离心5min后，取上清液加热浓缩得到所述石榴籽提取物。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述薄膜包衣溶液中，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇4000和滑石粉的用量通过Box-Behnken设计确定。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述药芯中，还加入质量分数为3％滑石粉和1％硬脂酸镁。
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