CN112043670B - 一种线粒体靶向型外用药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种线粒体靶向型外用药物制剂，包括药物、药物载体和辅料，所述药物载体为线粒体靶向的磷脂，磷脂的亲水头部通过酰胺键或酯键连接(3‑丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的树状多肽分子。所述药物载体制成的载药脂质体带有正电荷，易于被细胞摄取，可以在该跨膜电位的驱动之下靶向至线粒体，使得药物在线粒体被释放且逐渐聚集，可进一步在线粒体发挥药效。

Description

一种线粒体靶向型外用药物制剂
技术领域
本发明属于药物递送系统领域，涉及一种线粒体靶向型外用药物制剂，适用于皮肤护理以及皮肤病的防治。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，其作为人体的第一道生理防线，时刻参与着机体的功能活动，维持着机体和自然环境的对立统一。外用制剂的应用大多分为两类，一类是皮肤疾病的治疗，另一类是日常的皮肤护理。目前，常用的经皮给药制剂往往存在两大缺陷,(1)制剂的透皮性能差，药物更多的停留在皮肤表层影响最终药效；(2)药物缺少细胞内的次级靶向，不能在特定作用位点发挥功效。以紫外辐射诱发各类皮肤疾病为例，太阳照射所产生的的长波紫外线可以到达皮肤的浅层，引起皮肤的弹力纤维发生改变，导致皮肤产生皱纹而诱发光衰老。研究表明，紫外线对皮肤的老化作用主要是通过诱导皮肤细胞生成活性氧自由基(ROS)而攻击DNA、蛋白质、辅酶、脂类等生物活性大分子，造成DNA复制错误；同时紫外线可降低皮肤细胞超氧化物歧化酶的活性，抑制皮肤免疫功能；紫外线照射还可导致弹性纤维变性，使毛细血管管壁增厚及皮肤表面毛细血管扩张。而活性氧自由基大多在细胞内的细胞器线粒体产生及聚集，而线粒体是细胞内产生能量的场所，过多的活性氧自由基存在下，线粒体不断受到活性氧自由基的伤害导致细胞衰老死亡。因此，可以通过抑制及消除线粒体自由基来防护紫外辐射损伤。本发明涉及到的制剂及线粒体靶向技术可以增加药物的透皮性能同时实现细胞线粒体的靶向性，从而发挥最大的药效，减缓皮肤光老化的程度。
发明内容
申请号为201910613285.9的中国专利文献公开了一类线粒体靶向的磷脂，磷脂的亲水头部通过酰胺键或酯键连接(3-丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽，可应用于药物递送载体，能够使得药物在组织中高度渗透及靶向细胞线粒体。本发明在此基础上对其在皮肤病防治以及皮肤护理的应用进行了研究，提供了这类磷脂作为药物载体的线粒体靶向型外用药物制剂。
本发明具体技术方案如下：
一种线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于包括药物、药物载体和辅料，所述药物载体为线粒体靶向的磷脂，磷脂的亲水头部通过酰胺键或酯键连接(3-丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽。
所述磷脂是指含有磷酸的脂类，分为甘油磷脂与鞘磷脂两大类，分别由甘油和鞘氨醇构成。包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)及磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂等。
磷脂亲水头部的羟基或者氨基可以与(3-丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽的羧基反应，形成酰胺键或者酯键。
优选的，所述多肽为精氨酸和/或赖氨酸通过酰胺键组成的树形多肽：
Figure GDA0002281421750000021
(n代表精氨酸、赖氨酸，以酰胺键形成树形网络)。
优选的，组成树形多肽的氨基酸数量为2-10，更优选2-5，选用低代数的磷脂可以使得材料合成简单易控，满足工业化生产的高重复性及高产量。同时较低代数的树形分子多肽构建的磷脂，利用化学自主装的过程依然可以展现高代数的树形分子的优点，有可以降低高代数自身的毒性，提高使用的安全性。
一个具体的方案，本发明所述的磷脂亲水部分为磷脂酰乙醇胺，具有如下结构：
Figure GDA0002281421750000022
其中R1和R2相同或者不同，代表-CnH2n+1或-CnH2n，n＝1～18的整数，R3为精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽的C端形成酰胺键与母核结构连接，优选代表
Figure GDA0002281421750000023
Figure GDA0002281421750000024
Figure GDA0002281421750000031
本发明优选的磷脂结构如下：
化合物1 G1R：
Figure GDA0002281421750000032
化合物2 G2R：
Figure GDA0002281421750000033
化合物3 G2K：
Figure GDA0002281421750000034
化合物4 DTPP:
Figure GDA0002281421750000041
化合物5 G1R-R2：
Figure GDA0002281421750000042
化合物6 G2R-R2：
Figure GDA0002281421750000043
化合物7 G2K-R2：
Figure GDA0002281421750000044
本发明所述的线粒体靶向的磷脂可以采用酰胺缩合的方法制备而成。可参考申请号为201910613285.9的中国专利文献公开方法制备得到。
本发明所述的线粒体靶向型外用药物制剂，可选择现有技术下外用剂型，如水溶液制剂、酊剂、醑剂、粉剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏、糊剂、硬膏、涂膜剂、凝胶、气雾剂等。本发明所述的线粒体靶向型外用药物制剂，可选择现有技术下用于皮肤病预防和治疗以及皮肤护理所用的任何药物或活性成分作为本发明制剂中的有效成分。
本发明一个优选的方案，选择具有抗氧化作用的活性成分，如辅酶Q10、维生素E、维生素C、花青素、虾青素、类胡萝卜素、艾地苯、黄芩苷中的一种或几种。
本发明一个具体的实施方案中，使用的磷脂为肽类树状大分子(G2)结构如下：
Figure GDA0002281421750000051
本发明一个具体的实施方案，所述的线粒体靶向型外用药制剂为靶向型抗UV温敏凝胶，所述药物载体结构式为：
Figure GDA0002281421750000052
所述药物为辅酶Q10，所述辅料为脂质体、泊洛沙姆和壳聚糖，将辅酶Q10和药物载体包载于脂质体双分子层中，载药的脂质体包裹于泊洛沙姆和壳聚糖凝胶内。优选质量比壳聚糖与泊洛沙姆的质量比为1：1～8，优选1：8。
上述靶向型抗UV温敏凝胶利用药物载体磷脂带有胍基的正电性材料，使包载有辅酶Q10的脂质体直接靶向于线粒体，将辅酶Q10直接递送到线粒体，消除线粒体自由基，降低氧化损伤水平。
上述靶向型抗UV温敏凝胶在25℃下为溶液状，37℃下发生相变形成凝胶。
上述靶向型抗UV温敏凝胶一个具体制备方法为：
a、载药脂质体的制备：将药物载体材料(线粒体靶向的磷脂)、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、脱氧胆酸钠等表面活性剂和辅酶Q10溶于氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，得到脂质体溶液。然后以3500r/min的转速离心3min以除去游离的辅酶Q10，所得上清液即为载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体。
b、含药凝胶的制备：将泊洛沙姆溶液、壳聚糖溶液以及脂质体溶液混溶，30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407与1％低密度壳聚糖和脂质体的比例是4：0.5：0.5(v：v：v)，按此比例制备的黏性透明流体在37℃下形成凝胶，在常温及低温下不能形成凝胶，具有热敏性。
优选的，步骤a中，载体材料、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、脱氧胆酸钠和辅酶Q10的质量比为2:6:0.5:1:1:1。步骤b中，30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407与1％低密度壳聚糖和脂质体的比例是4：0.5：0.5(v：v：v)。
上述靶向型抗UV温敏凝胶克服辅酶Q10本身难溶性特性，使辅酶Q10直接作用于线粒体，消除线粒体自由基，发挥抗氧化作用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明使用的脂质体包含透皮吸收促进剂，具有很强的皮肤渗透性；同时本发明使用的凝胶基质与包裹的脂质体间荷载相同的电荷而相互排斥，可以促进脂质体从凝胶基质中的释放，从而帮助药物的透皮吸收。
2.精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的肽类树形分子模仿线粒体靶向前导序列的关键部分，同时精氨酸的胍基可以作为一个模块化结构域来构建离域化的阳离子化合物，具有很强的正电性，以该材料为主要成分制备的载药脂质体也带有正电荷(见实施例5)。基于线粒体对细胞基本生命活动提供大量能量的功能，加之可以调控细胞的程序性凋亡的特点，线粒体被认为是一个细胞内的优良靶点。线粒体膜与细胞膜具有一定的相似性，是一种双分子层膜结构。线粒体内膜上存在一种质子泵，该质子泵可以将线粒体基质内的质子转移到线粒体膜间隙当中，使得线粒体膜间隙带正电荷而线粒体基质带负电荷，形成一种横跨线粒体内膜的“内负外正”的电位，这种电位被称之为线粒体内膜的跨膜电位。当带有正电性的制剂被细胞摄取，可以在该跨膜电位的驱动之下靶向至线粒体，使得药物在线粒体被释放且逐渐聚集，可进一步在线粒体发挥药效。
附图说明
图1是实施例1制备的树状大分子磷脂G2的核磁图与氢谱图。
图2是实施例3制备的凝胶相变图。
图3是实施例1制备的线粒体靶向材料的细胞毒性测试结果。
图4是实施例5制备的线粒体靶向脂质体的细胞摄取情况。
图5是线粒体靶向脂质体的粒径和TEM图。
图6是实施例7线粒体靶向脂质体和线粒体靶向脂质体凝胶中的释放结果。
图7是实施例8Franz扩散池药物释放结果。
图8是实施例9Dil靶向脂质体、Dil表面活性剂脂质体和Dil普通脂质体的线粒体共定位情况。
图9是实施例10载Dil的线粒体靶向脂质体凝胶、载Dil的表面活性剂脂质体凝胶、载Dil的普通脂质体凝胶体内透皮结果。
图10是实施例11各载辅酶Q10凝胶皮肤组织切片HE和MASSON染色结果。
图11是实施例11各载辅酶Q10凝胶皮肤组织Western Blot电泳结果。
图12是实施例11各载辅酶Q10凝胶皮肤组织Western Blot半定量结果。
具体实施方式
以下通过实施例对比本发明所述线粒体靶向材料及其制备方法作进一步说明。下述各实施例中，所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)购买自上海艾韦特医药科技有限公司。所述L-赖氨酸甲酯二盐酸盐(H-Lys-OMe·2HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBT)与苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、BOC精氨酸[BOC-Arg(Pbf)-OH]购买自吉尔生化(上海)有限公司。N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三氟乙酸(TFA)购买自百灵威科技有限公司。无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购买自安耐吉试剂。
实施例1肽类树状大分子的制备
1.本发明中，所述线粒体靶向磷脂为药物载体肽类树状大分子(G2)，其结构式为：
Figure GDA0002281421750000071
其制备方法如下：
1)赖氨酸与BOC保护精氨酸的酰胺化反应
按照赖氨酸、BOC保护精氨酸、缩合剂[等摩尔的1-羟基苯并三唑(HOBT)与苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)]、有机碱的摩尔比分别为1：3：3：1，计量赖氨酸、BOC保护精氨酸、HOBT、HBTU、DIPEA以及DMF。
在冰浴、氮气保护下将上述原料加入支口瓶中，再加入有机碱和无水二甲基甲酰胺使固体药物溶解，搅拌反应24～48h，然后将反应液用乙酸乙酯萃取，并分别用饱和NaHCO3、稀盐酸、饱和NaCl、无水MgSO4进行洗涤、盐析、干燥得到粗产物溶液。后将粗反应液进行浓缩，通过薄层色谱法进行提纯，流动相二氯甲烷和甲醇比例40：1(v：v)，得到纯的赖氨酸和BOC保护精氨酸的缩合产物。
(2)赖氨酸和BOC保护精氨酸的缩合产物脱去甲酯
在冰浴下将上一步的缩合产物溶解在氢氧化钠甲醇溶液中，药物浓度保持在0.05mol/L,然后搅拌反应4～5h，反应结束用1mol/L的稀盐酸调节pH 2-3，用乙酸乙酯进行萃取，无水MgSO4对有机相进行除水，旋转蒸发仪旋干得到固体产物，将其真空干燥得到脱去甲酯的缩合产物。
(3)脱去甲酯的缩合产物与DSPE的酰胺化反应
按照DSPE、脱甲酯的缩合产物、缩合剂和碱的摩尔比分别为1：1.4：1.4：1计量DSPE、脱甲酯的缩合产物、缩合剂和碱。
在氮气保护下将DSPE、脱甲酯的缩合产物、缩合剂[等摩尔的1-羟基苯并三唑(HOBT)与苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)]加入支口瓶中，再加入有机碱、氯仿、无水二甲基甲酰胺使固体药物溶解，37℃下搅拌反应24h，反应结束用氯仿(CHCl3)进行萃取，并分别用饱和NaHCO3、稀盐酸、饱和NaCl、无水MgSO4进行洗涤、盐析、干燥得到粗产物溶液。后将粗反应液进行浓缩，通过薄层色谱法进行提纯，流动相二氯甲烷和甲醇比例8：1(v：v)，真空干燥即得纯的DSPE缩合产物。
(4)DSPE缩合产物脱去BOC保护基团
在冰浴、氮气保护下将上述缩合产物溶解在二氯甲烷(CH2Cl2)中，然后加入三氟乙酸，DSPE缩合产物与三氟乙酸的摩尔比分别为1：40，然后搅拌反应3-5h，减压蒸发除去溶剂，乙醚洗涤所得固态产物并将其真空干燥即得最终产物。此产物即为具有线粒体靶向性的材料。其核磁谱图和质谱图见图1。
2.其它肽类树状大分子的制备
(1)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-精氨酸(G1R)，结构式为：
Figure GDA0002281421750000081
其制备方法如下：
取DSPE 0.75g(0.75mmol)，在氮气保护下溶于15mL无水三氯甲烷。另取1mL DIPEA(6.00mmol)在0℃下搅拌加入DSPE溶液中。然后将0.79g Boc-Arg(Pbf)-OH(0.79mmol)、0.2g HOBT(0.2mmol)和0.57g HBTU(1.5mmol)共同溶于2.5mL的DMF中，添加到包含DSPE反应烧瓶，然后在室温下继续反应24小时。待反应结束后，将反应产物依次使用饱和碳酸氢钠、硫酸氢钠和氯化钠溶液反复洗涤数次后，再将产物用硫酸镁干燥2小时。最后将溶剂除去后,采用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(12/1，v/v)，收集产物。而后将其进行真空干燥，使用10mL DCM/TFA的混合溶液(1:1，v/v)处理4小时以除去叔丁基基团。产物浓缩，并用无水乙醚处理得到G1R，产率为90％。
(2)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-二代赖氨酸(G2K)，结构式为：
Figure GDA0002281421750000091
其制备方法如下：
将H-Lys-OMe.2HCl(1.00g,4.3mmol)、Boc-L-lys(Boc)-OH(4.46g,12.9mmol)、HBTU(4.89g,12.9mmol)、HOBT(1.68g,12.9mmol)溶于无水DMF(25mL)中。冰水浴中加入DIPEA(5.7mL,34.4mmol)并在室温下搅拌48小时，然后用饱和NaHCO3、NaHSO4、NaCl溶液对混合溶液进行多次洗涤。用MgSO4干燥2h，溶剂去除后，用硅胶柱层析(DCM/MeOH,12/1,v/v)纯化得到产物。取其(4.00g,3.4mmol)置于50mLNaOH的MeOH(1mol/L)溶液中处理4h，暴露羧基。去除MeOH后，将混合物溶解在H2O中，调节至中性pH值。经DCM萃取，MgSO4干燥2h。取产物(1.81g,1.5mmol)、DSPE(0.75g,1.00mmol)、HOBT(0.27g,2mmol)、HBTU(0.57g,2mmol)分别溶于无水三氯甲烷(25mL)和无水DMF(3mL)中，氮气保护。将DIPEA(2.00mL,14.00mmol)加入上述混合溶液中，在0℃搅拌，并且氮气下室温继续反应48小时。用饱和的NaHCO3、NaHSO4和NaCl溶液对混合物进行多次洗涤。用MgSO4干燥2h，去除溶剂后，用硅胶柱层析(DCM/MeOH,12/1,v/v)纯化得到产物，并将其在真空中干燥，溶于无水二氯甲烷DCM/TFA(1:1,10ml)中4h，以脱去叔丁基。将混合物浓缩，用无水乙醚对产物进行处理，得到G2K。
(3)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-(3-丙羧基)三苯基磷(DTPP)，结构式为：
其制备方法如下：
Figure GDA0002281421750000101
先将DSPE 0.1g(0.133mmol)在氮气保护下溶于15mL三氯甲烷中，然后在0℃搅拌下将0.25mL DIPEA(1.3mmol)加入至DSPE溶液中。另取(3-丙羧基)三苯基溴化磷(3-carboxypropyl triphenyl-phosphonium bromide，3-CTPP)0.084g(0.19mmol)、HOBT0.025g(0.19mmol)和HBTU 0.071g(0.19mmol)，溶解于2.5mL无水DMF(2.5毫升)，然后将其加入含DSPE的反应瓶中。在氮气保护下，冰浴搅拌30min并于室温下继续反应24h。反应结束后，将混合物依次用饱和碳酸氢钠、硫酸氢钠和氯化钠溶液洗涤数次后，再用硫酸镁干燥2h。最后除去溶剂，采用硅胶柱层析法进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(12/1,v/v)，即可获得DTTP。
(4)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-二代精氨酸-2,3二甲基马来酸酐(G2R-DA)，结构式为：
Figure GDA0002281421750000102
其制备方法如下：
称取G2R 1g(0.84mmol)，溶解在10mL无水二氯甲烷中。然后称取TEA 1.77g(1.77mmol)、DMA 2.2g(2.2mmol)加入上述溶液中。在氮气保护下，将各反应物在冰浴下孵育30min，然后在室温下反应24小时。接着，再次向反应产物中加入DIPEA 1.77g(1.77mmol)和DMA 2.2g(2.2mmol)，继续在室温下反应24小时。反应结束后，将产物逐滴加入100mL 的冰无水乙醚中，待产物完全形成沉淀后，将沉淀溶解于甲醇中，并用透析袋(MWCO＝1000)在4℃下透析3天，透析介质为pH 7.4的去离子水，并每隔4小时更换一次透析介质。透析结束后，将产物进行冷冻干燥，得到G2R-DA。
实施例2
将实施例1制备的药物载体肽类树状大分子(G2)2mg、大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg、吐温80 1mg、脱氧胆酸钠1mg和辅酶Q10 1mg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，得到脂质体溶液。然后以3500r/min的转速离心3min以除去游离的辅酶Q10，所得上清液即为载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体。
将大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg、吐温80 1mg、脱氧胆酸钠1mg和辅酶Q10 1mg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，得到脂质体溶液。然后以3500r/min的转速离心3min以除去游离的辅酶Q10，所得上清液即为载辅酶Q10的加表面活性剂的脂质体。
将大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg和辅酶Q10 1mg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，得到脂质体溶液。然后以3500r/min的转速离心3min以除去游离的辅酶Q10，所得上清液即为载辅酶Q10的普通脂质体。
将实施例1制备的药物载体肽类树状大分子(G2)2mg、大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg、吐温80 1mg、脱氧胆酸钠1mg和Dil(1,1'-dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate)3μg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，过膜得到Dil线粒体靶向脂质体。
将大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg、吐温80 1mg、脱氧胆酸钠1mg和Dil 3μg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，过膜得到Dil表面活性剂脂质体。
将大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg和Dil 3μg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜，用2mL去离子水水化，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，过膜得到Dil普通脂质体。
实施例3
将泊洛沙姆溶液、壳聚糖溶液以及脂质体溶液混溶，30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407与1％低密度壳聚糖和脂质体的比例是4：0.5：0.5(v：v：v)，按此比例制备的黏性透明流体在37℃下形成凝胶，在常温及低温下不能形成凝胶，具有热敏性，凝胶相变图见图2。
分别将实施例2制得的载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体、载辅酶Q10的加表面活性剂的脂质体、载辅酶Q10的普通脂质体、载Dil线粒体靶向脂质体、载Dil表面活性剂脂质体以及载Dil普通脂质体与制备好的30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407、1％低密度壳聚糖按照泊洛沙姆：脂质体：壳聚糖比例8：1：1(v：v：v)混合，在37℃下形成相应的脂质体凝胶。
实施例4
将密度为1×105个/mL的ESF-1细胞(购自上海通派细胞库)悬液接种于96孔培养板内，每孔接种0.1mL，然后向每孔加入0.1mL完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清+100mg/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中孵育24h。然后分别将实施例2所制备的含辅酶Q10线粒体靶向脂质体(CoQ/Ts-Mito)和不含辅酶Q10的线粒体靶向脂质体(Ts-Mito)用完全培养基稀释作为试验组，使线粒体靶向材料材料的终浓度分别为0.1μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL和100μg/mL。以完全培养基为阴性对照组。各试验组和阴性对照组均设平行样品3个。将各试验组和阴性对照组置于置37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中继续培养，于48h弃去上清液，以PBS缓冲液(135mMNaCl,2.7mM KCl,1.5mM KH2PO4,8mM K2HPO4，pH＝7.4)洗涤2次，然后每孔加入200L PBS缓冲液，再加入20L 5mg/mL的MTT溶液(将25mg MTT溶于5mL PBS缓冲液中得到)，继续培养4h，继后吸尽上清液，加入150L二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min，用酶联免疫检测仪测定490nm波长的光密度值(OD)，通过与阴性对照组的OD值比较得到各试验组的相对增殖率。细胞毒性试验结果见图3，从图3可以看出，实施例1制备的药物载体肽类树状大分子(G2)无明显细胞毒性。
实施例5
将密度为1×105个/mL的ESF-1细胞(购自上海通派细胞库)悬液接种于六孔板内，每孔接种0.1mL，然后向每孔加入0.1mL完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清+100mg/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中孵育24h。然后分别将实施例2制备的Dil线粒体靶向脂质体(Dil/Ts-Mito)、Dil表面活性剂脂质体(Dil/Ts)以及Dil普通脂质体(Dil/Lip)作为试验组，另设立空白组(Blank)，平行三次。吸出培养液加入脂质体溶液，使Dil的终浓度分别为500ng/mL。将各试验组置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中继续培养，于4h后弃去上清液，以PBS缓冲液(135mM NaCl,2.7mM KCl,1.5mM KH2PO4,8mM K2HPO4，pH＝7.4)洗涤2次，每孔用500ml胰酶消化并收集于2ml离心管内。离心后弃去上清液，再用1ml PBS洗涤两次。通过C6-小型流式细胞仪测量细胞对荧光物质的摄取率，测量结果见图4，结果表明在孵育浓度和孵育时间都一致的情况下，线粒体靶向脂质体的摄取率是普通脂质体的4倍，具有显著性差异，也证明了本发明所述药物载体材料的优越性。
实施例6
将实施例1制备的药物载体肽类树状大分子(G2)2mg、大豆卵磷脂6mg、胆固醇0.5mg、吐温80 1mg、脱氧胆酸钠1mg和辅酶Q10 1mg溶于25mL氯仿-甲醇混合溶剂中(氯仿与甲醇的体积比为2:1)，然后减压旋转蒸发除去溶剂，得到干燥的脂膜。然后加入2mL去离子水，在50℃水浴中超声15min，继以探头超声5min，得到线粒体靶向脂质体溶液。取所述脂质体1mL，用去离子水稀释至10mL。采用马尔文激光粒度仪，分别于上述脂质体溶液稀释完毕后取1mL检测zeta电位。zeta电位测试结果如表1所示，可知，本发明所述线粒体靶向脂质体显示很强的正电性。线粒体靶向脂质体粒径和TEM图如图5所示。
表1
序号 EFF.Diam(nm) PDI ZetaPotential(mV)
1 103.64 0.159 26.90
2 106.75 0.166 28.67
3 107.04 0.172 24.24
实施例7
煮沸透析袋，然后将实施例2和3制备好的载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体(Targeted Lipsome)和载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体凝胶(Targeted Lipsome Gel)分别装进3500和8000的透析袋内，用绳子扎紧后放入到装有接受介质(5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯-20％乙醇PBS溶液)的50ml离心管内(接受介质的量为10ml)，放入摇床中设置100-200转，分别于2、4、6、8、10、12、24h取样1ml，并补加相同体积的接收介质，平行三次。将得到的样品取100μl，用200μl的乙醇破乳，离心取上清，过0.22μm的膜，通过HPLC测含量。测量结果见图6，结果表明在24h内，药物在线粒体靶向脂质体凝胶中的释放速率和释放量高于在线粒体靶向脂质体中。因此，初步验证了药物在脂质体和凝胶中的释放效果。
实施例8
参照实施例3的方法制得载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体凝胶(CoQ10/Ts-Mito)、载辅酶Q10的加表面活性剂的脂质体凝胶(CoQ10/Ts)、载辅酶Q10的普通脂质体凝胶(CoQ10/Lip)。
将1mg辅酶Q10用2mL二甲基亚砜(DMSO)溶解，即得游离的辅酶Q10(Free CoQ10)，其药物浓度与上述脂质体药物浓度一致，均为0.5mg/mL。将制备好的30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407与游离药物辅酶Q10、1％低密度壳聚糖按照比例8：1：1(v：v：v)混合，在37℃下形成载游离辅酶Q10的凝胶。
对4只ICR小鼠(购自青龙山动物实验中心)(体重18～22g)断颈处死后，立即用充电式修剪器将小鼠腹部毛剃干净，立即剪取腹部皮肤，将取下的皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下，仔细用沾有生理盐水的棉球擦除皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水反复冲洗干净，置于生理盐水中，于4℃冰箱保存备用。将小鼠分为四组，分别为辅酶Q10普通脂质体凝胶组、游离辅酶Q10凝胶组、加表面活性剂的辅酶Q10脂质体凝胶组、辅酶Q10线粒体靶向脂质体凝胶组。将皮肤固定于已加有搅拌子的Franz扩散池上，使角质层面向上，用弹簧夹固定，在供给池中加满水，放置一段时间看其液面是否下降，若有渗漏情况，则调整弹簧夹，至不漏为止。用注射器慢慢将接收液加入接收池中，加完后检查皮肤与接收液接触界面间是否有气泡，如果有气泡，将扩散池稍稍倾斜排除气泡，加满接收液。再分别将制备好的凝胶加入到池内，加入后用保鲜膜将供给池封闭。在2、4、6、8、10、12、24h用弯头取样针缓缓抽出1mL接收液，再补加1mL的新鲜接收液。样品过0.22μm的滤膜，最后采用高效液相方法检测辅酶Q10的含量，检测条件为：安捷伦C18色谱柱(250×4.6mm,5μm,Agilent,USA)，检测波长为275nm，流动相为甲醇，流速为1.0mL/min。辅酶Q10在四组凝胶中的释放情况见图7，从图7可知，使用本发明所述线粒体靶向材料制备的载药脂质体与普通载药脂质体相比，本发明所述线粒体靶向材料制备的载药脂质体凝胶具有更好的释放效果，药物释放量明显高于其他三组，进一步说明采用本发明的线粒体靶向材料制备的载药脂质体凝胶，可以促进药物释放，提高生物利用度。
实施例9
将密度为1×105个/mL的ESF-1细胞(购自上海通派细胞库)悬液接种于激光共聚焦皿内，每孔接种0.1mL，然后向每孔加入0.1mL完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清+100mg/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中孵育24h。然后分别将将实施例2制备的Dil线粒体靶向脂质体、Dil表面活性剂脂质体以及Dil普通脂质体作为试验组，吸出培养液加入脂质体溶液，使Dil的终浓度分别为500ng/mL。将各试验组置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中继续培养，于4-8h后弃去上清液，用PBS缓冲液(135mM NaCl,2.7mM KCl,1.5mM KH2PO4,8mM K2HPO4，pH＝7.4)洗涤2次，然后每皿加入1mlMitoTracker荧光探针(25nm)，继续孵育15min，继后弃去上清液，以PBS缓冲液(135mMNaCl,2.7mM KCl,1.5mM KH2PO4,8mM K2HPO4，pH＝7.4)洗涤3次，加入1ml PBS缓冲液，通过激光共聚焦观察细胞内荧光在线粒体共定位情况。结果见图8，从图8可以看出，线粒体靶向脂质体的共定位效果较其他组更好。
实施例10
参照实施例3的方法制得载Dil的线粒体靶向脂质体凝胶、载Dil的表面活性剂脂质体凝胶、载Dil的普通脂质体凝胶。
将1mg辅酶Q10用10mL二甲基亚砜(DMSO)溶解，即得游离的Dil，Dil浓度与上述脂质体中Dil浓度一致，均为0.5mg/mL。将制备好的30％泊洛沙姆188和30％泊洛沙姆407与Dil、1％低密度壳聚糖按照比例8：1：1(v：v：v)混合，在37℃下形成载游离Dil的凝胶。
将4只ICR小鼠(购自青龙山动物实验中心)用充电式修剪器将小鼠背部毛剃干净，分为4组，分别为载Dil普通脂质体凝胶组、游离Dil凝胶组、加表面活性剂的Dil脂质体凝胶组、载Dil线粒体靶向脂质体凝胶组。每组分别抹上对应的凝胶，一次给药剂量为0.25mg。抹凝胶12h后处死扒皮，切片，通过荧光显微镜观察体内透皮情况。体内透皮情况见图9，线粒体靶向脂质体凝胶组较其他普通脂质体凝胶组具有更强的透皮效果。
实施例11
对实施例8中的载辅酶Q10的线粒体靶向脂质体凝胶、载辅酶Q10的加表面活性剂的脂质体凝胶、载辅酶Q10的普通脂质体凝胶以及载游离辅酶Q10的凝胶进行抗UV效果考察。
将7只ICR小鼠(购自青龙山动物实验中心)用充电式修剪器将小鼠背部毛剃干净，分为七组，分别为正常组、辅酶Q10普通脂质体凝胶组、游离辅酶Q10凝胶组、带表面活性剂的辅酶Q10脂质体凝胶组、辅酶Q10靶向脂质体凝胶组、空白凝胶组、空白组。每组分别抹上对应的凝胶，一次给药剂量为0.25mg。抹凝胶2h进行UVA照射，波长365nm，照射48h，每8h补一次凝胶，48h后断颈处死，立即剪取腹部皮肤，进行HE和MASSON染色，以及Western Blot测定。HE和MASSON染色结果见图10，相较于辅酶Q10靶向脂质体凝胶组，其他凝胶组呈现出较严重的皮肤损伤，较多的炎症细胞浸润，纤维大量紊乱并减少，表皮增厚等。Western Blot测定结果见图11和图12，辅酶10靶向脂质体凝胶组测定的MMP-1蛋白表达最接近正常组，炎症因子的表达也低于其他组别，进一步验证了载体材料的线粒体靶向性使得辅酶Q10的抗UV效果更好。

Claims (9)

1.一种线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于包括药物、药物载体和辅料，所述药物载体为线粒体靶向的磷脂，所述磷脂具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中R1和R2相同或者不同，代表-CnH2n+1或-CnH2n，n=1~18的整数， R3代表
Figure 576641DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述R3的游离氨基上还连接有R4，代表
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，a=0，1，2，b=0，1，2。
3.如权利要求2所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述R4代表
Figure 946312DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，
Figure 663732DEST_PATH_IMAGE006
。
4.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述磷脂具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
5.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述药物为具有抗氧化作用的药物，选自辅酶Q10、维生素E、维生素C、花青素、虾青素、类胡萝卜素、艾地苯、黄芩苷中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述外用药物制剂选自酊剂、粉剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏、涂膜剂、凝胶、气雾剂。
7.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述外用药物制剂为水溶液制剂。
8.如权利要求1所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述制剂为靶向型抗UV温敏凝胶，所述药物载体结构式为：
Figure 245892DEST_PATH_IMAGE008
，
所述药物为辅酶Q10，所述辅料为泊洛沙姆和壳聚糖，将辅酶Q10和药物载体包载于脂质体双分子层中，载药的脂质体包裹于泊洛沙姆和壳聚糖凝胶内。
9.如权利要求8所述的线粒体靶向型外用药物制剂，其特征在于所述壳聚糖与泊洛沙姆优选质量比为1:1~8。
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