CN112040982A - 抗s100a8/a9抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种能够有效地抑制癌症转移的物质或者对炎症性疾病有效地发挥作用的医药组合物。该医药组合物是含有对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物，通过阻断S100A8/A9与其受体群的相互作用，在体外以及体内的任一者中都能强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症。即，根据抗S100A8/A9抗体或其抗体片段，能够通过S100A8/A9与其受体群的相互作用的阻断作用来强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症。
Description
技术领域
本发明涉及对S100A8以及S100A9的异型二聚体(以下，也称为“S100A8/A9异型二聚体”。)具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段。更详细而言，涉及对S100A8/A9异型二聚体、或者、S100A8/A9异型二聚体和S100A8单体或S100A9单体进行抗原抗体反应的抗体或其抗体片段。进一步地本发明涉及含有上述抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物。
本申请要求通过参照而援引在此的日本申请特愿2018-87576号的优先权。
背景技术
恶性肿瘤的转移控制是直接关系到癌症的攻克的核心问题，但是从控制转移的观点出发的治疗药物的开发还不是很多。
S100蛋白是细胞种属特异性地进行表达、且具有两个EF手(EF-hand)的钙结合蛋白，到目前为止，已确认20种亚家族。S100A8(MRP8，calgranulin(钙粒蛋白)A)是钙结合蛋白S100的家族成员之一，通常与S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)共表达。S100A8/A9复合物(Calprotectin，钙卫蛋白)在发生炎症时，积蓄在体液中，被认为与类风湿性关节炎(RA)、囊性纤维化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性皮炎、感染等人的慢性炎症性疾病的发病相关。
S100A8/A9复合体例如从肺部分泌，具有引诱远处的癌细胞的功能，并且具有在肺部创造适于癌细胞的定植和增殖的免疫抑制环境的功能。据报道，脏器所产生的S100A8/A9复合体(Soil signal，土壤信号)与癌细胞侧的S100A8/A9受体群(Soil sensor，土壤感受器)的关系对癌症的转移控制机制至关重要，从而发现了S100A8/A9的受体(非专利文献1-4)。作为S100A8/A9的受体群，已知有EMMPRIN(细胞外基质金属蛋白酶诱导因子)、NPTNα(neuroplastin-α，神经质蛋白α)、NPTNβ、MCAM(M-cell adhesion molecule，M细胞黏附分子)、ALCAM(活化白细胞黏附分子)等。这些受体在癌细胞侧表达，具有捕捉S100A8/A9的信号使癌细胞转向转移的功能。
着眼于S100A8/A9的受体中的细胞外基质金属蛋白酶诱导因子，报道了基于阻碍结合的慢性炎症抑制剂或癌症转移抑制剂的筛选方法(专利文献1)。在专利文献1中，公开了如下内容：细胞外基质金属蛋白酶诱导因子特别显示出是S100A9的受体，作为筛选的结果，艾蒿提取物、朱兰提取物、野芝麻提取物等阻碍细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与S100A9的结合。着眼于S100A8/A9的受体中的NPTN，报道了基于阻碍结合的细胞增殖抑制剂的筛选方法(专利文献2)。在专利文献2中，公开了如下内容：作为筛选的结果，艾蒿提取物、甘草提取物、人参提取物等阻碍NPTN与S100A8的结合。关于作为S100阻碍药物的化合物，报道了对癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病以及神经退行性疾病等的治疗是有用的(专利文献3)。另外，还报道了S100A9作为炎症性肠病的生物标志物的有用性(专利文献4)。
关于S100A9多克隆抗体，还报道了作为处于免疫抑制状态的癌症转移目标脏器的显像剂也是有用的(非专利文献5)，在体外(in vitro)实验中可抑制乳腺癌细胞的游走(非专利文献6)。进一步地，还报道了S100A8多克隆抗体、S100A8多克隆抗体和S100A9多克隆抗体的并用在使用了小鼠的体内(in vivo)实验中抑制了从尾静脉投入的癌细胞向肺部的转移(非专利文献7)。如上所述，认为S100家族与癌症的转移等相关，通过抑制S100A8和/或S100A9与其受体的结合，可抑制慢性炎症，抑制癌症的转移。但是，在上述非专利文献5-7中使用的S100A8多克隆抗体、S100A9多克隆抗体虽然是将S100A8、S100A9分别作为抗原而制作的，但是关于与S100A8/A9异型二聚体的反应性(抗原结合活性)完全不明确。
在非专利文献8中，公开了制作S100A8/A9异型二聚体并进行纯化的内容。期望开发一种能够更有效地抑制恶性肿瘤的转移的药剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-47932号公报
专利文献2：日本特开2014-59210号公报
专利文献3：国际公开第WO2015/177367号
专利文献4：日本特开2016-217956号公报
非专利文献
非专利文献1：Sumardika IW.et al.,Oncol Res.2017Sep 18.doi：10.3727/096504017X15031557924123.
非专利文献2：Sakaguchi M.et al.,J Invest Dermatol.,136(11)：2240-2250,(2016).
非专利文献3：Ruma IM.et al.,Clin Exp Metastasis.,33(6)：609-27,(2016).
非专利文献4：Hibino T.et al.,Cancer Res.,1；73(1)：172-83,(2013).
非专利文献5：Eisenblaetter M.et al.,Theranostics.,15；7(9)：2392-2401,(2017).
非专利文献6：Yan Liu.et al.,Neuro-Oncology,15(7)：891.903,(2013).
非专利文献7：Hiratsuka S.et al.,Nat Cell Biol.,8(12)：1369-75,(2006).
非专利文献8：Futami J.et al.,Biochem Biophys Rep.,19；6：94-100,(2016).
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的问题在于提供一种能够有效地抑制癌症转移的物质或者对炎症性疾病有用的医药组合物。具体而言，问题在于提供一种含有对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物。
用于解决问题的手段
本发明的发明人为了解决上述问题，着眼于S100A8以及S100A9(以下，有时简称为“S100A8/A9”。)和其受体群(EMMPRIN、NPTNβ、MCAM以及ALCAM)，反复进行深入研究的结果是，确认通过阻断S100A8/A9与其受体群的相互作用，在体外以及体内的任一者中都能强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症，从而完成了本发明。在本发明中首次发现，与分别以S100A8、S100A9为抗原制作的S100A8多克隆抗体、S100A9多克隆抗体相比，以S100A8/A9异型二聚体为抗原制作的抗体具有最为有效的S100A8/A9与其受体群的相互作用的阻断作用。
即，本发明由以下构成。
1、一种医药组合物，其含有对S100A8以及S100A9的异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分。
2、根据前项1所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段对选自以下的(i)～(iii)中的任一项具有中和能力：
(i)S100A8以及S100A9的异型二聚体；
(ii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A8单体；
(iii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A9单体。
3、根据前项1或2所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段为单克隆抗体。
4、根据前项3所述的医药组合物，其中，单克隆抗体的子类为选自IgG1、IgG2、IgG3以及IgG4中的任一种。
5、根据前项1～4中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物含有抗体或其抗体片段作为有效成分，
抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链可变区1(CDR H1)、重链可变区2(CDR H2)以及重链可变区3(CDR H3)，所述轻链可变区包含轻链可变区1(CDRL1)、轻链可变区2(CDR L2)以及轻链可变区3(CDR L3)，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号7、10、13、16或19缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号8、11、14、17或20缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号9、12、15、18或21缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号22、25、28、31或34缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号23、26、29、32或35缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号24、27、30、33或36缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
6、根据前项5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、或者在序列号7所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、或者在序列号8所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、或者在序列号9所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、或者在序列号22所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、或者在序列号23所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、或者在序列号24所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
7、根据前项5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号10、或者在序列号10所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号11、或者在序列号11所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号12、或者在序列号12所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号25、或者在序列号25所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号26、或者在序列号26所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号27、或者在序列号27所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
8、根据前项5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号13、或者在序列号13所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号14、或者在序列号14所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号15、或者在序列号15所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号28、或者在序列号28所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号29、或者在序列号29所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号30、或者在序列号30所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
9、根据前项5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号16、或者在序列号16所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号17、或者在序列号17所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号18、或者在序列号18所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号31、或者在序列号31所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号32、或者在序列号32所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号33、或者在序列号33所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
10、根据前项5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号19、或者在序列号19所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号20、或者在序列号20所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号21、或者在序列号21所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号34、或者在序列号34所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号35、或者在序列号35所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号36、或者在序列号36所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
11、根据前项1～10中任一项所述的医药组合物，其中，
医药组合物为抗癌剂或抗炎剂。
12、根据前项11所述的医药组合物，其中，
抗癌剂为癌症的转移抑制剂和/或癌症的治疗剂。
13、根据前项11或12所述的医药组合物，其中，
作为抗癌剂的对象的癌症为选自皮肤癌、肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、子宫癌、胆管癌、食道癌、咽喉癌、胆道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤以及甲状腺癌中的一种或多种癌症。
14、根据前项11所述的医药组合物，其中，
作为抗炎剂的对象的炎症性疾病为选自肺纤维化、肺功能障碍(不包括急性肺功能障碍、慢性肺功能障碍)、全身性炎症反应综合征、慢性阻塞性肺疾病、老年人类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年突发性关节炎、炎症性关节炎、反应性关节炎、葡萄膜炎相关关节炎、炎症性肠病相关关节炎、炎症性肠病、皮肤应激、胰岛炎、肾炎(包括肾小球肾炎、肾盂肾炎)、囊性纤维化、牙周炎、子宫颈管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管功能障碍、感染症、心血管疾病、自身免疫疾病、自身炎症性疾病、肺炎(包括间质性肺炎、特发性机化性肺炎)、肺结核、肺非结核性抗酸菌症、肺真菌症、脓胸、子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎、强直性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节炎、食道炎、胃食道逆流症、食道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、类固醇溃疡、急性胃炎、慢性胃炎、感染性肠炎、急性大肠炎、阑尾炎、慢性肠炎、过敏性肠道综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、缺血性大肠炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、胆管炎、肝炎、胶原病、粘膜功能障碍、小肠粘膜功能障碍、无法分类的脊椎关节炎、败血症、脑缺血梗塞、脑梗塞、脑外伤、伴随脑外科手术的脑损伤、脊髓损伤、动脉硬化症、急性呼吸窘迫综合征、由失血性休克引起的肺功能障碍、多脏器功能不全、神经源性疼痛、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、烧伤、多发性创伤、特发性间质性肺纤维化、癫痫病、癫痫持续状态、病毒性脑炎、流感病毒脑病、炎症性肠病、川崎病、多发性硬化症、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、外科手术后脏器功能障碍、放射线治疗后脏器功能障碍、肾病综合症、急性肾功能障碍、脏器移植后急性/慢性排异反应、SLE、类风湿性关节炎、贝切特氏病、心肌炎、心内膜炎、缺血再灌注功能障碍、心肌梗塞、充血性心力衰竭、脂肪组织炎症、中性粒细胞性皮肤病、斯威特病、以及史蒂芬斯-强森综合征中的一种或多种炎症性疾病。
15、在前项1～14中任一项所述的医药组合物中作为有效成分含有的抗体或其抗体片段。
(A)以S100A8以及S100A9的异型二聚体为抗原而制作的抗体或其抗体片段。
(B)根据前项(A)所述的抗体或其抗体片段，其中，所述抗体或其抗体片段对选自以下的(i)～(iii)中的任一项具有中和能力：
(i)S100A8以及S100A9的异型二聚体；
(ii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A8单体；
(iii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A9单体。
(C)根据前项(A)或(B)所述的抗体或其抗体片段，其中，以S100A8以及S100A9的异型二聚体为抗原而制作的抗体为单克隆抗体。
(D)根据前项(C)所述的抗体或其抗体片段，其中，单克隆抗体的子类为选自IgG1、IgG2、IgG3以及IgG4中的任一种。
(E)根据前项(A)～(D)中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中，
所述抗体或其抗体片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链可变区1(CDR H1)、重链可变区2(CDR H2)以及重链可变区3(CDR H3)，所述轻链可变区包含轻链可变区1(CDR L1)、轻链可变区2(CDR L2)以及轻链可变区3(CDR L3)，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号7、10、13、16或19缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号8、11、14、17或20缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号9、12、15、18或21缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号22、25、28、31或34缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号23、26、29、32或35缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号24、27、30、33或36缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(F)根据前项(E)所述的抗体或其抗体片段，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、或者在序列号7所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、或者在序列号8所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、或者在序列号9所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、或者在序列号22所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、或者在序列号23所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、或者在序列号24所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(G)根据前项(E)所述的抗体或其抗体片段，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号10、或者在序列号10所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号11、或者在序列号11所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号12、或者在序列号12所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号25、或者在序列号25所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号26、或者在序列号26所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号27、或者在序列号27所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(H)根据前项(E)所述的抗体或其抗体片段，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号13、或者在序列号13所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号14、或者在序列号14所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号15、或者在序列号15所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号28、或者在序列号28所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号29、或者在序列号29所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号30、或者在序列号30所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(I)根据前项(E)所述的抗体或其抗体片段，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号16、或者在序列号16所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号17、或者在序列号17所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号18、或者在序列号18所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号31、或者在序列号31所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号32、或者在序列号32所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号33、或者在序列号33所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(J)根据前项(E)所述的抗体或其抗体片段，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号19、或者在序列号19所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号20、或者在序列号20所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号21、或者在序列号21所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号34、或者在序列号34所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号35、或者在序列号35所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号36、或者在序列号36所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
(K)一种癌症的转移抑制方法和/或癌症的治疗方法，其特征在于，使用前项1～10中任一项所述的医药组合物。
(L)根据前项(K)所述的癌症的转移抑制方法和/或癌症的治疗方法，其中，癌症为选自皮肤癌、肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、子宫癌、胆管癌、食道癌、咽喉癌、胆道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤以及甲状腺癌中的一种或多种癌症。
(M)一种炎症性疾病治疗方法，其特征在于，使用前项1～10中任一项所述的医药组合物。
(N)根据前项(M)所述的炎症性疾病治疗方法，其中，炎症性疾病为选自肺纤维化、肺功能障碍(不包括急性肺功能障碍、慢性肺功能障碍)、全身性炎症反应综合征、慢性阻塞性肺疾病、老年人类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年突发性关节炎、炎症性关节炎、反应性关节炎、葡萄膜炎相关关节炎、炎症性肠病相关关节炎、炎症性肠病、皮肤应激、胰岛炎、肾炎(包括肾小球肾炎、肾盂肾炎)、囊性纤维化、牙周炎、子宫颈管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管功能障碍、感染症、心血管疾病、自身免疫疾病、自身炎症性疾病、肺炎(包括间质性肺炎、特发性机化性肺炎)、肺结核、肺非结核性抗酸菌症、肺真菌症、脓胸、子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎、强直性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节炎、食道炎、胃食道逆流症、食道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、类固醇溃疡、急性胃炎、慢性胃炎、感染性肠炎、急性大肠炎、阑尾炎、慢性肠炎、过敏性肠道综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、缺血性大肠炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、胆管炎、肝炎、胶原病、粘膜功能障碍、小肠粘膜功能障碍、无法分类的脊椎关节炎、败血症、脑缺血梗塞、脑梗塞、脑外伤、伴随脑外科手术的脑损伤、脊髓损伤、动脉硬化症、急性呼吸窘迫综合征、由失血性休克引起的肺功能障碍、多脏器功能不全、神经源性疼痛、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、烧伤、多发性创伤、特发性间质性肺纤维化、癫痫病、癫痫持续状态、病毒性脑炎、流感病毒脑病、炎症性肠病、川崎病、多发性硬化症、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、外科手术后脏器功能障碍、放射线治疗后脏器功能障碍、肾病综合症、急性肾功能障碍、脏器移植后急性/慢性排异反应、SLE、类风湿性关节炎、贝切特氏病、心肌炎、心内膜炎、缺血再灌注功能障碍、心肌梗塞、充血性心力衰竭、脂肪组织炎症、中性粒细胞性皮肤病、斯威特病、以及史蒂芬斯-强森综合征中的一种或多种炎症性疾病。
发明效果
根据本发明的医药组合物中含有的、对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段，在体外系统中，抑制由S100A8/A9诱导的炎症性细胞因子的表达，抑制S100A8/A9诱导性癌细胞的游走，进一步地在体内也对各种肿瘤细胞显示出转移抑制作用。进一步地，对炎症性疾病也有效地发挥作用。
附图说明
图1是表示作为本发明的抗S100A8/A9抗体制作用抗原的S100A8/A9异型二聚体的制备用表达载体的结构的图。(参考例1)
图2是表示对纯化后的S100A8/A9异型二聚体、S100A8单体以及S100A9单体进行SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)并进行CBB(考马斯亮蓝)染色而得到的结果的照片图。(参考例1)
图3是表示对纯化后的S100A8/A9异型二聚体、S100A8单体以及S100A9单体进行HPLC(高效液相色谱法)分析而得到的结果的图。(参考例1)
图4是表示纯化后的S100A8/A9异型二聚体、S100A8单体以及S100A9单体的热力学稳定性的图。(参考例1)
图5是表示对于从抗S100A8/A9抗体制作用杂交瘤中选择出的十个克隆，通过ELISA(酶联免疫吸附测定)法，对针对S100A8/A9异型二聚体、S100A8或S100A9的中和能力进行确认而得到的结果的图。(实施例1)
图6是表示使用被S100A8/A9强烈地诱导出炎症性细胞因子的人角质细胞，对于从抗S100A8/A9抗体制作用杂交瘤中选择出的十个克隆，对TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-6(白细胞介素-6)以及IL-8(白细胞介素-8)的各表达抑制作用进行确认而得到的结果的图。(实施例2)
图7是关于S100A8/A9诱导性癌细胞的趋化性的评价而示出了趋化性的测定概要的图。(实施例3)
图8是表示针对B16-BL6(黑色素瘤)、A549(肺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)各癌细胞的S100A8/A9诱导性癌细胞的游走能力，就细胞趋化性速度(velocity)以及方向性(directionality)进行确认而得到的结果的图。(实施例3)
图9是表示用于使用小鼠乳腺癌4T1细胞的肺转移模型来确认抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果的试验方案的图。(实施例4)
图10是表示基于图9所示的试验方案的试验的结果的图。表示将各CT扫描中的代表性的CT图像和由CT图像计算出的肿瘤细胞的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。(实施例4)
图11是表示用于使用人乳腺癌MDA-MB-231细胞的肺转移模型来确认抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果的试验方案的图。(实施例5)
图12是表示基于图11所示的试验方案的试验的结果的图。表示将各CT扫描中的代表性的CT图像和由CT图像计算出的肿瘤细胞的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。(实施例5)
图13是表示用于使用小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞的肺转移模型来确认抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果的试验方案的图。(实施例6)
图14是表示基于图13所示的试验方案的试验的结果的图。表示将各CT扫描中的代表性的肺部以及CT图像和由CT图像计算出的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。(实施例6)
图15是表示使人IgG2-Fc部分融合在S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)的Fab结构域而成的嵌合抗体的构成的图。(实施例8)
图16是表示用于使用小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞的肺转移模型来确认抗S100A8/A9嵌合抗体(Chimeric-45)的肺转移抑制效果的试验方案的图。(实施例9)
图17是表示基于图16所示的试验方案的试验的结果的图。表示将各CT扫描中的代表性的肺部以及CT图像和由CT图像计算出的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。(实施例9)
图18是表示用于对将小鼠黑色素瘤B16-BL6投入右耳皮内并观察肿瘤后的抗S100A8/A9单克隆抗体所产生的肺转移抑制效果进行确认的试验方案的图。
(实施例10)
图19是表示基于图18所示的试验方案的试验中的向肺部的转移结果的照片图。(实施例10)
图20是表示基于图18所示的试验方案的试验的结果的图。是表示在肺部产生的直径为1mm以上的病灶数的图以及照片图。(实施例10)
图21是表示特发性肺纤维化患者的肺组织中的S100A8以及S100A9的表达的免疫组织化学染色照片图。(实施例11)
图22是表示用于对博来霉素气管内投入肺纤维化模型小鼠中的抗S100A8/A9单克隆抗体所产生的肺损伤抑制效果进行确认的试验方案的图。(实施例11)
图23是表示基于图21所示的试验方案的试验的结果的图。是表示博来霉素气管内投入肺纤维化模型小鼠的体重变化的图。(实施例11)
图24是表示基于图21所示的试验方案的试验的结果的图。是表示CT扫描中的代表性的肺部以及CT图像的照片图。(实施例11)
图25是表示基于图21所示的试验方案的试验的结果的图。是表示博来霉素气管内投入肺纤维化模型小鼠中的抗S100A8/A9单克隆抗体所产生的改善效果的肺组织照片图(实施例11)。
图26是示意性地表示在受到由全身性炎症反应综合征、药剂投入、放射线照射、手术、缺血性再灌注功能障碍等引起的各种应激的患者的肺部中S100A8/A9的产生亢进而使肺损伤发展的情形、以及由抗S100A8/A9抗体投入带来的肺组织的炎症、组织损伤的预防、改善效果的图。(实施例11)
具体实施方式
本发明涉及对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段。另外，本发明涉及含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物。此外，以下在本说明书中，将对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体称为“抗S100A8/A9抗体”。
本发明涉及能够有效抑制癌症转移或对炎症性疾病有效的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段。本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段基于以S100A8/A9异型二聚体为抗原制作的抗体，对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性。更详细而言，本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段是对S100A8/A9异型二聚体、或者、S100A8/A9异型二聚体和S100A8单体或S100A9单体进行抗原抗体反应的抗体或其抗体片段。
在本说明书中，抗体以最宽泛的意义来使用，只要显示出对于S100A8/A9异型二聚体的抗原结合活性，就还可以包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、多重特异性抗体。进一步地，本发明包括包含该抗体片段的各种抗体结构。作为抗体片段，可列举为抗体的抗原结合片段。
本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段，可以包含重链可变区(VH-CDR)和/或轻链可变区(VL-CDR)或其片段。抗体的种类是指抗体的重链(H链)所具备的恒定结构域或恒定区的类型，例如可列举为IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM。本说明书中的抗体的种类没有特别限定，最优选为IgG。作为IgG的子类，例如可列举为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等，优选为IgG1或IgG2。抗体片段例如可以举例示出为Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2或它们的组合。
本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段，可以是人抗体或人源化抗体。人抗体是指由人或人细胞产生的抗体、或具备与由使用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人供给源而来的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人源化抗体可以是嵌合抗体。
本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段中包含的VH-CDR和/或VL-CDR的氨基酸序列，例如可以包含由以下序列号确定的氨基酸序列。例如，在重链可变区1(CD RH1)中可以包含序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列中的任一个。在重链可变区2(CDR H2)中可以包含序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列中的任一个。在重链可变区3(CDR H3)中可以包含序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列中的任一个。例如，在轻链可变区1(CDR L1)中可以包含序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列中的任一个。在轻链可变区2(CDR L2)区域中可以包含序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列中的任一个。在轻链可变区3(CDR L3)中可以包含序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列中的任一个。本发明将上述各区域的氨基酸序列信息也包含在权利范围内。除了上述氨基酸序列以外，即便针对各氨基酸序列取代、缺失、添加或插入一个至多个氨基酸，只要显示出对于S100A8/A9异型二聚体的抗原结合活性，则包含这些氨基酸序列的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段也包含在本发明的权利范围内。
本发明的抗S100A8/A9抗体可以将上述S100A8/A9异型二聚体作为抗原，并通过原本公知的方法或今后开发的所有方法来制作。例如，可以使小鼠、大鼠等哺乳动物对抗原免疫来制作。可以使用上述S100A8/A9异型二聚体抗原和佐剂的混合物作为免疫原使动物免疫。作为佐剂，没有特别的限定，例如可举例示出为弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂等。进行免疫时的免疫原的投入方法可以是原本公知的方法，例如可以是皮下注射、腹腔内注射、静脉内注射、肌肉内注射中的任一种，优选为皮下注射或腹腔内注射。免疫可以进行一次或以适当的间隔进行多次，优选以一周至五周的间隔进行多次。
使用上述S100A8/A9异型二聚体抗原，单克隆抗体也可以按照常规方法来制作。可以利用上述S100A8/A9异型二聚体抗原使小鼠、大鼠等哺乳动物免疫，从该动物中采集淋巴细胞，按照常规方法，使其与骨髓瘤细胞融合来制作杂交瘤，从而得到产生抗S100A8/A9抗体的杂交瘤。对于所制作的杂交瘤，针对培养上清液等通过ELISA法等来确认与S100A8/A9异型二聚体的结合性，并反复进行抗体产生杂交瘤的克隆操作，从而能够得到目标的单克隆抗体产生细胞。人源化抗体的制作方法可以应用原本公知的方法等。
能够从产生抗体的杂交瘤细胞中按照常规方法对总RNA进行纯化，然后合成cDNA。使用各自的引物从得到的cDNA中对完整长度的重链(H链)和轻链(L链)的抗体基因进行PCR(聚合酶链式反应)使其扩增，由此能够获得各自的基因片段。通过将得到的基因片段与表达用载体连接，能够对该抗体的基因进行克隆。关于这些抗体的H链以及L链的氨基酸序列，可以对编码它们的质粒载体的碱基序列进行确认，并基于此决定该抗体的氨基酸序列。以得到的氨基酸序列、碱基序列的信息为基础，可以通过基因重组的方法制作抗体，也可以通过合成方法制作抗体。在通过基因重组的方法制作抗体的情况下，例如可以通过国际公开WO2017/061354号中记载的方法来制作。
在通过基因重组的方法制作抗体的情况下，例如可以利用对确定CDR H1、CDR H2、CDR H3、CDR L1、CDR L2以及CDR L3的各氨基酸进行编码的基因信息。具体的氨基酸序列，例如在CDR H1中可列举为序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列中的任一个。在CDR H2中可列举为序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列中的任一个。在CDR H3中可列举为序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列中的任一个。例如，在CDR L1中，可列举为序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列中的任一个。在CDR L2中可列举为序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列中的任一个。在CDR L3中可列举为序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列中的任一个。本发明还包含对确定上述确定的CDR H1、CDR H2、CDR H3、CDR L1、CDR L2以及CDR L3的各氨基酸进行编码的碱基序列信息及其互补链的碱基序列信息。在本发明中，除了上述碱基序列信息以外，即便是被取代、缺失、添加或插入一个至多个核苷酸后的碱基序列，只要是能够制作本发明的抗S100A8/A9抗体的碱基序列，则这样的碱基序列信息也包含在本发明的权利范围内。
关于本发明的抗S100A8/A9抗体的筛选方法以及抗体评价的确认方法，将在后述的参考例、实施例以及实验例等中具体地进行说明，例如也可以应用以下的方法。
从上述抗体产生杂交瘤中，将表达多种S100A8/A9中和抗体候选物的杂交瘤向无血清培养进行驯化，从而能够为了进行体外、体内实验而进行大量制备。可以对各个克隆的培养上清液进行回收，并进行抗体的纯化。抗体的纯化可以应用原本公知的方法、今后开发的所有方法。例如，可以进行亲和层析对抗体进行回收，具体而言，一般为使用Protein A/G的亲和纯化，可以使用适合于每个动物种类、抗体子类的亲和柱。纯化后的抗体的纯度检测可以通过原本公知的方法来进行，例如可以通过CBB染色来进行。
为了对本发明的抗S100A8/A9抗体进行评价，可以适当制备作为S100A8/A9的受体的S100A8/A9吸附性诱饵蛋白制剂(exEMMPRIN-Fc、exNPTNβ-Fc、exMCAM-Fc、exRAGE-Fc、exALCAM-Fc)。
本发明涉及含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物，尤其涉及抗癌剂和/或抗炎剂。
本发明的“含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的抗癌剂”具体可用作癌症的转移抑制剂和/或癌症的治疗剂。作为本发明的抗癌剂的对象的癌症，只要是有可能向与原发性癌症不同的部位转移的癌症即可，没有特别限定，具体而言，可列举为选自皮肤癌(黑色素瘤)、肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、子宫癌、胆管癌、食道癌、咽喉癌、胆道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤以及甲状腺癌中的一种或多种癌症。特别优选地，可列举为皮肤癌(黑色素瘤)、肺癌以及乳腺癌。对转移的部位也没有特别限定，例如可列举为肺部、肝脏、脑部、骨骼等，特别可列举为向肺部的转移。例如在肺部发生的癌症(恶性肿瘤)中，例如将从肺、支气管的细胞产生的癌症称为“原发性肺癌”，将从皮肤癌、乳腺癌、大肠癌等的身体的其他部位向肺部“波及”而产生的癌症称为“转移性肺癌”。在原发性癌症和转移性癌症中，治疗方针、治疗方法等不同。
可以考虑响应于从肺部分泌的S100A8/A9而强烈诱导黑色素瘤的肺转移的情况。作为S100A8/A9的受体群，如在背景技术一栏中说明的那样，公知有EMMPRIN、NPTNα、NPTNβ、MCAM、ALCAM等。这些受体在癌细胞侧表达，具有捕捉S100A8/A9的信号而使例如黑色素瘤向肺转移的功能。在进行人黑色素瘤、肺癌、乳腺癌中的S100A8/A9受体群的图谱分析(profiling)时，在人黑色素瘤中EMMPRIN和MCAM显示出较高的表达，在肺癌中NPTNβ显示出较高的表达，在乳腺癌中MCAM显示出较高的表达。
为了对本发明的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段进行评价，可以制作癌细胞转移动物模型。例如，在转移模型中，例如可以使用B16-BL6(黑色素瘤)、A549(肺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)等，作为报道了在小鼠中的肺转移的癌细胞株。黑色素瘤能够通过黑色容易地判定有无转移，但在为判定困难的细胞的情况下，例如制作稳定地表达GFP(绿色荧光蛋白)等报告因子的癌细胞株等也是优选的。例如，在B16-BL6细胞的肺转移模型中，S100A8/A9吸附性诱饵蛋白制剂(exEMMPRIN-Fc、exNPTNβ-Fc、exMCAM-Fc、exRAGE-Fc、exALCAM-Fc)均显示出优势的转移抑制能力。
作为本发明的“含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的抗炎剂”的对象的炎症性疾病，可列举为选自肺纤维化、肺功能障碍(不包括急性肺功能障碍、慢性肺功能障碍)、全身性炎症反应综合征、慢性阻塞性肺疾病、老年人类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年突发性关节炎、炎症性关节炎、反应性关节炎、葡萄膜炎相关关节炎、炎症性肠病相关关节炎、炎症性肠病、皮肤应激、胰岛炎、肾炎(包括肾小球肾炎、肾盂肾炎)、囊性纤维化、牙周炎、子宫颈管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管功能障碍、感染症、心血管疾病、自身免疫疾病、自身炎症性疾病、肺炎(包括间质性肺炎、特发性机化性肺炎)、肺结核、肺非结核性抗酸菌症、肺真菌症、脓胸、子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎、强直性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节炎、食道炎、胃食道逆流症、食道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、类固醇溃疡、急性胃炎、慢性胃炎、感染性肠炎、急性大肠炎、阑尾炎、慢性肠炎、过敏性肠道综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、缺血性大肠炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、胆管炎、肝炎、胶原病、粘膜功能障碍、小肠粘膜功能障碍、无法分类的脊椎关节炎、败血症、脑缺血梗塞、脑梗塞、脑外伤、伴随脑外科手术的脑损伤、脊髓损伤、动脉硬化症、急性呼吸窘迫综合征、由失血性休克引起的肺功能障碍、多脏器功能不全、神经源性疼痛、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、烧伤、多发性创伤、特发性间质性肺纤维化、癫痫病、癫痫持续状态、病毒性脑炎、流感病毒脑病、炎症性肠病、川崎病、多发性硬化症、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、外科手术后脏器功能障碍、放射线治疗后脏器功能障碍、肾病综合症、急性肾功能障碍、脏器移植后急性/慢性排异反应、SLE、类风湿性关节炎、贝切特氏病、心肌炎、心内膜炎、缺血再灌注功能障碍、心肌梗塞、充血性心力衰竭、脂肪组织炎症、中性粒细胞性皮肤病、斯威特病、以及史蒂芬斯-强森综合征中的一种或多种炎症性疾病。特别优选地，可列举为肺纤维化、急性肺功能障碍、慢性阻塞性肺疾病、肺炎(包括间质性肺炎、特发性机化性肺炎)、肺结核、肺非结核性抗酸菌症、肺真菌症。
本发明的“含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物”可以局部给药，也可以全身给药。按照本发明而使用的抗体的制剂，为了通过任选地与医药上所容许的载体、赋形剂或稳定剂一起混合具有所希望的纯度的抗体来进行保存，以冷冻干燥制剂或水溶性的形态来进行制备。非口服给药用的制剂可以包括灭菌的水性的或非水性的溶液、悬浊液以及乳浊液。作为非水性稀释剂的例子，为丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油、以及有机酯组合物，例如油酸乙酯，它们适合用于注射。在水性载体中，可以包括水、醇性水性溶液、乳浊液、悬浊液、食盐水以及缓冲介质。在非口服载体中，可以包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖以及氯化钠、林格氏乳酸以及结合油。在静脉内载体中，例如可以包括液体用补充物、营养物以及电解质(例如，基于林格氏葡萄糖的电解质)。本发明的由中性粒细胞活化引起的疾病和/或伴随着中性粒细胞活化的炎症性疾病治疗药还可以含有保存剂以及其他添加剂，例如抗微生物化合物、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体等。
本发明的“含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物”，为了待治疗的特定的适应证，可以根据需要含有两种以上的活性化合物。在医药组合物为抗癌剂的情况下，优选为具有相互不产生不良影响的互补活性的活性化合物，除了原本公知的抗癌剂、今后开发的抗癌剂以外，还可以并用例如能够减轻副作用的其他药剂等。在医药组合物为抗炎剂的情况下，优选为具有相互不产生不良影响的互补活性的活性化合物，除了原本公知的抗炎剂、今后开发的抗炎剂以外，还可以并用例如能够减轻副作用的其他药剂等。
本发明的“含有抗S100A8/A9抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物”含有治疗有效剂量的抗S100A8/A9抗体或其抗体片段。治疗有效剂量是指以必要的用量以及期间，对达到所希望的治疗结果而有效的剂量。治疗有效剂量可以根据个体的疾病状态、年龄、性别及体重、在个体中引起所希望的反应的医药的能力等因素而变动。
本发明的医药组合物，通常以每24、12、8、6、4或2小时或者任意的组合以单剂量或分剂量使用，在治疗开始后，通常在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天以至少一次，或者在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周以至少一次，或者以它们的任意的组合，每天以约0.1～100mg/kg体重，例如以0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg体重的抗体量作为每天的用量来使用。
实施例
以下，将为了完成本发明而进行的实验的结果作为参考例示出，在实施例中对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限定于此，在不脱离本发明的技术思想的范围内可以进行各种应用。
(参考例1)抗S100A8/A9抗体制作用S100A8/A9异型二聚体的制备
在本参考例中，对作为用于制作之后的实施例所示的抗S100A8/A9抗体的抗原的S100A8/A9异型二聚体的制备进行说明。使用将全长S100A8以及全长S100A9组入于pET21而成的表达载体(参照图1)并利用大肠杆菌来制作S100A8/A9异型二聚体，并进行纯化(参照非专利文献8)。作为比较例，将全长S100A8或全长S100A9组入于pET21，通过与上述相同的方法利用大肠杆菌进行制作，并进行纯化(参照非专利文献8)。
对纯化后的S100A8/A9异型二聚体以及作为比较例的S100A8单体、S100A9单体进行SDS-PAGE，并进行CBB染色，将结果示于图2。对于S100A8/A9异型二聚体，确认了S100A8和S100A9大致等量，且纯化为高纯度。进一步地，对S100A8/A9异型二聚体进行HPLC分析。其结果是，对S100A8、S100A9以及S100A8/A9的结构进行比较的结果是，仅S100A8/A9未确认到单体的存在且大部分为二聚体结构(参照图3)。另一方面，作为比较例制作的S100A8以及S100A9为单体和二聚体的混合物(参照图3)。
在图4中，示出了如下内容：天然产生的S100A8/A9异型二聚体(简称为“A8-A9异型二聚体”)在热力学上是稳定的，但是S100A8(简称为“A8”)和S100A9(简称为“A9”)分别形成同型二聚体，因此即使将S100A8和S100A9混合也难以制作稳定的S100A8/A9的异型二聚体。通过本参考例的方法制备的S100A8/A9异型二聚体的稳定性较高，能够用作在之后的实施例中制作的S100A8/A9异型二聚体抗原。
(实施例1)抗S100A8/A9单克隆抗体的制作
在本实施例中，对在以下的实施例以及实验例中使用的抗S100A8/A9单克隆抗体的制作进行说明。本实施例的抗S100A8/A9单克隆抗体，以在上述参考例1中制备的S100A8/A9为抗原来进行制作。
(1)杂交瘤的制作
本实施例的抗S100A8/A9单克隆抗体，以在上述参考例1中制备的S100A8/A9为抗原，利用单克隆抗体定制服务、Genostaff(日本Genetics)来进行制作。免疫动物使用小鼠(Balb/c)，在抗原的免疫中使用Titer-MAX作为佐剂。按照现有方法，使用聚乙二醇(PEG1500)使免疫动物的脾脏和小鼠骨髓瘤细胞(P3U1)融合，制作杂交瘤，得到160个克隆。
(2)杂交瘤的克隆以及抗体的制作
从上述得到的160个克隆的杂交瘤中，使S100A8/A9异型二聚体、S100A8或S100A9固相化，进行ELISA筛选，选择出图5所示的十个克隆。将选择出的表达S100A8/A9中和抗体(图5所示的“α-S100A8/A9抗体”)候选物的杂交瘤向无血清培养进行驯化，从而能够为了进行体外以及体内实验而进行大量制备。对各个克隆的培养上清液进行回收，通过Protein G柱进行纯化，针对全部的克隆制备几毫克的蛋白质。在进行基于CBB染色的纯度检测时，完全没有检测出目标蛋白质以外的条带，确认以高纯度制备了纯化抗体。
(3)单克隆抗体的反应性
对于在上述(2)中选择出的十个克隆，确认针对S100A8/A9异型二聚体、S100A8或S100A9的反应性以及子类，并示于表1。
[表1]
(实施例2)中和抗体的筛选
在本实施例中，对于由在实施例1中制作并选择出的160个克隆的杂交瘤产生的单克隆抗体，确认其对S100A8/A9诱导性炎症性细胞因子的产生量带来的影响。使用由S100A8/A9会强烈地诱导出炎症性细胞因子的人角质细胞，以炎症性细胞因子的mRNA表达量为指标，对各抗体的S100A8/A9信号的抑制效果进行评价。具体而言，将30ng/mL的纯化S100A8/A9和从1mL的160个克隆的杂交瘤培养上清液中通过Protein G柱进行纯化而得到的各抗S100A8/A9单克隆抗体添加到角质细胞(NHK)中，对以37℃培养3小时后的细胞进行回收，对TNF-α、IL-6、IL-8的各mRNA表达量进行实时定量PCR(qPCR)分析。
使用LightCycler rapid thermal cycler system(ABI 7900HT；AppliedBiosystems公司)进行实时定量PCR(qPCR)分析。使用由以下碱基序列构成的正向(Fwd)以及反向(Rev)引物进行测定。
TNFα测定用Fwd：GACAAGCCTGTAGCCCATGT(序列号1)
Rev：TCTCAGCTCCACGCCATT(序列号2)
IL-6测定用Fwd：CTTCCCTGCCCCAGTACC(序列号3)
Rev：CTGAAGAGGTGAGTGGCTGTC(序列号4)
IL-8测定用Fwd：AGACAGCAGAGCACACAAGC(序列号5)
Rev：AGGAAGGCTGCCAAGAGAG(序列号6)
作为上述的结果，将存在所选择出的十个克隆(克隆No.：26、42、45、85、108、213、219、235、258以及260)的情况下的S100A8/A9(简称为“A8/A9”)诱导性炎症性细胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的测定结果示于图6。从该结果中选择出抑制力特别高的五种抗体(与S100A8(简称为“A8”)反应的一种抗体、与S100A9(简称为“A9”)反应的两种抗体、仅与S100A8/A9复合体(简称为“A8/A9”)反应的两种抗体)。另外，图6中的“α-S100A8/A9抗体”表示抗S100A8/A9单克隆抗体。
(实施例3)S100A8/A9诱导性癌细胞的趋化性的评价
在本实施例中，对于由在实施例1中制作并选择出的160个克隆的杂交瘤产生的单克隆抗体，使用微量细胞趋化性测定装置TAXiScanTM(通用医疗)，确认对S100A8/A9所诱导的癌细胞的趋化性带来的影响。在进行人黑色素瘤、肺癌、乳腺癌中的S100A8/A9受体群的图谱分析时，在人黑色素瘤中EMMPRIN和MCAM显示出较高的表达，在肺癌中NPTNβ显示出较高的表达，在乳腺癌中MCAM显示出较高的表达。五种S100A8/A9吸附性诱饵蛋白制剂(exEMMPRIN-Fc、exNPTNβ-Fc、exMCAM-Fc、exRAGE-Fc、exALCAM-Fc)均能优势地抑制S100A8/A9诱导性的癌细胞的游走。尤其是exEMMPRIN-Fc和exNPTNβ-Fc对于三种癌细胞共通地显示出较高的效果。因此，对于B16-BL6(黑色素瘤)、A549(肺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)各细胞，关于本发明的抗S100A8/A9抗体，也同样地确认了其对S100A8/A9所诱导的癌细胞的趋化性带来的影响。
使用在D/F培养基(Thermo Fisher Scientific)中含有10％FBS(胎牛血清)的培养基等，对B16-BL6(黑色素瘤)、A549(肺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)各癌细胞进行培养。在测定时，将2×106cells/ml的细胞悬浊在分析用缓冲液(0.1％小鼠血清/RPMI1640/25mMHEPES)中。在一方的腔室中加入配体(S100A8/A9以及在实施例1中制作的单克隆抗体)，在另一腔室中加入细胞，对各细胞的趋化性进行测定。将趋化性的测定概要示于图7。
对于各细胞，就细胞趋化性速度(velocity)以及方向性(directionality)对存在所选择的五个克隆(克隆No.：45、85、235、258以及260)的情况下的的游走能力进行确认(图8)。此外，在图8中，“α-S100A8/A9抗体”表示抗S100A8/A9单克隆抗体。其结果是，克隆No.45显示出特别强的游走性抑制作用。
(实施例4)小鼠乳腺癌4T1细胞尾静脉投入下的肺转移抑制效果
使用小鼠乳腺癌4T1细胞的肺转移模型，对抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果进行确认。
按照图9所示的试验方案，向每组为五只的Balb/c nu/nu的尾静脉中，分别同时投入1×105个细胞的小鼠乳腺癌4T1细胞和50μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.：45、85、235、258以及260)，在两周后进行CT扫描。在图10中示出代表性的CT图像和将由CT图像计算出的肿瘤细胞的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。其结果是，在克隆No.45中确认到显著的肺转移抑制效果。
(实施例5)人乳腺癌MDA-MB-231细胞尾静脉投入下的肺转移抑制效果
在本实施例中，对抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果进行确认。使用人乳腺癌MDA-MB-231细胞的肺转移模型，对抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果进行确认。作为MDA-MB-231细胞，制作GFP稳定表达株。
按照图11所示的试验方案，向每组为五只的Balb/c nu/nu的尾静脉中，分别同时投入1×105个细胞的人乳腺癌MDA-MB-231细胞和50μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.：45、85、235、258以及260)，在一个月后进行CT扫描。在图12中示出代表性的CT图像和将由CT图像计算出的肿瘤细胞的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。
其结果是，在克隆No.85、258、260中确认到显著的肺转移抑制效果。对于MDA-MB-231细胞，几乎没有发现小鼠肺转移，认为对于转移模型的制作需要进一步的研究。
(实施例6)小鼠黑色素瘤B16-BL6尾静脉投入下的肺转移抑制效果
使用小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞的肺转移模型，对抗S100A8/A9单克隆抗体的肺转移抑制效果进行确认。黑色素瘤能够通黑色容易地判定有无转移。
按照图13所示的试验方案，向每组为五只的Balb/c nu/nu的尾静脉中，分别同时投入1×105个细胞的小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞和50μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.：45、85、235、258以及260)，在一个月后进行CT扫描。在图14中示出代表性的小鼠肺部以及CT图像和将由CT图像计算出的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。其结果是，在克隆No.45、85、235、258中确认到显著的肺转移抑制效果，尤其是在克隆No.45中观察到较强的转移抑制效果。
(实施例7)所选择的抗体的可变区的氨基酸序列
对于通过上述筛选而选择的五种抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.：45、85、235、258以及260)，分析重链以及轻链的可变区的序列。
VH-CDR
克隆No.45：CDR H1：SYWMQ(序列号7)
克隆No.45：CDR H2：AIYPGDGDTRDTQKFKG(序列号8)
克隆No.45：CDR H3：MAGYNYDNDY(序列号9)
克隆No.85：CDR H1：SGYNWH(序列号10)
克隆No.85：CDR H2：YIQYSGSTNYNPSLKS(序列号11)
克隆No.85：CDR H3：ALRYDYSWFAY(序列号12)
克隆No.235：CDR H1：NFWMN(序列号13)
克隆No.235：CDR H2：QIYPGKSDTNYNGKFKG(序列号14)
克隆No.235：CDR H3：WGAYYKYGGSYFDY(序列号15)
克隆No.258：CDR H1：TASMGVS(序列号16)
克隆No.258：CDR H2：HIYWDDDKRYNPSLKS(序列号17)
克隆No.258：CDR H3：RPLGYFDV(序列号18)
克隆No.260：CDR H1：NYGVH(序列号19)
克隆No.260：CDR H2：VVWAGGSTNYNSALMS(序列号20)
克隆No.260：CDR H3：ARDYYGYDGYFGA(序列号21)
VL-CDR
克隆No.45：CDR L1：KASQDINKYIA(序列号22)
克隆No.45：CDR L2：YTSTLQP(序列号23)
克隆No.45：CDR L3：LQYDNLRT(序列号24)
克隆No.85：CDR L1：KASQDVSTAVA(序列号25)
克隆No.85：CDR L2：SASYRYT(序列号26)
克隆No.85：CDR L3：QQHYSTPLT(序列号27)
克隆No.235：CDR L1：SASQGISNYLN(序列号28)
克隆No.235：CDR L2：YTSSLHS(序列号29)
克隆No.235：CDR L3：QQYSKFPYT(序列号30)
克隆No.258：CDR L1：KASQDINNYIS(序列号31)
克隆No.258：CDR L2：YTSTLQP(序列号32)
克隆No.258：CDR L3：LQYDNLLWT(序列号33)
克隆No.260：CDR L1：KASQDINSYLT(序列号34)
克隆No.260：CDR L2：RANRLVD(序列号35)
克隆No.260：CDR L3：LQYDEFPLT(序列号36)
(实施例8)抗S100A8/A9嵌合抗体的制作
在本实施例中，制作使人IgG2-Fc部分与S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)的Fab结构域融合而成的嵌合抗体。进行S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)的重链以及轻链的可变区的序列分析、CDR分析，制作组入有与人IgG2的可变区重组后的序列的CHO细胞用稳定表达载体，将人IgG2-Fc部分的基因组合并转导于CHO细胞中，稳定地制作抗S100A8/A9嵌合抗体(图15)。抗体通过国际公开WO2017/061354号中记载的方法进行制作。
(实施例9)小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞尾静脉投入下的肺转移抑制效果
使用小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞的肺转移模型，对在实施例8中制作的抗S100A8/A9嵌合抗体的肺转移抑制效果进行确认。
按照图16所示的试验方案，向每组为五只的Balb/c nu/nu的尾静脉中，同时投入1×105个细胞的小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞和50μg的抗S100A8/A9嵌合抗体，在两周后进行CT扫描。在图17中示出代表性的小鼠肺部以及CT图像和将由CT图像计算出的面积与阴性对照组进行比较而得到的结果。其结果是，确认了克隆No.45的抗体即使作为融合有人IgG2-Fc部分的嵌合抗体也能显著地抑制肺转移，证明了作为黑色素瘤的肺转移抑制剂的有用性。
(实施例10)基于小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞局部投入的肺转移抑制效果
在本实施例中，对在实施例1中制作的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)的肺转移抑制效果进行确认。按照图18所示的试验方案，向每组为两只的Balb/c nu/nu的右耳皮内投入1×105个细胞的小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞。经过13天后，在观察到约4-5mm的肿瘤的时间点，尾静脉内投入0、10、50、100μg的抗S100A8/A9单克隆抗体。在抗体投入一天后，部分切除右耳的肿瘤，诱导黑色素瘤B16-BL6细胞的转移。在抗体投入经过20天后，观察向肺部的转移。其结果是，观察到依赖于投入浓度的肺转移的抑制(图19)。确认即使是肿瘤形成后的抗体投入，也能够依赖于投入量地抑制肺转移。此外，在图19中，“α-S100A8/A9抗体(Ab45)”表示抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)。
按照图18所示的试验方案，向每组为三只的Balb/c nu/nu投入50μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)或作为对照的IgG，在确认经过20天后的肺部病灶时，明显地在克隆No.45投入组中观察到转移抑制效果(图20)。
对0、10、50、100μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)投入组中的肺部病灶进行观察。其结果是，在10μg的投入组中，关于肺部病灶的数量，观察到显著的减少(表2)。此外，下述表2中所示的“α-S100A8/A9抗体(Ab45)”表示抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)。
[表2]
(实施例11)博来霉素气管内投入肺纤维化模型中的肺损伤抑制效果
如图21所示，确认了在特发性肺纤维化的人肺组织中S100A8以及S100A9蛋白质进行了表达，在本实施例中，对在实施例1中制作的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)的博来霉素气管内投入肺纤维化模型中的肺损伤抑制效果进行确认。按照图22所示的试验方案，向每组为六到七只的C57BL/6J雌性小鼠(11周龄)的气管内投入50μl的含有20μg/只的博来霉素的PBS(磷酸缓冲盐溶液)，制作急性肺功能障碍模型小鼠。通过博来霉素投入，在肺组织中，观察到作为与炎症相关的蛋白质的S100A8以及S100A9急剧上升(图22)。在投入博来霉素后的第二个小时至第三个小时内，尾静脉投入50μg的抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)。作为对照，投入IgG。在对博来霉素投入后经过21天为止的急性肺功能障碍模型小鼠的体重的变化进行观察时，相对于IgG投入组，在抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)投入组中，观察到抑制小鼠体重减少的效果(图23)。进一步地，在抗S100A8/A9单克隆抗体(克隆No.45)投入组中，观察到博来霉素投入后第21天的肺功能障碍的抑制效果(图24)。肺功能障碍是通过CT扫描进行观察的。在通过组织片的病理观察来进行确认时，观察到针对肺组织的损伤、纤维化的抑制效果(图25)。
在图26中，示意性地示出了在受到由全身性炎症反应综合征、药剂投入、放射线照射、手术、缺血性再灌注功能障碍等引起的各种应激的患者的肺部中S100A8/A9的产生亢进而使肺损伤发展的情形、以及由抗S100A8/A9抗体投入带来的肺组织的炎症、组织损伤的预防、改善效果。
产业上的可利用性
如以上详细叙述的那样，本发明的抗S100A8/A9抗体具有抑制癌细胞的转移的作用。近年来，认为由于癌症预防、诊断以及治疗等的提高，癌症患者的生存率提高。在抗癌剂治疗中，通过使用治疗效果好且副作用少的抗癌剂、将多种药剂组合从而提高治疗成绩等，开发了有效的治疗。但是，仍然存在难以进行以治愈癌症转移为目的的治疗这样的问题。
在这样的状况下，根据本发明的抗S100A8/A9抗体，能够有效地抑制癌细胞的转移，对癌症治疗成绩的提高有很大贡献，在产业上非常有用。进一步地，由于本发明的抗S100A8/A9抗体对于各种炎症性疾病也起作用，因此上述本发明在产业上的有用性不可限量。
序列表
<110> 国立大学法人冈山大学（National University Corporation OkayamaUniversity）
国立大学法人新泻大学（NIIGATA UNIVERSITY）
国立大学法人群马大学（NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION GUNMA UNIVERSITY）
学校法人川崎学园（KAWASAKI GAKUENN EDUCATIONAL FOUNDATION）
<120> 抗S100A8/A9抗体及其用途
<130> YU2068174JPP
<140> PCT/JP2019/016100
<141> 2019-04-15
<150> JP P2018-087576
<151> 2018-04-27
<160> 36
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
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<223> TNFα的正向引物（Fwd primer for TNF alpha）
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<223> IL-6的正向引物（Fwd primer for IL-6）
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<223> IL-6的反向引物（Rev primer for IL-6）
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<223> IL-8的正向引物（Fwd primer for IL-8）
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<212> DNA
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<220>
<223> IL-8的反向引物（Rev primer for IL-8）
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Gly
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<223> No.260:CDR H3
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Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Tyr Phe Gly Ala
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<212> PRT
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<213> 人工序列(Artificial)
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<213> 人工序列(Artificial)
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<223> No.235: CDR L2
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Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
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<223> No.235: CDR L3
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Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Thr
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Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<220>
<223> No.260: CDR L3
<400> 36
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
Claims (15)
1.一种医药组合物，其含有对S100A8以及S100A9的异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段对选自以下的(i)～(iii)中的任一项具有中和能力：
(i)S100A8以及S100A9的异型二聚体；
(ii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A8单体；
(iii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A9单体。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段为单克隆抗体。
4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中，单克隆抗体的子类为选自IgG1、IgG2、IgG3以及IgG4中的任一种。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物含有抗体或其抗体片段作为有效成分，
抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链可变区1(CDR H1)、重链可变区2(CDR H2)以及重链可变区3(CDR H3)，所述轻链可变区包含轻链可变区1(CDR L1)、轻链可变区2(CDR L2)以及轻链可变区3(CDR L3)，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号7、10、13、16或19缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号8、11、14、17或20缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号9、12、15、18或21缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号22、25、28、31或34缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号23、26、29、32或35缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号24、27、30、33或36缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号7、或者在序列号7所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号8、或者在序列号8所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号9、或者在序列号9所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号22、或者在序列号22所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号23、或者在序列号23所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号24、或者在序列号24所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
7.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号10、或者在序列号10所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号11、或者在序列号11所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号12、或者在序列号12所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号25、或者在序列号25所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号26、或者在序列号26所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号27、或者在序列号27所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
8.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号13、或者在序列号13所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号14、或者在序列号14所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号15、或者在序列号15所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号28、或者在序列号28所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号29、或者在序列号29所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号30、或者在序列号30所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
9.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号16、或者在序列号16所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号17、或者在序列号17所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号18、或者在序列号18所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号31、或者在序列号31所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号32、或者在序列号32所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号33、或者在序列号33所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
10.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDR H1)包含序列号19、或者在序列号19所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDR H2)包含序列号20、或者在序列号20所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDR H3)包含序列号21、或者在序列号21所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDR L1)包含序列号34、或者在序列号34所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDR L2)包含序列号35、或者在序列号35所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDR L3)包含序列号36、或者在序列号36所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的医药组合物，其中，
医药组合物为抗癌剂或抗炎剂。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，
抗癌剂为癌症的转移抑制剂和/或癌症的治疗剂。
13.根据权利要求11或12所述的医药组合物，其中，
作为抗癌剂的对象的癌症为选自皮肤癌、肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、子宫癌、胆管癌、食道癌、咽喉癌、胆道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤以及甲状腺癌中的一种或多种癌症。
14.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，
作为抗炎剂的对象的炎症性疾病为选自肺纤维化、肺功能障碍(包括急性肺功能障碍、慢性肺功能障碍)、全身性炎症反应综合征、慢性阻塞性肺疾病、老年人类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年突发性关节炎、炎症性关节炎、反应性关节炎、葡萄膜炎相关关节炎、炎症性肠病相关关节炎、炎症性肠病、皮肤应激、胰岛炎、肾炎(包括肾小球肾炎、肾盂肾炎)、囊性纤维化、牙周炎、子宫颈管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管功能障碍、感染症、心血管疾病、自身免疫疾病、自身炎症性疾病、肺炎(包括间质性肺炎、特发性机化性肺炎)、肺结核、肺非结核性抗酸菌症、肺真菌症、脓胸、子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎、强直性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节炎、食道炎、胃食道逆流症、食道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、类固醇溃疡、急性胃炎、慢性胃炎、感染性肠炎、急性大肠炎、阑尾炎、慢性肠炎、过敏性肠道综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、缺血性大肠炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、胆管炎、肝炎、胶原病、粘膜功能障碍、小肠粘膜功能障碍、以及无法分类的脊椎关节炎、败血症、脑缺血梗塞、脑梗塞、脑外伤、伴随脑外科手术的脑损伤、脊髓损伤、动脉硬化症、急性呼吸窘迫综合征、由失血性休克引起的肺功能障碍、多脏器功能不全、神经源性疼痛、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、烧伤、多发性创伤、特发性间质性肺纤维化、癫痫病、癫痫持续状态、病毒性脑炎、流感病毒脑病、炎症性肠病、川崎病、多发性硬化症、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、外科手术后脏器功能障碍、放射线治疗后脏器功能障碍、肾病综合症、急性肾功能障碍、脏器移植后急性/慢性排异反应、SLE、类风湿性关节炎、贝切特氏病、心肌炎、心内膜炎、缺血再灌注功能障碍、心肌梗塞、充血性心力衰竭、脂肪组织炎症、中性粒细胞性皮肤病、斯威特病、以及史蒂芬斯-强森综合征中的一种或多种炎症性疾病。
15.在权利要求1～14中任一项所述的医药组合物中作为有效成分含有的抗体或其抗体片段。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070249003A1 (en) * | 2004-07-23 | 2007-10-25 | Aspenbio Pharma, Inc. | Methods and devices for diagnosis of appendicitis |
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Patent Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| US20070249003A1 (en) * | 2004-07-23 | 2007-10-25 | Aspenbio Pharma, Inc. | Methods and devices for diagnosis of appendicitis |
| US20110212104A1 (en) * | 2008-11-03 | 2011-09-01 | Schering Corporation | Inflammatory bowel disease biomarkers and related methods of treatment |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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