CN112028966B - 一种gsdmd抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种GSDMD抑制剂，属于生物医药技术领域。GSDMD是介导细胞焦亡的关键分子，而细胞焦亡参与动脉粥样硬化与脓毒症疾病的发生发展。本发明针对GSDMD设计了一种多肽抑制剂，该抑制剂可与Caspase1和caspase4/5/11结合，竞争性抑制这些酶对GSDMD的剪切作用，从而显著抑制动脉粥样硬化模型小鼠血管组织中GSDMD活化水平，降低血管炎症且抑制动脉粥样硬化进展，明显降低脓毒血症模型小鼠脾脏组织中GSDMD活化水平，降低了全身炎症水平且改善了小鼠存活率。本发明的GSDMD多肽抑制剂可作为动脉粥样硬化与脓毒血症防治的潜在药物。

Description

一种GSDMD抑制剂
技术领域
本发明涉及一种GSDMD抑制剂，属于生物医药技术领域。
背景技术
包括冠心病和脑卒中在内的动脉粥样硬化性心脑血管病(atheroscleroticcardio-cerebrovascular disease,ASCVD)是我国乃至全球第一位死亡原因。据《中国心血管病报告2017》推算，我国冠心病和脑卒中现患人数分别高达1100万与1300万，尽管心血管病一、二级预防已逐步加强，但随着老龄化加重，其患病率与死亡率仍处于上升阶段，这导致我国疾病负担日益加重。而动脉粥样硬化是ASCVD的主要病理基础，因此，阐明动脉粥样硬化的发生发展机制，开发能延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展的药物对于有效防治ASCVD显得尤为重要。
动脉粥样硬化是一种慢性免疫、炎症性疾病，动脉粥样硬化斑块中数量最多的三种细胞是巨噬细胞、内皮细胞与平滑肌细胞，斑块进展过程中伴随着这三类细胞的不断更替。研究发现程序性细胞死亡影响了斑块局部细胞的更新，在动脉粥样硬化进展中发挥了重要作用。最近研究发现细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡不同，细胞焦亡是一种促炎性细胞死亡，其在动脉粥样硬化与脓毒症疾病发生发展过程中发挥了重要作用，而GSDMD(gasdermin D)是介导细胞焦亡的关键分子。细胞焦亡发生过程中，活化的半胱天冬酶-1(Caspase-1)或半胱天冬酶-4/5/11(Caspase-4/5/11)，将GSDMD剪切成GSDMD的N末端产物(GSDMD-N)，而GSDMD-N多聚体在细胞膜上形成孔道，不仅介导高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白介素1-β(IL-1β)、白介素18(IL-18)等炎症因子的释放，也最终导致了伴随细胞膜胀裂和焦亡标志物乳酸脱氢酶(LDH)释放的细胞焦亡。既往研究发现全身敲除ApoE-/-小鼠Caspase-1可以改善血管炎症，抑制动脉粥样硬化的进展。
细胞焦亡是以细胞肿胀、细胞膜裂解，伴随着HMGB1、IL-1β与IL-18等炎症因子和LDH释放为主要特征的促炎性细胞死亡，也是一种重要的宿主抗胞内病原体感染的天然免疫防御机制。当细胞受到细菌与病毒等外源性病原相关分子模式刺激时，细胞浆中感受分子(NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4、AIM2等模式识别受体)、接头蛋白(凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like proteincontaining a CARD,ASC))和效应分子(Caspase-1)组成炎症小体，活化Caspase-1/GSDMD，介导细胞焦亡，并释放HMGB1、IL-1β与IL-18炎症因子和LDH。全身敲除小鼠GSDMD可以显著提高LPS诱导的脓毒血症小鼠的存活率，并降低小鼠体内炎症水平。所以，细胞焦亡在动脉粥样硬化与脓毒症疾病发生发展过程中发挥了重要作用，而GSDMD是介导细胞焦亡的关键分子；本技术领域亟需解决是否可以利用针对GSDMD的多肽抑制剂作为动脉粥样硬化与脓毒血症防治的潜在药物。
发明内容
本发明的目的是为解决利用针对GSDMD的多肽抑制剂作为防治动脉粥样硬化与脓毒血症的潜在药物的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供一种GSDMD抑制剂；Z-FLTD-FMK，其化学结构如式(I)所示；
Figure GDA0003303106670000021
式(I)，分子式C31H47FN4O9，分子量638.72。
优选地，所述GSDMD抑制剂竞争性抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶caspase1、caspase4、caspase5或caspase11对于GSDMD的剪切作用。
本发明提供一种GSDMD抑制剂在制备防治动脉粥样硬化制剂中的应用。
优选地，所述GSDMD抑制剂设为多肽抑制剂。
优选地，所述GSDMD多肽抑制剂设为四肽抑制剂。
本发明提供一种GSDMD抑制剂在制备防治脓毒血症制剂中的应用。
优选地，所述GSDMD抑制剂设为多肽抑制剂。
优选地，所述GSDMD多肽抑制剂设为四肽抑制剂。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提出的GSDMD抑制剂是根据GSDMD被剪切位点的N端四个氨基酸合成的多肽抑制剂，该抑制剂将与Caspase1和caspase4/5/11结合，竞争性抑制这些酶对GSDMD的剪切作用，降低GSDMD介导的细胞焦亡，从而可在体内抑制细胞焦亡并用于防治动脉粥样硬化与脓毒血症。
附图说明
图1为GSDMD作为Caspase酶底物的剪切位点原理图；
图2为小鼠源性多肽抑制剂Z-FLTD-FMK化学结构；
图3为各周龄ApoE-/-小鼠血管中血管组织Caspase-1、GSDMD与β-actin的Westernblot图。图中随着周龄增大，Caspase-1与GSDMD活化水平上升。
图4为Caspase-1抑制剂与GSDMD抑制剂对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的影响图。其中A图为主动脉根部横切面HE染色图；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块面积，且各抑制剂组之间斑块面积无明显差异；
B图为主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表平均病变面积mm2(Mean lesion area)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块面积，且各抑制剂组之间斑块面积无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01。
C图为血清甘油三酯水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表甘油三酯水平mmol/L(triglycerides)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,各组之间血脂水平无显著差异。
D图为血清总胆固醇水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表血清总胆固醇水平mmol/L(Total cholesterol)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,各组之间血清总胆固醇水平无显著差异。
E图为血清非高密度脂蛋白胆固醇水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表血清非高密度脂蛋白胆固醇水平mmol/L(non-HDL cholesterol)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,各组之间血清非高密度脂蛋白胆固醇水平无显著差异。
F图为血清高密度脂蛋白胆固醇水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表血清高密度脂蛋白胆固醇水平mmol/L(HDL cholesterol)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,各组之间血清高密度脂蛋白胆固醇水平无显著差异。
图5为Caspase-1抑制剂与GSDMD抑制剂对ApoE-/-小鼠血管炎症的影响图。其中A图为主动脉根部动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞免疫荧光染色图，红色为F4/80(巨噬细胞标志物)阳性染色；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块内巨噬细胞浸润面积。
B图为主动脉根部动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞浸润面积统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表巨噬细胞浸润面积mm2(F4/80area)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块内巨噬细胞浸润面积，且各抑制剂组之间浸润面积无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01。
C图为血管组织VCAM-1、MCP-1与β-actin的Western blot图；从图中得出：与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组VCAM-1、MCP-1蛋白表达水平降低。
D图为血管组织VCAM-1表达统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表VCAM-1/β-actin蛋白表达水平比值(VCAM-1/β-actin fold change)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01。
E图为血管组织MCP-1表达统计图。横坐标代表各个实验组，纵坐标代表MCP-1/β-actin蛋白表达水平比值(MCP-1/β-actin fold change)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01；*表示与对照组相比，p<0.05。
图6为Caspase-1抑制剂与GSDMD抑制剂对ApoE-/-小鼠血管中Caspase-1/GSDMD通路活化水平的影响图。
其中A图为血管组织NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、HMGB1与β-actin的Westernblot图；从图中得出：与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低了血管NLRP3、IL-1β、HMGB1蛋白表达水平以及Caspase-1与GSDMD活动水平。
B图为血管组织NLRP3表达统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表NLRP3/β-actin蛋白表达水平比值(NLRP3/β-actin fold change)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01。
C图为血管组织HMGB1表达统计图。横坐标代表各个实验组，纵坐标代表HMGB1/β-actin蛋白表达水平比值(HMGB1/β-actin fold change)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组,均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01。
图7为Caspase-1抑制剂与GSDMD抑制剂对脓毒血症小鼠存活和炎症水平的影响。
其中A图为小鼠存活率统计图；横坐标代表生存时间(小时)，纵坐标代表存活率(survial,％)；图中四根曲线分别代表对照组、Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组。图中**表示与对照组相比，p<0.01；*表示与对照组相比，p<0.05。
B图为血浆LDH水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表血浆LDH水平U/L(Plasma levels of LDH,U/L)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01；*表示与对照组相比，p<0.05。
C图为血浆HMGB1水平统计图；横坐标代表各个实验组，纵坐标代表血浆HMGB1水平ng/ml(Plasma levels of HMGB1,ng/ml)；与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组均显著降低，且各抑制剂组之间无明显差异；图中**表示与对照组相比，p<0.01；*表示与对照组相比，p<0.05。
图8为Caspase-1抑制剂与GSDMD抑制剂对脓毒血症小鼠脾脏中Caspase-1/GSDMD通路活化水平的影响。图中显示血管组织Caspase-1、GSDMD与β-actin的Western blot图。与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组Caspase-1、GSDMD活化水平均显著降低。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
本发明提供一种GSDMD抑制剂；Z-FLTD-FMK，其化学结构如式(I)所示；
Figure GDA0003303106670000061
式(I)，分子式C31H47FN4O9，分子量638.72。
GSDMD抑制剂竞争性抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶caspase1、caspase4、caspase5或caspase11对于GSDMD的剪切作用。
本发明提供的一种GSDMD抑制剂在制备防治动脉粥样硬化制剂中的应用。GSDMD抑制剂设为多肽抑制剂，设为四肽抑制剂。
本发明提供的一种GSDMD抑制剂在制备防治脓毒血症制剂中的应用。GSDMD抑制剂设为多肽抑制剂，设为四肽抑制剂。
GSDMD多肽抑制剂：根据GSDMD肽链中Caspase1和caspase4/5/11的剪切位点-DG氨基酸位点(人D275G276，小鼠D276G277)，如附图1：设计的GSDMD多肽抑制剂为4肽(小鼠源性LLSD)，并通过多肽修饰增强该抑制剂的细胞通透性。小鼠源性多肽抑制剂为Z-FLTD-FMK(分子式C31H47FN4O9，分子量638.72，)。此外，与之对应的人源性多肽抑制剂为Z-LLSD-FMK(分子式C35H47FN4O9，分子量686.76)。
实施例1
GSDMD多肽抑制剂对动脉粥样硬化的防治作用：
1.采用5周龄ApoE-/-小鼠予以高脂饲料(21％脂肪，0.15％胆固醇)喂养，分别在6、8、11、14、18周龄取材，进行Western Blot方法检测了血管中Caspase-1与GSDMD活化水平；结果发现随着动脉粥样硬化的进展，血管组织中Caspase-1与GSDMD活化水平明显增加(如附图3)，这提示Caspase-1/GSDMD通路活化水平可能在动脉粥样硬化进程中发挥了重要作用。
2.采用5周龄ApoE-/-小鼠予以高脂饲料喂养9周后，分别予以对照组以对照溶剂；Caspase-1抑制剂组以Z-YVAD-FMK(Caspase-1抑制剂，腹腔注射，200微克/天)；GSDMD抑制剂组以Z-LLSD-FMK(GSDMD抑制剂，腹腔注射，200微克/天)或Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组以Z-YVAD-FMK+Z-LLSD-FMK(腹腔注射，各200微克/天)；干预4周后，采用HE染色检测了ApoE-/-小鼠主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积；结果发现，与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂+GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块面积，且各抑制剂组之间斑块面积无明显差异，而各组之间血脂水平无显著差异(如图4)。这表明Caspase-1/GSDMD在动脉粥样硬化中发挥了重要作用，且GSDMD抑制剂可在体通过非降脂作用抑制动脉粥样硬化进展。
3.检测ApoE-/-小鼠血管炎症水平；结果发现，与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂+GSDMD抑制剂组均显著降低了斑块内巨噬细胞浸润面积，且降低了血管中VCAM-1与MCP-1蛋白表达水平(如图5)。同时检测了ApoE-/-小鼠血管Caspase-1/GSDMD通路活化水平；结果发现，与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂+GSDMD抑制剂组均显著降低了血管NLRP3、IL-1β、HMGB1蛋白表达水平以及Caspase-1与GSDMD活动水平(如图6)。这表明GSDMD多肽抑制剂可在体抑制Caspase-1/GSDMD通路活化水平，降低血管炎症。
实施例2
GSDMD多肽抑制剂对脓毒血症的防治作用：
采用10周龄C57小鼠，分别予以对照组以对照溶剂；Caspase-1抑制剂组以Z-YVAD-FMK(Caspase-1抑制剂，腹腔注射，200微克/天)；GSDMD抑制剂组以Z-LLSD-FMK(GSDMD抑制剂，腹腔注射，200微克/天)或Caspase-1抑制剂加GSDMD抑制剂组以Z-YVAD-FMK+Z-LLSD-FMK(腹腔注射，各200微克/天)；干预5天，在第5天同时腹腔注射一次LPS(20mg/kg)；结果发现，与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂+GSDMD抑制剂组均显著提高了小鼠存活率，降低了血浆LDH与HMGB1水平，且各抑制剂组之间无明显差异(如图7)。同时检测了小鼠脾脏Caspase-1/GSDMD通路活化水平；结果发现，与对照组相比，Caspase-1抑制剂组、GSDMD抑制剂组与Caspase-1抑制剂+GSDMD抑制剂组均显著降低了脾脏Caspase-1与GSDMD活动水平(如图8)。这表明GSDMD多肽抑制剂可在体抑制Caspase-1/GSDMD通路活化水平，有效防治脓毒血症的进展。
综上所述，本发明建立了ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型，采用本发明设计的GSDMD多肽抑制剂进行腹腔注射在体干预，利用HE染色、免疫荧光及分子生物学技术，评估斑块面积、血管炎症及Caspase-1/GSDMD通路活化水平，发现GSDMD多肽抑制剂降低了血管炎症与动脉粥样硬化斑块面积，并抑制了Caspase-1/GSDMD通路活化水平。同时，本发明还建立了脓毒血症小鼠模型，采用本发明设计的GSDMD多肽抑制剂进行腹腔注射在体干预，利用分子生物学技术，评估了小鼠存活率、炎症因子及Caspase-1/GSDMD通路活化水平，发现GSDMD多肽抑制剂降低了全身炎症，提高了小鼠存活率，并抑制了Caspase-1/GSDMD通路活化水平。这些提示GSDMD多肽抑制剂可用于防治动脉粥样硬化与脓毒血症。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (2)

1.一种GSDMD抑制剂；Z-FLTD-FMK，其特征在于,其化学结构如式(I)所示；
Figure FDA0003303106660000011
分子式C31H47FN4O9，分子量638.72。
2.如权利要求1所述的一种GSDMD抑制剂，其特征在于：所述GSDMD抑制剂竞争性抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶caspase1、caspase4、caspase5或caspase11对于GSDMD的剪切作用。
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