CN112022864A - 苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中的应用，属于苍术苷应用技术领域。本发明经过研究发现，苍术苷作为一种线粒体解偶联剂，可以通过激活AMPK，诱发自噬，从而促进脂肪肝细胞内的脂肪降解，因此，苍术苷可以用于制备治疗脂肪肝的药物，既开辟了苍术苷新的应用领域，也开辟了新的治疗脂肪肝的药物，具有积极的药学价值和广泛的社会意义。
Description
技术领域
本发明涉及苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中的应用，属于苍术苷应用技术领域。
背景技术
脂肪肝为一种以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮储过多为特征的临床病理综合征，发病初期往往表现为单纯性的脂肪肝，随着病情的发展，逐渐衍生为脂肪性肝炎，最终发展为脂肪肝性肝纤维化和肝硬化、甚至肝癌。随着生活水平的改善和肥胖的发生，加速了脂肪肝发病在全球的流行，其发病增长迅速且呈低龄化趋势。
目前，针对脂肪肝的治疗，尚缺乏有效的治疗措施，仍是以：针对原发病和危险因素进行治疗，如减肥、合理控制血糖血脂、纠正营养失衡、酒精性脂肪肝者戒酒等。控制饮食和适量运动是脂肪肝的治疗关键：推荐中等程度的热量的限制，低糖、低脂平衡膳食，减少蔗糖、饱和脂肪酸、反式脂肪酸的摄入，伴有肥胖的成人的热量限制需再降低500-1000kcal/日。
在脂肪肝的药物治疗上，仅仅是针对伴有的并发症进行治疗：伴有并发症糖耐量异常、2型糖尿病、高脂血症者，可通过改善胰岛素抵抗、纠正糖、脂代谢紊乱进行防治并发症；发展到脂肪性肝炎的患者，通过抗氧化剂、护肝抗炎药治疗，以预防肝细胞的炎症或坏死；过度肥胖者可考虑减肥手术；脂肪肝发展至肝功能衰竭、晚期肝硬化、高脉高压及其并发症危及患者生命者，需考虑肝移植治疗。
综上，目前尚缺乏特异性针对脂肪肝治疗的有效药物。鉴于此，有必要提供一种新的治疗脂肪肝的药物，以克服现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的之一，是提供苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。本发明经过研究发现，苍术苷作为一种线粒体解偶联剂，可以通过激活AMPK信号通路，诱发自噬，从而促进脂肪肝细胞内的脂肪降解，因此，苍术苷可以用于制备治疗脂肪肝的药物，既开辟了苍术苷新的应用领域，也开辟了新的治疗脂肪肝的药物，具有积极的药学价值和广泛的社会意义。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
苍术苷，是菊科植物苍术的类似种的根茎中所获得的糖苷型化合物，外文名是Atractyloside，CAS号为102130-43-8。苍术苷是线粒体ADP/ATP载体的高亲和力特异性抑制剂，可诱导线粒体的解偶联效应；通过竞争性地与线粒体内膜蛋白-核苷转运因子相结合，抑制ADP在线粒体膜上的转运，从而阻止ATP的合成，导致能量平衡的失败。正是基于这个原因，过量的苍术苷吸入或误食具有毒性，对人体造成副作用。因此，具有毒性的苍术苷，现有技术极少有进行药用价值的开发。
本发明经过研究发现，苍术苷在低剂量(≤10μmol/L)时，不会引起细胞能量平衡失败的毒副作用，但可以通过对线粒体的解偶联效应，升高ADP/ATP比值，激活AMPK信号通道，诱发自噬，从而促进脂肪性肝细胞中的脂肪降解。同时，本发明中确定的苍术苷剂量在对脂肪肝的治疗过程中，对肝肾功能未见毒性反应。
本申请的发明人进行了如下研究：
第一步，进行了低剂量苍术苷对培养肝细胞增殖及ADP/ATP比值的影响实验，得出的实验结论是：苍术苷浓度在2.5μM、5μM、7.5μM和10μM时对肝细胞系HepG2(肝癌细胞系)增殖无显著影响，但却显著的提高了ADP/ATP比值(高于对照组1.2-1.5倍)，在作用后时间24h时达到最大。
第二步，进行了低剂量苍术苷对培养肝细胞脂肪变性的影响实验，得出的实验结论是：5μM、7.5μM和10μM的低剂量苍术苷可改善培养肝细胞脂肪变性程度。
第三步，进行了低剂量苍术苷对培养肝细胞的AMPK和mTOR信号通路的影响实验，得出的结论是：苍术苷可以提高培养肝细胞AMPK-α、P-AMPK-α和P-AMPK-α/AMPK-α的比值，降低了mTOR、P-mTOR和P-mTOR/mTOR的比值，提示可激活AMPK-mTOR信号通路。
第四步，进行了低剂量苍术苷对脂肪变性肝细胞模型的自噬蛋白LC3与脂滴的共定位研究，得出的结论是：苍术苷提高了脂肪变性肝细胞中的自噬水平，共定位显示可通过自噬来吞噬和降解沉积的甘油三酯。
第五步，进行了低剂量苍术苷对小鼠基础代谢的影响实验，得出的结论是：小鼠注射低剂量(0.6μmol/kg、1.2μmol/kg和2.4μmol/kg体重)苍术苷后基础代谢体温升高2-3℃，可产生类似于增温素的效应使机体氧化产热增加的作用，从而促进脂肪的消耗。
第六步，进行了低剂量苍术苷对小鼠附睾脂肪比重、脂肪肝动物模型的影响实验，得出的结论是：苍术苷降低了附睾脂肪比重，可具有缓解小鼠肝脏脂肪变性程度的作用。
第七步，进行了低剂量苍术苷对小鼠肝肾功能毒副作用的实验研究，得出的结论是：本申请中所使用的低剂量苍术苷对小鼠肝脏和肾脏无毒副作用。
综上，苍术苷作为一种线粒体解偶联剂，可以通过激活AMPK，诱发自噬，从而促进脂肪肝细胞内的脂肪降解，因此，苍术苷可以用于制备治疗脂肪肝的药物，既开辟了苍术苷新的应用领域，也开辟了新的治疗脂肪肝的药物，具有积极的药学价值和广泛的社会意义。
本发明的有益效果是：
本发明经过研究发现，苍术苷作为一种线粒体解偶联剂，可以通过激活AMPK，诱发自噬，从而促进脂肪肝细胞内的脂肪降解，因此，苍术苷可以用于制备治疗脂肪肝的药物，既开辟了苍术苷新的应用领域，也开辟了新的治疗脂肪肝的药物，具有积极的药学价值和广泛的社会意义。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述苍术苷的化学结构式为：
采用上述进一步的有益效果是：现有技术中，有科研论文将羧基苍术苷进行行过肝脏脂肪代谢的研究，显示存在着促进肝脏细胞脂肪代谢的潜在作用，但是，羧基苍术苷存在很强的肝肾毒性。苍术苷作为一种线粒体解偶联剂，与ADP竞争性阻碍ADP进入线粒体膜内，抑制线粒体氧化磷酸化，肝肾毒性低；苍术苷可以激活AMPK-自噬通路，可以作为一个脂肪肝细胞的治疗的临床药物新方案。
本发明的目的之二，是提供一种治疗脂肪肝的药物。本发明的治疗脂肪肝的药物，包括苍术苷和药物可接受的载体，可以有效地治疗脂肪肝，治疗效果明显，并且毒副作用小。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种治疗脂肪肝的药物，包括苍术苷和药物可接受的载体。
本发明的治疗脂肪肝的药物的有益效果是：
本发明的治疗脂肪肝的药物，包括苍术苷和药物可接受的载体，可以有效地治疗脂肪肝，治疗效果明显，并且毒副作用小。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述苍术苷的剂量为0.04mg/kg体重-0.16mg/kg体重。
采用上述进一步的有益效果是：本发明经过试验证明，在所述治疗脂肪肝的药物中，所述苍术苷的动物实验剂量为0.5mg/kg体重-2mg/kg体重，经剂量换算为成人为0.04mg/kg体重-0.16mg/kg体重，即60kg成人每日剂量为2.4mg-9.6mg。在治疗脂肪肝的药物中采用上述剂量的苍术苷，可以达到明显地达到治疗脂肪肝的药效，而且还不会肝肾功能无毒性反应。
进一步，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
进一步，所述治疗脂肪肝的药物的剂型为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
采用上述更进一步的有益效果是：治疗脂肪肝的药物可以制成多种剂型的药物，适用于多种给药途径，如外用制剂、口服制剂或注射制剂，注射给药可以为皮内、皮下、肌内、局部或静脉内给药。
更进一步，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
更进一步，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
更进一步，所述注射制剂由苍术苷、助溶剂和主溶剂组成。
更进一步，所述助溶剂为吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或两种以上的混合物。
更进一步，所述主溶剂为0.9g/100ml的氯化钠溶液或注射用水。
附图说明
图1为低剂量苍术苷对肝癌细胞(HepG2)的增殖的影响。其中，ATR为苍术苷；直方图中结果表示为Mean±SD(n＝3)，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图2为低剂量苍术苷对肝癌细胞(HepG2)ADP/ATP比值的影响。其中，ATR为苍术苷，ADP/ATP为二磷酸腺苷和三磷酸腺苷的比值；直方图中结果表示为Mean±SD(n＝3)，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图3为低剂量苍术苷对体外培养脂肪变性肝细胞中甘油三酯水平的影响。其中，ATR为苍术苷、NC为正常对照组、FC为脂肪酸对照组；直方图结果表示为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较,*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较,#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图4为低剂量苍术苷对体外培养脂肪变性肝细胞内脂滴染液油红O水平(510nm光吸收值)的影响。其中，ATR为苍术苷、NC为正常对照组、FC为脂肪酸对照组；直方图结果表示为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图5为低剂量苍术苷对脂肪变性HepG2细胞AMPK-α蛋白表达的影响；其中，ATR为苍术苷、FFA为游离脂肪酸、AMPK为AMP依赖的蛋白激酶、P-AMPK其磷酸化的活性蛋白；直方图结果表示为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图6为低剂量苍术苷对脂肪变性HepG2细胞中mTOR蛋白表达的影响；其中，ATR为苍术苷、FFA为游离脂肪酸、mTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、P-mTOR为其磷酸化的活性蛋白；直方图结果表示为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
图7为低剂量苍术苷对脂肪变性HepG2细胞中自噬蛋白LC3B表达的影响；其中，ATR为苍术苷、FFA为游离脂肪酸、NC为正常对照组、FC为脂肪酸对照组；直方图结果表述为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图8为低剂量苍术苷对脂肪变性HepG2细胞自噬蛋白LC3B与脂滴共定位切片图中荧光强度的影响；其中，ATR为苍术苷、FFA为游离脂肪酸、NC为正常对照组、FC为脂肪酸对照组；直方图结果表述为Mean±SD(n＝3)，与NC组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与FC组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图9为低剂量苍术苷对小鼠体增重变化的影响；直方图中结果表述为Mean±SD(n＝6)，与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图10为低剂量苍术苷对小鼠肝脏、肾脏及附睾脂肪相对比重的影响；直方图中结果表述为Mean±SD(n＝6)，与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图11为低剂量苍术苷对小鼠基础代谢体温变化(辐射热)的影响；直方图中结果表述为Mean±SD(n＝6)，与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图12为低剂量苍术苷对肝脏脂肪变性小鼠血清和肝脏中甘油三酯水平的影响；其中，ATR为苍术苷、Control为对照组、EA-Fru为酒精-果糖脂肪肝组；直方图结果表示为Mean±SD(n＝6)，与Control组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与EA-Fru组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
图13为低剂量苍术苷对小鼠血清和肝脏中谷丙转氨酶(ALT)水平的影响；其中ATR为苍术苷；直方图中结果表述为Mean±SD(n＝6)，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图14为低剂量苍术苷对小鼠血清和肝脏中谷草转氨酶(AST)水平的影响；其中ATR为苍术苷；直方图中结果表述为Mean±SD(n＝6)，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图15为低剂量苍术苷对小鼠肝脏和肾脏H&E染色病理切片的结果；其中ATR为苍术苷，Control为对照组。
具体实施方式
以下结合具体附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本实施过程中所用苍术苷购于北京索莱宝科技有限公司，规格为SA9830/20mg。
实施例1：苍术苷对培养肝细胞增殖及ADP/ATP比值的影响实验
选择肝癌细胞系HepG2培养于37℃、5％CO2、95％湿度的细胞培养箱中，细胞密度达到80％时铺于6孔板中(密度为1×106个/孔)，培养液中加入不同浓度ATR进行处理，处理结束后测定细胞增殖率和ADP/ATP比值；结果如图1和图2所示，苍术苷在2.5和7.5μmol/L浓度时对HepG2细胞增殖无显著影响，却能显著地提高培养细胞中的ADP/ATP比值(高于对照组1.2-1.5倍)，药物作用24h后比值达到最大。
本实施例说明，低剂量苍术苷对肝细胞增殖无影响的前提下，通过其解偶联效应可升高培养肝细胞的ADP/ATP比值。
实施例2：苍术苷对体外培养HepG2细胞脂肪变性的影响实验
选择HepG2细胞铺于2个6孔板中(密度为1×106个/孔)，利用游离脂肪酸FFA处理细胞24h诱导肝细胞脂肪变性之后，给予低剂量的ATR干预24h，一板用于收集细胞测定细胞中甘油三脂(TG)水平，一板用于进行油红O染色检测；结果如图3和图4所示，5、7.5和10μmol/L的ATR显著性降低了HepG2细胞中甘油三脂含量与油红O的含量，其中7.5μmol/L的ATR剂量显示可降低HepG2细胞中甘油三脂含量50％、油红O的含量20％。
本实施例说明，低剂量ATR可明显降低脂肪肝细胞的脂含量、改善肝细胞脂肪变性程度。
实施例3：苍术苷对体外诱导脂肪变性HepG2细胞中AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine5′-monophosphate-activated protein kinase，简称AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，简称mTOR)表达的影响实验
选择HepG2细胞铺于6孔板中(密度为1×106个/孔)，利用游离脂肪酸FFA处理细胞24h诱导肝细胞脂肪变性之后，给予低剂量的ATR干预24h，收集细胞提取总蛋白，Westernblot检测AMPK和mTOR总蛋白及其磷酸化蛋白的表达量；结果如图5和图6所示，ATR提高了脂肪变肝细胞的AMPK-α、P-AMPK-α和P-AMPK-α/AMPK-α的比值，降低了mTOR、P-mTOR和P-mTOR/mTOR的比值。
本实施例提示，ATR激活了脂肪变性HepG2细胞AMPK-mTOR信号通路。
实施例4：苍术苷对脂肪变性HepG2细胞模型的自噬蛋白LC3B与脂滴的共定位影响实验
选择HepG2细胞铺于2个6孔板中(密度为1×106个/孔)，利用游离脂肪酸FFA处理细胞24h诱导肝细胞脂肪变性之后，给予低剂量的ATR干预24h，一板用于收集细胞应用qPCR和Western blot测定LC3B基因和蛋白表水平，另一板细胞进行脂滴(Bodipy染料)和LC3B蛋白(DyLightTM 680)染色，观察细胞中脂滴和LC3B蛋白的变化；结果如图7和图8所示，ATR提高了脂肪变性HepG2细胞中LC3B的基因表达和蛋白表达，且LC3B与脂滴(Bodipy)的共定位发现，随着ATR浓度的增加，脂滴中代表LC3B的红色荧光强度逐渐增强，且脂滴(Bodipy)的绿色荧光强度逐渐减弱，且红色荧光强度高于绿色荧光强度。
本实施例提示，ATR提高了脂肪变性肝细胞中自噬水平，且可通过自噬来吞噬和分解细胞中沉积的甘油三酯。
实施例5：苍术苷对小鼠基础代谢的影响实验
选取4周龄雄性C57BL/6小鼠20只，分为对照组和0.5、1、2和4mg/kg体重ATR组，给予腹腔注射ATR，1日1次，连续2周；试验开始前和结束后分别记录小鼠的体重和采食量，计算平均采食量和体重变化；称重小鼠肝脏、肾脏和附睾脂肪，计算比重；每天记录各组小鼠体温(注射ATR3h后测定小鼠辐射热)变化；结果如图9、图10和图11所示，小鼠注射低剂量(0.5、1和2mg/kg；约为0.6、1.2和2.4μmol/kg)ATR后基础代谢体温(红外测温仪测定其辐射热)升高，高于对照组2-3℃，附睾脂肪比重下降，体重略有降低，且对肝脏和肾脏比重无显著影响。
本实施例提示，苍术苷的解偶联效应具有类似于增温素的效应，可使机体氧化产热增加，且可降低脂肪/体重比。
实施例6：苍术苷对肝脏脂肪变性小鼠血清和肝脏中甘油三酯水平的影响实验
选取雄性C57BL/6小鼠30只(5个处理组，每组6只小鼠)，利用酒精(30％EA)联合果糖(Fru 0.75g/天)灌胃小鼠6周，建立小鼠肝脏脂肪变性模型，然后给予ATR腹腔注射，剂量设为空白对照组、模型对照组、0.5、1和2mg/kg体重ART给药组，两周后检测小鼠肝脏脂肪变性程度；结果如图12所示，EA-Fru联合处理显著提高了小鼠血清和肝脏重甘油三脂(TG)的含量；注射ATR两周后，1mg/kg和2mg/kg ATR显著降低了血清中TG水平，0.5mg/kg、1mg/kg和2mg/kg ATR显著降低了小鼠肝脏匀浆中TG水平。
本实施例提示，苍术苷具有促进小鼠肝脏脂肪中脂肪的降解、减缓脂肪肝变性程度的作用。
实施例7：苍术苷对小鼠肝肾功能毒副作用的实验
试验方案同实施例5，试验结束后收集小鼠血液和肝脏，制备血清和肝脏匀浆，测定谷丙转氨酶(AST)和谷草转氨酶(ALT)的水平，结果如图13和图14所示，ATR对小鼠血清和肝脏中AST和ALT水平无显著影响，另对肝脏和肾脏进行H&E染色观察，结果如图15所示，肝脏和肾脏切片H&E染色结果未发现有病理损害。
本实施例提示，低剂量ATR对小鼠肝脏和肾脏无毒副作用。
综上所述，苍术苷为低剂量(细胞实验≤7.5μmol/L、动物实验≤4mg/kg体重)时，不会引起能量平衡失败的毒副作用，但可以通过对线粒体的解偶联效应，升高ADP/ATP比值，激活AMPK信号通道，诱发自噬，从而促进脂肪性肝细胞中的脂肪降解。同时，本发明中确定的苍术苷对脂肪肝的治疗剂量，对肝肾功能无毒性反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.苍术苷在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苍术苷的化学结构式为：
3.一种治疗脂肪肝的药物，其特征在于，包括苍术苷和药物可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述苍术苷的剂量为0.04mg/kg体重-0.16mg/kg体重。
5.根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述治疗脂肪肝的药物的剂型为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
8.根据权利要求6所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
9.根据权利要求6所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述注射制剂由苍术苷、助溶剂和主溶剂组成。
10.根据权利要求9所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述助溶剂为吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或两种以上的混合物；所述主溶剂为0.9g/100ml的氯化钠溶液或注射用水。
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2020
- 2020-09-16 CN CN202010971521.7A patent/CN112022864A/zh active Pending
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20201204 |