MX2015005368A - Composiciones, metodos y usos para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas controlando el nivel de glucosa en sangre. - Google Patents

Composiciones, metodos y usos para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas controlando el nivel de glucosa en sangre.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para controlar glucemia en un mamífero en necesidad de los mismos. La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad diabetes y trastornos relacionados. Más específicamente, la presente invención se refiere a terapias novedosas o terapias de combinación de diabetes y trastornos relacionados, basadas en composiciones que controlan el nivel de glucosa en sangre.

Description

COMPOSICIONES, MÉTODOS Y USOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y AFECCIONES RELACIONADAS CONTROLANDO EL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para controlar la glucemia en un mamífero que lo necesite. Más específicamente, la presente invención se refiere a terapias novedosas o a terapias de combinación de diabetes y trastornos relacionados, basadas en composiciones que controlan el nivel de glucosa en sangre.
Antecedentes de la Invención Diabetes mellitus se refiere a un grupo de enfermedades metabólicas en el que los pacientes tienen un alto nivel de azúcar en sangre. Es un problema de salud pública importante debido al alto número de pacientes afectados, ya que 171 millones de personas en el mundo, que corresponde al 2,8 % de la población, eran diabéticos en el año 2000. En la actualidad la diabetes se considera epidémica: el número de pacientes debe casi duplicarse en 2030. Principalmente hay dos tipos de diabetes. La diabetes de tipo 1 principalmente caracterizada por pacientes dependientes de insulina, es conocida por ser autoinmunitaria, algunas veces desencadenada por factores de infección. Normalmente empieza en pacientes menores de 30 años y representa aproximadamente el 5-10 % de todos los casos de diabetes [1]. La diabetes de tipo 2, principalmente caracterizada por la independencia de la insulina, tiene una aparición posterior a la diabetes de tipo 1 y, por tanto, se denomina diabetes de aparición en el adulto. Representa aproximadamente el 90 - 9 955 % de todos los casos de diabetes. Potencialmente muchos factores pueden dar lugar a, o agravar, la diabetes de tipo 2. Éstos incluyen, hipertensión, colesterol elevado, síndrome metabólico y sobrepeso/obesidad. Como un ejemplo, aproximadamente el 90 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso/son obesos [2]. Otras formas de diabetes incluyen, diabetes gestacional, diabetes congénita, diabetes relacionada con la fibrosis quística, diabetes por esteroides, y varias formas de diabetes monogénica. Los tratamientos actuales consisten en la administración de insulina para la diabetes de tipo 1 y/o medicaciones hipoglucemiantes o sensibilizadores a la insulina para la diabetes de tipo 2. La insulina es una hormona que participa en la homeostasis de la glucosa, junto con el glucagón. En respuesta a niveles crecientes de glucosa en sangre, la insulina se produce en las células beta pancreáticas localizadas en los islotes de Langerhans. De esta manera, la glucosa se recoge de la sangre por hepatocitos, miocitos y adipocitos usada tanto como fuente de energía como para el almacenamiento como glucógeno y triglicéridos. También inhibe la lipólisis, previniendo la liberación de ácidos grasos de tejidos adiposos. Por el contrario, bajos niveles de glucosa en sangre dan como resultado tanto una producción como una liberación reducida de insulina. Junto con la acción del glucagón, produce la liberación de glucosa en la corriente sanguínea. En situaciones patológicas, o bien la producción de insulina por células beta no es suficiente (diabetes de tipo 1) y/o las células responden poco a ella (resistencia a la insulina; diabetes de tipo 2), conduciendo a altos niveles persistentes de glucosa en sangre. Los mecanismos exactos que participan en estas patologías aún no se han entendido por completo.
La disminución de la producción de insulina que caracteriza a la diabetes de tipo 1, se debe a una destrucción de células beta por un proceso autoinmunitario que consiste en la producción de autoanticuerpos, activación de linfocitos auto-reactivos e infiltración del páncreas para destruir células beta. La diabetes mellitus de tipo 2 se considera un trastorno metabólico complejo. Resulta de la combinación de secreción alterada de insulina pancreática debida a la disfunción de células beta, resistencia a la insulina, además de secreción dañada del glucagón. La alteración de la producción de insulina estimulada por glucosa implica la progresiva pérdida de células beta pancreáticas, además de una disminución en la función de las células de los islotes. La resistencia a la insulina consiste, por ejemplo, en efectos suprimidos o reducidos de la insulina en órganos/tejidos periféricos (hígado, músculos y tejidos adiposos) o lipólisis potenciada en adipocitos que conduce al aumento de la circulación de ácidos grasos libres. Aquellos eventos producen elevada producción de glucosa endógena por el hígado, junto con disminución de la captación de glucosa debido a la reducida expresión de receptores de insulina, defectos en las acciones post-receptor de insulina [3], producción en exceso de glucosa hepática o bloqueo de las rutas de señalización de insulina [4]. La resistencia a la insulina es un distintivo de un síndrome más complejo, llamado síndrome metabólico que es una agrupación de factores de riesgo para enfermedad cardíaca coronaria y diabetes mellitus que incluyen obesidad abdominal, elevados niveles de triglicéridos, disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, tensión arterial elevada y elevados niveles de glucosa plasmática en ayunas [5]. El 75 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen síndrome metabólico.
La alta glucosa en sangre persistente conduce tanto a complicaciones agudas como crónicas que pueden ser muy incapacitantes, incluso fatales, para pacientes diabéticos tales como enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular, que son las consecuencias más potencialmente mortales de la diabetes mellitus. La elevada glucosa en sangre persistente a largo plazo daña los vasos sanguíneos, conduciendo a angiopatía microvascular y macrovascular que explica la mayor parte de la elevada morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. Las complicaciones microvasculares son responsables de la cardiomiopatía diabética, nefropatía, conduciendo ambas algunas veces a insuficiencia orgánica, retinopatía que puede conducir a grave pérdida de la visión y neuropatía. Las complicaciones macrovasculares se refieren más bien a alteraciones cardiovasculares que son responsables de enfermedad de las arterias coronarias que al final provoca angina o infarto de miocardio, mionecrosis diabética, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. Las complicaciones macrovasculares son más comunes y hasta el 80 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollarán o morirán de una enfermedad macrovascular.
Desafortunadamente, los tratamientos existentes no tienen éxito en restaurar la normoglucemia a largo plazo, ya que la función de las células beta disminuye con el tiempo [6]. Además, actualmente no hay ningún fármaco que pueda invertir todos los aspectos de la enfermedad.
El control de la glucemia en la diabetes de tipo 1 se logra casi exclusivamente con inyecciones de insulina exógena, ya que los pacientes ya no producen insulina. La insulina también puede administrarse en pacientes con diabetes de tipo 2, cuando los fármacos hipoglucemiantes y la dieta dejan de controlar la glucemia [7]. Hoy en día se administra más frecuentemente a estos pacientes, ya que retrasa el desarrollo y la progresión de complicaciones. El uso de insulina, sin embargo, comprende efectos secundarios que incluyen hipoglucemia cuando la dosificación no es apropiada, riesgo elevado de desarrollar cáncer colorrectal [8] y aumento de peso, que no se recomienda para pacientes diabéticos, particularmente los obesos.
La naturaleza progresiva de la diabetes de tipo 2 implica que muchos pacientes requerirán con el tiempo una combinación de antidiabéticos, posiblemente junto con insulina [9]. Los antidiabéticos se han desarrollado con el fin de contrarrestar los principales mecanismos que participan en la diabetes de tipo 2: resistencia a la insulina (biguanidas y tiazolidindionas) y secreción de insulina (sulfonilureas, glinidas, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón), además de mecanismos particulares que se ocupan de la absorción retardada de glucosa por el tubo gastrointestinal. Sin embargo, se ha mostrado que la mayoría de estas medicaciones tienen efectos secundarios perjudiciales tales como aumento de peso, edema periférico o insuficiencia cardíaca congestiva y pérdida en la eficiencia en un uso a largo plazo [9].
A pesar del creciente número de opciones terapéuticas relacionadas con la diabetes, ninguna puede invertir todos los aspectos de la enfermedad, que incluyen pérdida progresiva de la función de células beta y el control de todas las complicaciones. Asi, existe la necesidad de medicaciones alternativas y mejoradas para el tratamiento de diabetes y afecciones relacionadas.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona novedosas composiciones y métodos para tratar la diabetes y trastornos relacionados, particularmente la diabetes de tipo 2.
La presente invención también proporciona composiciones y métodos para normalizar la glucemia en un sujeto mamífero en necesidad de los mismos. La invención también se refiere a composiciones y métodos para controlar el nivel de glucosa en sangre en sujetos mamíferos, particularmente en sujetos mamíferos que tienen diabetes o,un trastorno relacionado.
La invención también se refiere a composiciones y métodos para aumentar o estimular la captación de glucosa en adipocitos y/o células musculares en sujetos mamíferos, particularmente en sujetos mamíferos que tienen diabetes o un trastorno relacionado.
La invención también se refiere a composiciones y métodos para disminuir la resistencia a la insulina en sujetos mamíferos que tienen diabetes de tipo 2 o un trastorno relacionado.
La invención también se refiere a composiciones y métodos para disminuir la apoptosis de células beta pancreáticas en sujetos mamíferos, particularmente en sujetos mamíferos que tienen diabetes o un trastorno relacionado.
La presente invención desvela la identificación y validación, por los inventores, de fármacos que, solos o en combinación (combinaciones), afectan eficazmente tanto una como varias rutas relevantes que participan en el control del nivel de glucosa en sangre y representan terapias nuevas y eficaces para el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados. Por tanto, la invención desvela terapias novedosas de diabetes (tipo 1 o tipo 2) y afecciones relacionadas, además de fármacos novedosos y combinaciones de fármacos que son particularmente eficaces para tales afecciones. La invención es aplicable a cualquier mamífero, particularmente sujeto humano. La invención es particularmente adecuada para tratar la diabetes de tipo 2 o el síndrome metabólico, que están asociados a niveles en sangre de glucosa anormalmente elevados. Los tratamientos según la invención pueden usarse en combinación o en alternancia con otras terapias de tales afecciones.
Un objetivo de la invención se refiere más específicamente a una composición que comprende al menos uno, preferiblemente al menos dos compuestos, seleccionados de acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, para su uso en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado.
En una realización preferida, dicho al menos uno, preferentemente al menos dos compuestos, está (n) seleccionado(s) de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno.
En otra realización particular, el (los) compuesto(s) está(n) seleccionado(s) de almitrina, azelastina, acamprosato, baclofeno, carbetapentano, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, ifenprodil, mexiletina, nicergolina o tolperisona.
Como se ilustra en los ejemplos, los compuestos anteriores proporcionan un efecto sustancial cuando se usan individualmente y son adicionalmente particularmente eficaces en combinaciones. Los ejemplos muestran de hecho que las terapias de combinación son incluso más preferidas para regular los niveles de glucosa en sangre, en particular la captación de glucosa y la producción de glucosa, además de para reducir la resistencia a la insulina, y proporcionar el beneficio clínico más eficaz.
Por consiguiente, otro objetivo de la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos: - un primer compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, y un segundo compuesto, distinto del primer compuesto, estando seleccionado el segundo compuesto de acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de una composición tal en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado.
Otro objetivo de la invención se refiere a una composición que comprende al menos dos compuestos seleccionados de acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero en necesidad de la misma.
Los al menos dos compuestos se seleccionan más preferentemente de seleccionados de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno.
Las composiciones de fármacos de la presente invención también pueden usarse en combinación adicional con otros agentes antidiabéticos o tratamientos con el fin de proporcionan efecto clínico mejorado y/o para aliviar posibles efectos secundarios de tales fármacos o tratamientos antidiabéticos.
Por consiguiente, otro objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno; y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa; además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo incluso más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, en combinación con metformina además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero en necesidad de las mismas.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de fármacos como se ha desvelado anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente comprenden uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por tanto, en las composiciones de la invención los compuestos pueden usarse como tales o en forma de una sal, hidrato, éster, éter, ácido, amida, racemato o isómero. También pueden estar en forma de formulaciones de liberación sostenida. También pueden usarse profármacos o metabolitos de los compuestos.
En una.realización la invención se refiere a una composición que comprende una combinación seleccionada de: - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - exiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona y almitrina, - triamtereno y nicergolina, - D-Manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - ácido tolfenámico y triamtereno, o - D-manosa y baclofeno; además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
En otra realización, la invención se refiere a una combinación de metformina con al menos una de la combinación de compuestos anterior, además de su uso en el tratamiento de la diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Como se desvelará adicionalmente en la presente solicitud, los compuestos en una composición o terapia de combinación según la invención pueden formularse o administrarse al sujeto conjuntamente, por separado o secuencialmente, posiblemente mediante diferentes vías y protocolos. En una realización preferida, las composiciones de la invención se administran con regularidad al sujeto.
La invención también se refiere a métodos para tratar la diabetes o un trastorno relacionado, comprendiendo los métodos administrar a un sujeto que lo necesite un fármaco o una composición de fármaco(s) como se ha desvelado anteriormente. En una realización particular, los métodos comprenden además una etapa de medir el nivel en sangre de glucosa en una muestra de sangre del sujeto mamífero, tanto antes como después de la administración de fármaco(s).
Otro objetivo de la presente invención se refiere a un método para tratar la diabetes o un trastorno relacionado, comprendiendo el método administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente a un sujeto que lo necesite una combinación de fármacos como se ha desvelado anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención se refiere al uso de las composiciones anteriormente descritas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado.
La invención puede usarse en cualquier sujeto mamífero, particularmente sujeto humano.
Descripción de las Figuras de la Invención Para todas las figuras, los fármacos probados inducen un efecto significativamente diferente de la referencia (prueba de la t. * p<0,05. ** p<0,01; *** p<0,001) Figura 1: Efecto del pre-tratamiento con D-manosa contra la apoptosis de células beta (densidad óptica). La apoptosis se previene significativamente por D-manosa a dosis de tan solo 10 nM (129 %).
Figura 2: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo de triamtereno sobre la secreción de insulina en células INS-1. La secreción de insulina se potencia significativamente por triamtereno (+37 %).
Figura 3: Efecto del pre-tratamiento a largo plazo con cinacalcet sobre la secreción de insulina en células INS-1. La secreción de insulina se potencia significativamente por cinacalcet (+55 %) a dosis de tan solo 1 mM.
Figura 4: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo con acamprosato sobre la captación de glucosa en células H-2Kb. La captación de glucosa se potencia significativamente por acamprosato (+45 %) a dosis de tan solo 0,1 mM.
Figura 5: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo con almitrina sobre la captación de glucosa en células H-2Kb. La captación de glucosa se potencia significativamente por almitrina (+80 %) a dosis de tan solo 1 mM.
Figura 6: Efecto del pre-tratamiento a largo plazo con nicergolina sobre la captación de glucosa en células H-2Kb. La captación de glucosa se potencia significativamente por nicergolina (+28 %).
Figura 7: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo con carbetapentano sobre la captación de glucosa en células 3T3-Ll. La captación de glucosa se potencia significativamente por carbetapentano (+58 %) a dosis de tan solo 100 nM.
Figura 8: Efecto del pre-tratamiento a largo plazo con almitrina sobre la captación de glucosa en células 3T3-L1. La captación de glucosa se potencia significativamente por almitrina (+69 %) a dosis de tan solo 1 mM.
Figura 9: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo con D-manosa sobre la producción de glucosa por células hepáticas. La producción de glucosa se reduce significativamente por D-manosa (-22 %).
Figura 10: Efecto del pre-tratamiento a largo plazo con ifenprodil sobre la producción de glucosa por células hepáticas. La producción de glucosa se reduce significativamente por ifenprodil (-22 %) a dosis de tan solo 10 nM.
Figura 11: Efecto del pre-tratamiento a largo plazo con azelastina sobre la producción de glucosa por células hepáticas. La producción de glucosa se reduce significativamente por azelastina (-36 %).
Figura 12: Efecto del pre-tratamiento a corto plazo con piribedil sobre la captación de glucosa en células 3T3-L1. La captación de glucosa se potencia significativamente por piribedil (+68 %) a dosis de tan solo 10 nM.
Figura 13: Efecto del pre-tratamiento con torasemida sobre la captación de glucosa en miotubos diabéticos primarios humanos. La captación de glucosa se potencia significativamente (+24 %, +18 % y +14 %, respectivamente) a dosis de tan solo 0,01 mM, 0,1 mM y 1 mM.
Figura 14: Efecto del pre-tratamiento con fenspirida sobre la captación de glucosa en miotubos diabéticos derivados de un paciente diabético. La captación de glucosa se potencia significativamente (+34 %, +30 %, +27 %, respectivamente) a dosis de tan solo 0,01 mM, 0,1 mM y 1 mM.
Figura 15: Efecto del pre-tratamiento con ácido tolfenámico sobre la captación de glucosa en miotubos primarios humanos derivados de un paciente diabético. La captación de glucosa se potencia significativamente (+13 %, +13 % y +12 %, respectivamente) a dosis de tan solo 0,01 mM, 0,1 mM y 1 mM. Figura 16: Efecto del pre-tratamiento con ifenprodil sobre la captación de glucosa en miotubos diabéticos primarios humanos. La captación de glucosa se potencia (+48 %) a dosis de tan solo 0,01 mM.
Figura 17: Efecto del pre-tratamiento con triamtereno sobre la captación de glucosa en miotubos diabéticos primarios humanos. La captación de glucosa se potencia significativamente (+13 %) a dosis de tan solo 0,01 mM.
Figura 18: Efecto del pre-tratamiento con torasemida sobre la captación de glucosa por adipocitos diferenciados 3T3L1, bajo condición de resistencia a la insulina inducida por TNF-a. La captación de glucosa se potencia significativamente (+121 %, +123 % y +129 %) respectivamente a dosis de tan solo 0,37 nM, 1 nM y 3,3 nM, cuando se compara con células resistentes a la insulina no tratadas (TNFa).
Figura 19: Efecto del pre-tratamiento con ifenprodil sobre la captación de glucosa por adipocitos diferenciados 3T3L1, bajo condición de resistencia a la insulina inducida por TNF-a. La captación de glucosa se potencia significativamente (+140 %) a dosis de tan solo 1 mM, cuando se compara con células resistentes a la insulina no tratadas (TNFa).
Figura 20: Efecto del pre-tratamiento con fenspirida sobre la captación de glucosa por adipocitos diferenciados 3T3L1, bajo condición de resistencia a la insulina inducida por TNF-a. La captación de glucosa se potencia significativamente (+130 %) a dosis de tan solo 1 nM, cuando se compara con células resistentes a la insulina no tratadas (TNFa).
Figura 21: Efecto del pre-tratamiento con ácido tolfenámico sobre la captación de glucosa por adipocitos diferenciados 3T3L1, bajo condición de resistencia a la insulina inducida por TNF-a. La captación de glucosa se potencia significativamente (+127 %) a dosis de tan solo 10 nM, cuando se compara con células resistentes a la insulina no tratadas (TNFa).
Figura 22 : Efecto de la combinación de baclofeno acamprosato sobre la concentración de CRP en plasma en ratas macho ZDF después de un tratamiento de 4 semanas. La concentración de CRP se reduce significativamente por la combinación de baclofeno - acamprosato en ratas ZDF tratadas cuando se compara con ratas ZDF no tratadas.
Figura 23: Efecto del tratamiento a corto plazo con la combinación de D-manosa - baclofeno - metformina (respectivamente, 5 mg/kg y 2 mg/kg dos veces al dia y 150 mg/kg una vez al dia) sobre la homeostasis de la glucosa en ratones db/db. La glucemia en ayunas (mg/dl) se reduce significativamente en ratones db/db tratados, cuando se compara con ratones db/db no tratados.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona nuevos enfoques terapéuticos para controlar el nivel de glucosa en sangre. La invención desvela novedosos fármacos, combinaciones de fármacos y métodos que permiten un control eficaz del nivel de glucosa en sangre y pueden usarse para el tratamiento de pacientes.
Por tanto, la invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados. Definiciones Dentro del contexto de la invención, el término "tratamiento" incluye el tratamiento preventivo o curativo. El término tratamiento designa en particular la corrección, retardo o reducción de una homeostasis alterada de la glucosa. El nivel de glucosa en sangre fluctúa durante todo el dia. Los niveles de glucosa son normalmente menores por la mañana, antes de la primera comida del dia y aumentan después de las comidas durante algunas horas. Por consiguiente, el término tratamiento incluye el control del nivel de glucosa en sangre aumentando o disminuyendo el nivel de glucosa en sangre dependiendo de la afección del sujeto mamífero y el momento del día con el fin de alcanzar niveles de glucosa normales. El término tratamiento incluye más particularmente una reducción temporal o persistente del nivel de glucosa en sangre en un sujeto que tiene diabetes o un trastorno relacionado. El término "tratamiento" también designa una mejora en la liberación de insulina (por ejemplo, por células b pancreáticas), liberación de glucagón (por ejemplo, por células a pancreáticas), utilización y/o captación de glucosa (por ejemplo, captura de glucosa por células de músculo o adipocitos) y/o neoglucogénesis hepática.
Dentro del contexto de la invención, los términos "controlar el nivel de glucosa en sangre" o "el control del nivel de glucosa en sangre" se refieren a la normalización o la regulación del nivel de glucosa en sangre o plasma en un sujeto mamífero que tiene niveles anormales (es decir, niveles que están por debajo o por encima de un valor de referencia, mediana o promedio conocido para un sujeto mamífero correspondiente a una homeostasis de la glucosa normal).
El término "diabetes" se refiere en el presente documento a un grupo de enfermedades metabólicas en las que los pacientes tienen altos niveles de glucosa en sangre, que incluyen diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, diabetes congénita, ddiiaabbeetteess relacionada con fibrosis quistica, diabetes por esteroides, y varias formas de diabetes onogénica.
El término "trastorno relacionado" designa cualquier enfermedad asociada a un nivel de glucosa en sangre o plasma fuera del intervalo normal, preferentemente hiperglucemia. Por consiguiente, el término "trastorno relacionado" incluye intolerancia a la glucosa (IGT), glucosa alterada en ayunas (IFG), resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia postprandial y sobrepeso/obesidad. Tales trastornos relacionados también pueden caracterizarse por un nivel de insulina en sangre y/o plasma anormal.
Los términos "combinación" o "terapia de combinación" o "tratamiento de combinación" designan un tratamiento en el que al menos dos compuestos se co-administran a un sujeto para producir un efecto biológico. En una terapia combinada según la presente invención, los al menos dos fármacos pueden administrarse juntos o por separado, al mismo tiempo o secuencialmente. No se requiere administración simultánea, en tanto que los fármacos produzcan un efecto combinado o sinérgico en el organismo para mejorar las afecciones del paciente. Por tanto, los al menos dos fármacos pueden administrarse mediante diferentes vías y protocolos. Como resultado, aunque pueden formularse juntos, los fármacos de una combinación también pueden formularse por separado.
Dentro del contexto de la invención, los términos "compuesto" o "fármaco" como se identifican por su nombre o número CAS pretenden designar el compuesto químico como se ha nombrado específicamente o identificado con su número CAS correspondiente, además de cualquier sal, hidrato, isómero, racemato, conjugado o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquier pureza química.
El término "derivado" incluye cualquier compuesto funcionalmente y estructuralmente relacionado, tal como derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster, derivados de éter, profármacos y etabolitos.
El término "profármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier derivado (o precursor) de un compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico (por ejemplo, un organismo humano), genera dicho compuesto como resultado de, por ejemplo, reacción (reacciones) química(s) espontánea(s), reacción (reacciones) química(s) catalizada(s) por enzimas y/o reacción (reacciones) química(s) metabólica(s). Los profármacos tienen normalmente la estructura X-fármaco en la que X es un resto de vehículo inerte y fármaco es el compuesto activo. Normalmente, el profármaco carece de actividad o es menos activo que el fármaco y el fármaco se libera del vehículo in vivo. Los profármacos son normalmente inactivos o menos activos que el fármaco resultante y pueden usarse, por ejemplo, para mejorar las propiedades fisicoquímicas del fármaco, para dirigir el fármaco a un tejido específico, para mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco y/o para reducir efectos secundarios no deseables. Algunos de los grupos funcionales comunes que son aceptados para el diseño de profármacos incluyen, pero no se limitan a, grupos carboxílico, hidroxilo, amina, fosfato/fosfonato y carbonilo. Los profármacos normalmente producidos mediante la modificación de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, carbonatos, carbamatos, amidas y fosfatos.
Orientación téenica específica para la selección de profármacos adecuados es conocimiento común general [11-15]. Además, la preparación de profármacos puede realizarse por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia.. Métodos que pueden usarse para sintetizar profármacos se describen en numerosas revisiones a este propósito [12; 16-21].
El término "metabolito" de un fármaco, como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que resulta de la(s) modificación (modificaciones) (bioquímica(s)) o procesamiento de dicho fármaco después de la administración a un organismo, normalmente mediante sistemas enzimáticos especializados, y que muestra o retiene una actividad biológica del fármaco. Se ha desvelado que los metabolitos son responsables de gran parte de la acción terapéutica del fármaco original.
El término "sal" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico o básica farmacéuticamente aceptable y relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. La formación sales normalmente consiste en emparejar una molécula de fármaco ácido, básico o de ión bipolar con un contraión para crear una versión de sal del fármaco. Pueden usarse una amplia variedad de especies químicas en la reacción de neutralización. Aunque la mayoría de las sales de un principio activo dado son bioequivalentes, algunas pueden tener, entre otras cosas, elevadas propiedades de solubilidad o biodisponibilidad. La selección de sales es ahora una operación estándar común en el proceso del desarrollo de fármacos como se enseña por H. Stahl y C.G Wermuth en su manual [22].
En una realización preferida, la designación de un compuesto pretende designar el compuesto de por sí, además de cualquier sal, hidrato, isómero, racemato, áster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la designación de un compuesto pretende designar el compuesto como se designa específicamente de por sí, además de cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, se usa una formulación de liberación sostenida del compuesto.
Composiciones y métodos para tratar la diabetes y trastornos relacionados Por una integración completa de datos experimentales que cubren los resultados de estudios de biología celular, experimentos del perfilado celular y estudios de asociación genética, los inventores han sido capaces de seleccionar un pequeño número de fármacos que, solos y/o en combinación (combinaciones), alteran eficazmente rutas relevantes para el control de la glucemia y representan nuevos enfoques terapéuticos para tratar la diabetes y trastornos relacionados. Estos fármacos o combinaciones pueden usarse para normalizar el nivel de glucosa en sangre actuando, por ejemplo, sobre la liberación de insulina, liberación de glucagón, utilización de glucosa y/o la producción de glucosa, y ofrecen novedosas terapias potentes de diabetes y trastornos relacionados. Como se ha desvelado en los ejemplos, estos fármacos y combinaciones tienen un fuerte efecto sobre funciones relevantes de la diabetes: participan en la protección de células beta contra la apoptosis, el aumento de la captación de glucosa en tejidos musculares y en adipocitos, el aumento de la secreción de insulina por las células b pancreáticas y/o en el control de la producción de glucosa en tejidos hepáticos.
Por tanto, estos fármacos y combinaciones representan nuevos enfoques terapéuticos para el control del nivel de glucosa en sangre en un mamífero que lo necesite. También representan nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de diabetes o trastornos relacionados en un mamífero que lo necesite.
A este respecto, un objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, amlexanox, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona y rilmenidina, para su uso en el tratamiento de la diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
La invención también se refiere al uso de al menos un compuesto como se ha enumerado anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
La invención también se refiere a un método para tratar la diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero al menos un compuesto como se ha enumerado anteriormente.
En la TABLA 1 siguiente se proporcionan números CAS ilustrativos para cada uno de los compuestos seleccionados: Tabla 1 Como se ha mencionado en los ejemplos, los compuestos anteriores, cuando se prueban individualmente, son activos para mejorar los niveles de glucosa alterando distintas rutas importantes de la homeostasis de la glucosa.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno son particularmente eficaces en proteger células beta contra la apoptosis, en mejorar la captación de glucosa por tejidos musculares y/o la liberación de insulina. Por tanto, tales compuestos representan la realización más preferida para su uso en la presente invención.
Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden comprender 1, 2, 3, 4 o 5 fármacos distintos anteriores, más preferiblemente 2, 3 o 4 fármacos distintos para el tratamiento de combinación de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite. Además, las composiciones de fármacos anteriores también pueden usarse en combinación adicional con uno o varios fármacos adicionales o tratamientos beneficiosos para sujetos que padecen diabetes o un trastorno relacionado.
A este respecto, un objetivo particular de la invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado, comprendiendo la composición un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno.
Las moléculas anteriores se usan preferentemente en terapias de combinación para proporcionar el beneficio clínico más eficaz. Las combinaciones de fármacos son particularmente ventajosas debido a que pueden afectar diferentes rutas y así son más eficaces. Por tanto, debido a su eficacia y modo de acción, las combinaciones de fármacos pueden usarse a bajas dosificaciones, que es otra ventaja muy sustancial. Así, las composiciones de fármacos más preferidas comprenden 2, 3, 4 o 5 fármacos distintos, incluso más preferentemente 2, 3 o 4, para el tratamiento de combinación de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite. En una realización preferida, los fármacos de la invención se usan en combinación (combinaciones) para administración combinada, separada o secuencial con el fin de proporcionar el efecto más eficaz.
A este respecto, un objetivo preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de al menos dos compuestos elegidos del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona y rilmenidina, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a una composición que comprende: al menos un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, y al menos un compuesto distinto que se selecciona de acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de una composición tal en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) ifenprodil y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-Manosa, fenspirida, fexofenadina, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) acamprosato y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo particular de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) azelastina y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Otro objetivo particular de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) torasemida y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) fenspirida y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo particular de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) ácido tolfenámico y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Un objetivo particular de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) triamtereno y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
Otro particular objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) piribedil y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona o rilmenidina, además de al uso de tal composición en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
En una realización más preferida, las composiciones de la presente invención comprenden al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, para administración combinada, separada o secuencial: - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona-y almitrina, triamtereno y nicergolina, - D-Manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - torasemida y ácido tolfenámico, - triamtereno y ácido tolfenámico, o - D-manosa y baclofeno.
Otro objetivo de la presente invención reside en el uso de una composición como se ha definido anteriormente para controlar el nivel de glucosa en sangre o plasma en un mamífero que lo necesite.
Otro objetivo de la presente invención reside en el uso de una composición como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para controlar el nivel de glucosa en sangre o plasma en un mamífero que lo necesite.
Otro objetivo de la presente invención reside en el uso de una composición como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes o un trastorno relacionado.
Como se indica previamente, en una composición o terapia de combinación de la presente invención, los compuestos o fármacos pueden formularse juntos o por separado, y administrarse juntos, por separado o secuencialmente.
La invención está particularmente adaptada para corregir desregulaciones de los niveles de glucosa en pacientes humanos que tienen diabetes, pre-diabetes (también denominada IGT o IFG), síndrome metabólico, obesidad, o una enfermedad cardiovascular que implica una predisposición a la diabetes.
Otro objetivo de la invención es un método para tratar la diabetes o un trastorno relacionado, comprendiendo el método administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un fármaco o combinación de fármacos como se ha definido anteriormente.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para tratar la diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad eficaz de al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos: - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona y almitrina, - triamtereno y nicergolina, - D-Manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - torasemida y ácido tolfenámico, - triamtereno y ácido tolfenámico, o - D-manosa y baclofeno.
En una realización particular, los métodos para tratar la diabetes o un trastorno relacionado comprenden además una etapa de medir el nivel en sangre de glucosa en una muestra de sangre del sujeto mamífero, bien antes y/o después de la administración del (de los) fármaco(s).
A este respecto, otro objetivo de la invención es un método de control del nivel de glucosa en sangre, comprendiendo el método las etapas de: 1) medir el nivel de glucosa en sangre en una muestra de sangre de un sujeto mamífero, 2) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición como se ha desvelado anteriormente.
En los métodos de la invención, la etapa de medir el nivel de glucosa puede repetirse durante el transcurso del tratamiento, por ejemplo, para evaluar o monitorizar la eficacia del tratamiento y/o para ajustar la pauta de tratamiento.
Las composiciones de la invención normalmente comprenden uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por tanto, para su uso en la presente invención, los fármacos o compuestos se mezclan normalmente con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
A este respecto, otro objetivo de la presente invención es un método de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo el método mezclar los compuestos anteriores en un excipiente o vehículo apropiado.
Según realizaciones preferidas de la invención, como se indica anteriormente, los compuestos se usan como tales o en forma de una sal, profármaco, metabolito farmacéuticamente aceptable, o formulación de liberación sostenida de los mismos.
Aunque son muy eficaces in vitro e in vivo, dependiendo del sujeto o afección específica, los métodos anteriores, composiciones o terapias de combinación pueden usarse adicionalmente conjuntamente o en asociación o combinación con fármacos o tratamientos adicionales.
Otras terapias para la diabetes adicionales usadas conjuntamente con fármaco(s) o combinación (combinaciones) de fármaco(s) según la presente invención pueden comprender uno o más fármacos que regulan el nivel de glucosa en sangre, uno o más fármacos usados para el tratamiento de hiperlipidemia o hipercolesterolemia, uno o más fármacos que podrían usarse, o actualmente evaluados en el marco de ensayos clínicos, para tratar la diabetes o un trastorno relacionado. Preferentemente, dicho uno o más fármacos están seleccionados de acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa.
Números CAS ilustrativos para cada uno de estos compuestos se proporcionan en la Tabla 2 a continuación (efectos secundarios principalmente de Sweetman S (Ed), Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. Versión electrónica (edición 2011) y Nathan y col. (2009) [9]): Tabla 2 - - - - - A este respecto, un objetivo de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: - al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona y rilmenidina, y - al menos un compuesto, seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bro ocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metfo'rmina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado nivel en un sujeto mamífero que lo necesite.
Otro objetivo preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, acido tolfenámico, tolperisona, triamtereno o torasemida, en combinación con (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite. Un objetivo incluso más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en glibenclamida, repaglinida, metformina y pioglitazona, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Un objetivo muy preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, en combinación con metformina, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Un objetivo más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden (i) al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona y rilmenidina, y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acarbosa, acetohexa ida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Un objetivo más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, - en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina y voglibosa, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Un objetivo incluso más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámicó, tolperisona, torasemida o triamtereno, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en glibenclamida, repaglinida, metformina y pioglitazona, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite. Otro objetivo preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida o triamtereno, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, orlistat, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Otro objetivo preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden baclofeno y acamprosato, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, buformina, colesevelam, orlistat, además de al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero que lo necesite.
Un objetivo más preferido de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden metformina en combinación con al menos una de la siguiente combinación de compuestos: - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona y almitrina, - triamtereno y nicergolina, - D-Manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - torasemida y ácido tolfenámico, - triamtereno y ácido tolfenámico, o - D-manosa y baclofeno.
Otro objetivo más preferido de la presente invención se refiere al uso de tales composiciones en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un sujeto mamífero en necesidad de las mismas. Las combinaciones anteriores gue comprenden uno o más fármacos de la invención y un fármaco conocido enumerado en la Tabla 2, o una combinación de los mismos, permiten una diminución de la dosificación de estos fármacos para el tratamiento de diabetes. Esta reducción permite evitar o retardar la aparición de inconvenientes conocidos para estos fármacos (Tabla 2; por ejemplo, resistencia al tratamiento que aumenta con el tiempo, aumento de peso, edema periférico, toxicidad renal debida a acidosis láctica).
Como ya se ha mencionado, en las terapias de combinación anteriormente mencionadas, los fármacos pueden administrarse juntos o por separado, al mismo tiempo o secuencialmente, dependiendo de las características farmacocinéticas específicas de cada fármaco con el fin de producir un efecto combinado o sinérgico en el organismo.
Las combinaciones anteriores también pueden usarse conjuntamente con cualquier otra terapia usada para regular el nivel en sangre de glucosa; tal terapia puede ser, más particularmente, la muy conocida dieta específica de la diabetes (alta en fibra dietética, baja en grasa, baja en azúcar), suplemento natural como extractos o parte de Cinnamonum cassia, moringa, ginseng, Gymnema, aloe vera, hoja del nogal, myrcia, ajo, Grifóla frondosa , Reishir Agaricus blazei , Agrocybe cylindracea, Cordyceps, agrimonia, alfalfa, cilantro, eucaliptus, enebro, además de oligoelementos como cromo, vanadio, magnesio o cinc.
La terapia según la invención puede proporcionarse en casa, la consulta médica, una clínica, un departamento ambulatorio del hospital o un hospital, de manera que puedan observarse estrechamente los efectos de la terapia y hacer cualquier ajuste que se necesite en función del nivel de glucosa en sangre medido.
La duración de la terapia depende de la etapa de la enfermedad que está tratándose, edad y condición del paciente, y cómo el paciente responde al tratamiento. La dosificación, frecuencia y modo de administración de fármacos o cada componente de las combinaciones de fármacos de la invención puede controlarse independientemente. Por ejemplo, un fármaco de una combinación puede administrarse por vía oral mientras que el segundo fármaco puede administrarse intramuscularmente o en diferentes veces a lo largo del día. Los fármacos también pueden formularse juntos de forma que una administración administre todos los fármacos.
El tratamiento de la invención puede administrarse durante periodos particulares del día, por ejemplo, puntualmente o justo antes o justo después del momento en el que la concentración de glucosa alcanza su pico en el plasma. La glucemia puede determinarse fácilmente, incluso por los propios pacientes, usando diferentes glucómetros comercialmente disponibles. Por tanto, el momento y la dosificación del tratamiento pueden adaptarse en función de la glucemia medida. Si hay administración secuencial, la administración puede ser dependiente de la concentración de glucosa en sangre, por ejemplo, el primer principio activo se administra antes del pico de glucosa mientras que el otro se administra después del pico de glucosa. Normalmente, la concentración de glucosa alcanza su pico en el plasma de un sujeto después de las comidas.
La administración de cada fármaco de la combinación puede ser por cualquier medio adecuado que produzca una concentración del fármaco que, combinada con el otro componente, pueda controlar los niveles de glucosa en sangre.
Aunque es posible administrar el fármaco o los fármacos de la combinación como las sustancias químicas puras, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica, también denominada en este contexto formulación farmacéutica. Composiciones posibles incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual) o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa y intradér ica).
Más comúnmente, estas formulaciones farmacéuticas se recetan al paciente en "envases para el paciente" que contienen un número de unidades de dosificación u otros medios para la administración de dosis unitarias medidas para su uso durante un periodo de tratamiento distinto en un único envase, normalmente un envase alveolado. Los envases para el paciente tienen una ventaja con respecto a las prescripciones tradicionales, en las que un farmacéutico divide un suministro del paciente de un producto farmacéutico de un suministro a granel, porque el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el envase para el paciente, que normalmente falta en las prescripciones tradicionales. Se ha mostrado que la inclusión de un prospecto mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Asi, la invención incluye adicionalmente una formulación farmacéutica, como se ha descrito antes en el presente documento, en combinación con material de envase adecuado para dichas formulaciones. En un envase para el paciente tal, el uso previsto de una formulación para el tratamiento de combinación puede deducirse por instrucciones, recursos, provisiones, adaptaciones y/u otros medios para ayudar usando la formulación más adecuadamente para el tratamiento. Tales medidas hacen que un envase para el paciente esté específicamente adecuado para y adaptado para su uso para el tratamiento con las composiciones de la presente invención.
El fármaco puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada, en cualquier sustancia de vehículo adecuada. El fármaco puede estar presente en una cantidad de hasta el 99 % en peso del peso total de la composición. La composición puede proporcionarse en una forma de dosificación que es adecuada para la vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente), rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalante, piel (parche) u ocular. Así, la composición puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, disoluciones, geles que incluyen hidrogeles, pastas, pomadas, cremas, vendas enyesadas, pociones, dispositivos de administración osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, esprays o aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse según la práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse para liberar el fármaco activo sustancialmente inmediatamente tras la administración o en cualquier momento predeterminado o periodo de tiempo después de la administración.
Las formulaciones de liberación controlada incluyen (i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del (de los) fármaco(s) dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (ii) formulaciones que después de un tiempo de retraso predeterminado crean una concentración sustancialmente constante del (de los) fármaco(s) dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (iii) formulaciones que sostienen la acción del (de los) fármaco(s) durante un periodo de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de fármaco eficaz relativamente constante en el cuerpo con mini ización concomitante de los efectos secundarios no deseables asociados a fluctuaciones en el nivel en plasma del principio activo; (iv) formulaciones que localizan la acción del (de los) fármaco(s) por, por ejemplo, disposición espacial de una composición de liberación controlada adyacente a o en el tejido u órgano enfermo; y (v) formulaciones que dirigen la acción del (de los) fármaco(s) usando vehículos o derivados químicos para administrar el fármaco a un tipo de célula diana particular.
La administración de fármacos en forma de una formulación de liberación controlada es especialmente preferida en casos en los que el fármaco tiene (i) un estrecho índice terapéutico (es decir, la diferencia entre la concentración en plasma que conduce a efectos secundarios perjudiciales o reacciones tóxicas y la concentración en plasma que conduce a un efecto terapéutico es pequeña; en general, el índice terapéutico, IT, se define como la relación de la mediana de la dosis letal (DL50) con respecto a la mediana de la dosis eficaz (DE50)); (ii) una estrecha ventana de absorción en el tubo gastrointestinal; o (iii) una semivida biológica muy corta de manera que se requiera dosificación frecuente durante un día con el fin de sostener el nivel en plasma a un nivel terapéutico.
Puede perseguirse cualquiera de varias estrategias con el fin de obtener la liberación controlada en la que la tasa de liberación sobrepasa la tasa de metabolismo del fármaco en cuestión. La liberación controlada puede obtenerse por selección apropiada de diversos parámetros y componentes de formulación, que incluyen, por ejemplo, diversos tipos de composiciones y recubrimientos de liberación controlada. Asi, el fármaco se formula cop excipientes apropiados en una composición farmacéutica que, tras la administración, libera el fármaco de una manera controlada (composiciones en comprimido o cápsula individuales o de unidades múltiples, disoluciones, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas, nanoparticulas y liposomas de aceite).
Formas de dosificación sólida para uso oral Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen la composición de la invención en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes o cargas (por ejemplo, sacarosa, celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de patata, carbonato cálcico, cloruro sódico, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de patata, croscarmelosa sódica, alginatos o ácido alginico); aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, ácido alginico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol); y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, ácido esteárico, sílices o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes de tamponamiento y similares.
Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por téenicas conocidas, opcionalmente para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. El recubrimiento puede adaptarse para liberar el principio activo en un patrón predeterminado (por ejemplo, con el fin de lograr una formulación de liberación controlada) o puede adaptarse para no liberar el principio activo hasta después de pasar el estómago (recubrimiento entérico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento de película (por ejemplo, basado en hidroxipropilmetilcelulosa, metileelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento entérico (por ejemplo, basado en copolímero de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), Shellac y/o etilcelulosa). Puede emplearse un material de retardo del tiempo tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las composiciones en comprimido sólidas pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos no deseados (por ejemplo, degradación química antes de la liberación del principio activo). El recubrimiento puede aplicarse sobre la forma de dosificación sólida de una manera-similar a la descrita en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Los fármacos pueden mezclarse juntos en el comprimido, o pueden repartirse. Por ejemplo, un primer fármaco está contenido sobre el interior del comprimido, y un segundo fármaco está sobre el exterior, de forma que se libere una porción sustancial del segundo fármaco antes de la liberación del primer fármaco.
También pueden presentarse formulaciones para uso oral como comprimidos masticables, o como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de patata, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín), o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, parafina líquida, o aceite de oliva. Pueden prepararse polvos y gránulos usando los componentes mencionados anteriormente bajo comprimidos y cápsulas de un modo convencional.
Pueden construirse composiciones de liberación controlada para uso oral, por ejemplo, para liberar el fármaco activo controlando la disolución y/o la difusión del principio activo.
La disolución o difusión de liberación controlada puede lograrse por el recubrimiento apropiado de una formulación de comprimido, cápsula, pella o gránulo de fármaco, o incorporando el fármaco en una matriz apropiada. Un recubrimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y/o, por ejemplo, Shellac, cera de abeja, glycowax, cera de ricino, cera carnauba, alcohol estearilico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dl-poliláctico, acetato-butirato de celulosa, poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo), vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3-butilenglicol, metacrilato de etilenglicol y/o polietilenglicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera carnauba y alcohol estearilico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, poli (cloruro de vinilo), polietileno y/o fluorocarbono halogenado.
Una composición de liberación controlada que contiene uno o más de los fármacos de las combinaciones reivindicadas también puede estar en forma de un comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula que, tras la administración por vía oral, flota encima del contenido gástrico durante un cierto periodo de tiempo) . Una formulación de comprimido flotante del (de los) fármaco(s) puede prepararse granulando una mezcla del (de los) fármaco (s) con excipientes y 20-75 % en peso/peso de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Los gránulos obtenidos pueden comprimirse a continuación en comprimidos. En contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel participa en el mantenimiento de una densidad inferior a uno, permitiendo asi que él comprimido siga flotando en el jugo gástrico. Líquidos para administración por vía oral Polvos, polvos dispersables o gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua son formas de dosificación convenientes para administración por vía oral. La formulación como suspensión proporciona el principio activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión, y uno o más conservantes. Agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, alginato de sodio y similares.
Composiciones parenterales La composición farmacéutica también puede administrarse parenteralmente por inyección, infusión o implantación (intravenosa, intramuscular, cutánea o similares) en formas de dosificación, formulaciones, o mediante dispositivos de administración adecuados o que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La formulación y preparación de tales composiciones son muy conocidas para aquellos expertos en la materia de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas de una sola dosis), o en viales que contienen varias dosis y en los que un conservante adecuado puede añadirse (véase más adelante). La composición puede estar en forma de una disolución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión o un dispositivo de administración para implantación o puede presentarse como un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Aparte del (de los) fármaco(s) activo(s), la composición puede incluir vehículos y/o excipientes parenteralmente aceptables adecuados. El (Los) fármaco (s) activo(s) puede(n) incorporarse en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas o similares para liberación controlada. La composición puede incluir agentes de suspensión, solubilizantes, estabilizantes, de ajuste del pH y/o dispersantes.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar en la forma adecuada para inyección estéril. Para preparar una composición tal, el (los) fármaco(s) activo(s) adecuado(s) se disuelven o suspenden en un vehículo líguido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, agua ajustada a un pH adecuado mediante la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido sódico o un tampón adecuado, 1,3-butanodiol, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. La formulación acuosa también puede contener uno o más conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o n-propilo). En casos en los que uno de los fármacos sea solo moderadamente o ligeramente soluble en agua, puede añadirse un agente potenciador de la disolución o solubilizante, o el disolvente puede incluir 10-60 % en peso/peso de propilenglicol o similares.
Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden estar en forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, disoluciones de aceite, suspensiones de aceite o emulsiones. Alternativamente, el (los) fármaco(s) activo(s) puede(n) incorporarse en vehículos biocompatibles, liposomas, nanopartículas, implantes o dispositivos de infusión. Materiales para su uso en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactina, poli(cianoacrilato de isobutilo), poli(2-hidroxietil-L-glutamina). Vehículos biocompatibles que pueden usarse cuando se formula una formulación parenteral de liberación controlada son hidratos de carbono (por ejemplo, dextranos), proteínas (por ejemplo, albúmina), lipoproteínas o anticuerpos. Materiales para su uso en implantes pueden ser no biodegradables (por ejemplo, polidimetilsiloxano) o biodegradables (por ejemplo, poli(caprólactona), poli(ácido glicólico) o poli(ortoésteres)).
Vías alternativas Aunque menos preferidas y menos convenientes, pueden contemplarse otras vías de administración y, por tanto, otras formulaciones. A este respecto, para aplicación rectal, formas de dosificación adecuadas para una composición incluyen supositorios (tipo emulsión o suspensión) y cápsulas de gelatina rectal (disoluciones o suspensiones). En una formulación de supositorio típica, el (los) fármaco(s) activo (s) se combinan con una base de supositorio aceptable farmacéuticamente apropiada tal como manteca de cacao, ácidos grasos esterificados, gelatina glicerinada y diversas bases solubles en agua o dispersables como polietilenglicoles.
Pueden incorporarse diversos aditivos, potenciadores o tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse tópicamente sobre la piel para absorción percutánea en formas de dosificación o formulaciones que contienen vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionalmente no tóxicos que incluyen microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones, suspensiones, barras, esprays, pastas, vendas enyesadas y otros tipos de sistemas de administración de fármaco transdérmica. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes de tamponamiento, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración, agentes quelantes, agentes formadores de geles, bases de pomada, perfumes y agentes protectores de la piel.
Los conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración pueden ser parabenos, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, y cloruro de benzalconio, glicerina, propilenglicol, urea, etc.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para administración tópica sobre la piel también pueden usarse a propósito de la administración tópica sobre o próxima a la parte del cuerpo que va a tratarse. Las composiciones pueden adaptarse para administración directa o para administración por medio de dispositivos de administración de fármacos especiales tales como apósitos o alternativamente vendas enyesadas, almohadillas, esponjas, tiras, u otras formas de material flexible adecuado.
Dosificaciones y duración del tratamiento La composición según la invención se administra a un sujeto por vía oral o por inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares, en diferentes momentos del dia, para alterar el nivel de glucosa en sangre. Llevando a cabo este proceso, si se desea modificar, regular o normalizar el nivel de glucosa en sangre de un mamífero, para tratar la diabetes o un trastorno relacionado, o ambos, la composición de la invención se administra en cantidad de dosificación suficiente para alterar, regular o normalizar el nivel de glucosa en la sangre del sujeto. La composición de la invención puede administrarse a un mamífero, particularmente un ser humano, que presenta nivel de glucosa en sangre anormal, en el periodo particular del día, por ejemplo, puntualmente o justo antes o justo después del momento en el que la concentración de glucosa alcanza su pico en el plasma. El nivel de glucosa en la sangre del mamífero depende del momento del día, y es cíclico. El nivel de glucosa en sangre está aumentando y disminuyendo en diferentes momentos del día, preferentemente dependiente de la hora de las comidas y actividad/ejercicio físico. Normalmente, la concentración de glucosa alcanza su pico en el plasma de un sujeto después de las comidas, por tanto, la composición de la invención puede administrarse, por ejemplo, preferentemente 2 horas antes de las comidas a 2 horas después de las comidas, más preferentemente de una hora antes de las comidas a una hora después de las comidas e incluso más preferentemente durante la comidas para lograr la máxima eficacia terapéutica.
Se apreciará que los fármacos de la combinación pueden administrarse concomítantemente, tanto en la misma formulación farmacéutica como diferente o secuencialmente. Si hay administración secuencial, el retraso en administrar el segundo principio activo (o adicional) no debe ser tal como para perder el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los principios activos. Un requisito mínimo para una combinación según esta descripción es que la combinación debe estar prevista para uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los principios activos. El uso previsto de una combinación puede deducirse por características, disposiciones, adaptaciones y/u otros medios para ayudar a usar la combinación según la invención. Cantidades terapéuticamente eficaces de los fármacos en una combinación de la presente invención incluyen, por ejemplo, cantidades que son eficaces para controlar los niveles de glucosa en sangre o plasma.
La administración puede ser de una a varias veces al día durante varios días a varios años, y puede incluso ser para toda la vida del paciente. En la mayoría de los casos está indicada la administración crónica o al menos a largo plazo periódicamente repetida.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente distintas (tales como cápsulas, comprimidos o cilindros de jeringa cargados) adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material o materiales activos calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
La cantidad de cada fármaco en una composición de dosificación unitaria preferida depende de varios factores que incluyen el procedimiento de administración, el peso corporal y la edad del paciente, el estadio de la enfermedad, el riesgo de posibles efectos secundarios considerando el estado de salud general de la persona que va a tratarse. Adicionalmente, la información farmacogenó ica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un terapéutico) sobre un paciente particular puede afectar la dosificación usada.
Excepto cuando se responde a niveles de glucosa alterados, en los que pueden requerirse mayores dosificaciones, la dosificación preferida de cada fármaco en la combinación se encontrará normalmente dentro del intervalo de dosis no por encima de la dosificación normalmente prescrita para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo o que se demuestra que es más seguro en estudios clínicos de fase 3.
Una ventaja sorprendente de la invención es que cada compuesto puede usarse a bajas dosis en una terapia de combinación, mientras que producen, en combinación, un beneficio clínico sustancial al paciente. La terapia de combinación puede de hecho ser eficaz a las dosis a las que los compuestos tienen efecto individualmente bajo o no tienen efecto. Por consiguiente, una ventaja particular de la invención se basa en la capacidad de usar dosis sub-óptimas de cada compuesto, es decir, dosis que son inferiores a las dosis terapéuticas normalmente recetadas, preferentemente 1/2 de las dosis terapéuticas, más preferentemente 1/3, 1/4, 1/5, o incluso más preferentemente 1/10 de las dosis terapéuticas. En ejemplos particulares, se usan dosis de tan solo 1/20, 1/30, 1/50, 1/100, o incluso menores, de las dosis terapéuticas.
A tales dosificaciones sub-terapéuticas, los compuestos no presentarían o presentarían menos efectos secundarios, mientras que las combinaciones según la invención son completamente eficaces en controlar los niveles de glucosa en sangre o plasma.
Una dosificación preferida se corresponde con cantidades del 1 % hasta el 50 % de aquellas normalmente recetas para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
La dosificación más preferida puede corresponderse con cantidades del 1 % hasta el 10 % de aquellas normalmente recetadas para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Ejemplos específicos de dosificaciones de fármacos para su uso en la invención se proporcionan a continuación: - Acamprosato por vía oral de aproximadamente 9 a 200 mg por día, - Almitrina por vía oral de aproximadamente 0,5 a 10 mg por día, - Amlexanox por vía oral de aproximadamente 0,75 a 15 mg por día, - Azelastina por vía oral de aproximadamente 0,04 a 0,4 mg por día, - Baclofeno por vía oral de aproximadamente 0,15 a 50 mg por día, - Carbetapentano por vía oral de aproximadamente 0,6 a 18 mg por día, - Cimetidina por vía oral de aproximadamente 4 a 160 mg por día, - Cinacalcet por vía oral de aproximadamente 0,3 a 36 mg por día, - D-manosa por vía oral de 0,01 a 1,6 g por día, - Dexbromfeniramina por vía oral de aproximadamente 0,06 a 1,2 mg por día, - Dietilcarbamazina por vía oral de aproximadamente 0,6 a 600 mg por día, - Diprofilina por vía oral de aproximadamente 9 a 320 mg por día, - Fenspirida por vía oral de 1,6 a 24 mg por día, - Fexofenadina por vía oral de 1,2 a 18 mg por día, - Idebenona por vía oral de aproximadamente 4,5 mg a 225 mg por día, - Ifenprodil por vía oral de aproximadamente 0,4 a 6 mg por día, - Levosimendán por vía oral de aproximadamente 0,05 a 4 mg por día, - Metformina por vía oral de aproximadamente 1 mg a 2,5 mg por día, - Mexiletina por vía oral de aproximadamente 6 a 120 mg por día, - Nicergolina por vía oral de aproximadamente 0,6 a 6 mg por día, - Piribedil por vía oral de aproximadamente 0,8 a 25 mg por día, - Rilmenidina por vía oral de aproximadamente 10 a 200 mg por día, - Tolperisona por vía oral de aproximadamente 1,5 a 4,5 mg por día, - Ácido tolfenámico por vía oral de aproximadamente 3 a 60 mg por día, - Torasemida por vía oral de aproximadamente 0,05 a 4 mg por - Triamtereno por via oral de aproximadamente 1,5 a 25 mg por dia, En combinaciones de la invención, la relación molar entre fármacos puede variar, por ejemplo, de 0,001 a 1000. Por tanto, la relación del (de los) fármaco(s) y excipiente en una composición de la invención varía ventajosamente entre 0,001 y 1000.
Se entenderá que la cantidad del fármaco en realidad administrada se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes que incluyen la afección o afecciones que van a tratarse, la composición exacta que va a administrarse, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida. Por tanto, los intervalos de dosificación anteriores pretenden proporcionar orientación general y soporte para las enseñanzas en el presente documento, pero no pretenden limitar el alcance de la invención.
Los siguientes ejemplos se facilitan para fines de ilustración y no a modo de limitación EJEMPLOS La diabetes es una enfermedad metabólica que afecta profundamente la homeostasis de la energía y el alto nivel de glucosa plasmática observado en pacientes puede tener múltiples causas. La diabetes de tipo 1 se caracteriza por la destrucción de células b de islotes de Langerhans. La diabetes de tipo 2 se caracteriza, en parte, por una disminución de la producción de insulina por las células b pancreáticas, una muerte progresiva de células b, resistencia a la insulina (es decir, menor captura de glucosa por células de músculo y adipocitos), o una elevación anormal de la gluconeogénesis hepática. Por tanto, la determinación de la eficacia de compuestos candidatos se basa en varios estudios in vitro e in vivo con el fin de tratar la mayoría de las alteraciones metabólicas y fisiológicas que caracterizan esta compleja patología. Los fármacos se probaron primero individualmente, seguido de ensayos de su acción combinada. La actividad de los fármacos se determina en diversos modelos que ilustran diferentes características fisiológicas representativas de un nivel de glucosa en sangre anormal tales como aquellas que participan en diabetes o trastornos relacionados. 1. ESTUDIOS IN VITRO 1.1 Prevención de la apoptosis de células beta Se han probado los fármacos de la invención para su eficiencia en proteger células beta de la apoptosis. Tal actividad podría considerarse de uso en diabetes de tipo 1, además de en diabetes de tipo 2.
Cultivo celular y medios Se han seleccionado células INS-1 pancreáticas beta para este estudio. Las células se cultivan en medio completo, RPMI 1640-glucosa 10 mM complementado con piruvato de sodio 1 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 10 % de suero de ternero fetal inactivado con calor (FCS), como se describe por Asfari y col. (23). Se siembran células INS-1 (4,5 x 104 células/pocillo) en placas recubiertas de poli-ornitina de 96 pocilios y se cultivan a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % ddee aaiirree // 55 % de CO2. El día después, las células se pre-incuban con las moléculas probadas durante 1 h. Entonces, después de un cambio de medio, las células se cultivan durante 24 h en un medio que contiene las moléculas probadas y glucosa 30 mM, ácido miristico 0,05 mM, INF 25 ng/ml, TNF 25 ng/ml e IL 5 ng/ml. Cuantificación de la apoptosis Entonces se evalúa la eficacia de los compuestos para prevenir la apoptosis por el kit de detección de la apoptosis altamente especifico de Chemicon (Ref. APT225) . Este procedimiento se basa en la detección de ADN monocatenario (ADNmc), que es un marcador de células apoptósicas especifico (24).
Los resultados se expresan en unidad arbitraria de densidad óptica (DO) y el % de reducción de la apoptosis inducida por la condición apoptósica. Tras una prueba de la t de Dunett, todos los compuestos que muestran una disminución significativa en el % de células apoptósicas en comparación con la condición de control apoptósica se consideran activos. Resultados Los resultados se muestran en la Figura 1 y la Tabla 3 y demuestran que los fármacos de la invención, cuando se prueban solos, inducen un efecto protector sustancial contra la apoptosis de células beta. En la Figura 1, la D-manosa induce una protección significativa y completa de células beta contra la apoptosis cuando se compara con célula no tratada en condiciones apoptósicas. La D-manosa confiere más del 129 % de protección contra la apoptosis. Similarmente, la Tabla 3 muestra el porcentaje de protección conferida por los fármacos de la invención.
Tabla 3 1.2 Secreción de insulina en respuesta a estimulación por glucosa Cultivo celular y medios Se han seleccionado células INS-1 pancreáticas beta para su perfil de secreción de insulina en respuesta a glucosa y a otros secretagogos de insulina fisiológicos o farmacológicos tales como sulfonilureas y GLP-1. Las células se cultivan en medio completo, RPMI 1640-glucosa 10 mM complementado con piruvato de sodio 1 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 10 % de suero de ternero fetal inactivado con calor (FCS), como se describe por Asfari y col. (23). Para el ensayo de secreción de insulina, se siembran células INS-1 (4,5 x 104 células/pocillo) y se cultivan en placas recubiertas de poli-ornitina de 96 pocilios. Después de 3 dias de cultivo a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % de aire / 5 % de CO2, el medio se elimina y las células se cultivan durante 16 h en un medio que contiene glucosa 5 mM, 1 % de FCS (y los fármacos probados para la evaluación a largo plazo).
El dia de la prueba de secreción de insulina, las células se lavan con ta pón de Krebs-Ringer-bicarbonato-HEPES (KRBH; pH 7,4) 0,1 % de albúmina de suero bovino (BSA) y se pre-incuban durante 30 min a 37 °C en KRBH 0,1 % de BSA que contiene glucosa 2,8 mM.
Las células se lavan se nuevo con KRBH y se incuban durante 1 h en KRBH 0,1 % de BSA que contiene glucosa 3,5 mM y las moléculas probadas. Los sobrenadantes se recogen para la determinación de insulina y la medición de la actividad de lactato deshidrogenasa (LDH).
Cuantificación de insulina La concentración de insulina en los sobrenadantes recogidos se mide por un kit de ELISA según las recomendaciones del fabricante y usando un anticuerpo para insulina de rata (Insulin rat high range ELISA Alpco Cat n° 80-INSRTH-E10). Muy brevemente, se inmovilizan anticuerpos monoclonales de rata específicos para insulina en placas de 96 pocilios. Se añaden patrones, muestras y controles a los pocilios apropiados con un anticuerpo monoclonal marcado con la enzima peroxidasa de rábano picante (conjugado). Después de la incubación, las microplacas se lavan para eliminar el conjugado no unido y se añade una disolución de sustrato de T B para reaccionar con el conjugado unido. Finalmente, después de la adición de una disolución de parada, la densidad óptica se mide a 450 nm usando una longitud de onda de referencia de 620 nm. La intensidad del color amarillo es directamente proporcional a la cantidad de insulina dentro de las muestras.
La eficacia de los fármacos se demuestra evaluando la cantidad de insulina (expresada en pmol/1) secretada en ausencia o presencia de fármacos de la invención en el medio. Resultados Los fármacos de la invención inducen una secreción de insulina en respuesta a la estimulación por glucosa. Por ejemplo, las Figuras 2 y 3 muestran que triamtereno (10 mM, +37 %) y cinacalcet (1 mM, +55 %), respectivamente, pueden potenciar significativamente la secreción de insulina en respuesta a la estimulación por glucosa, tras respectivamente una incubación a corto plazo o a largo plazo. 1.3 Captación de glucosa en músculos o adipocitos 1.3. 1 Captación de glucosa en células de músculo de ratón Se han probado fármacos de la invención en varios modelos para resistencia a la insulina.
Las capacidades de potenciamiento de la captación de glucosa de las composiciones de la invención se midieron tanto en células de músculo como en adipocitos tanto en afecciones normales como en patológicas. Dependiendo de las condiciones de cultivo, las células de músculo tanto presentan mitosis continua como alternativamente se diferencian terminalmente en miotubos.
Cultivo celular y medios Se cultivan células de músculo de ratón H-2Kb durante 4 días en placas de 24 pocilios recubiertas con Matrigel a una densidad de 0,8 x 104 células/pocillo bajo condiciones permisivas (33 °C en una atmósfera hu idificada de 95 % de aire/10 % de CO2; DMEM-D-glucosa 5,5 mM complementado con 20 % de FCS, 10 % de suero de caballo, 2 % de glutamina, 0,5 % de embrión de pollo, 20 mü/ml de INFy de ratón, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina) como se ha descrito previamente por Fryer y col. (25). Para la diferenciación en mioblasto, las células se cambian a condiciones de cultivo no permisivas (37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % de aire/5 % de CO2; DMEM-D-glucosa 5,5 mM complementado con 2 % de FCS, 10 % de suero de caballo, 2 % de glutamina, 1 % de embrión de pollo, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina).
Captación de glucosa Para la evaluación del efecto a largo plazo, el día antes del ensayo de captación de glucosa, las células se incuban en DMEM-D-glucosa 5,5 mM complementado con 10 % de suero de caballo, 2 % de SVF, 1 % de embrión de pollo, 2 % de glutamina en presencia de las moléculas probadas durante 16 h. El día después, y antes de la prueba, las células se lavan e incuban en presencia de las moléculas probadas durante 4 h más, en un medio sin suero (DMEM) que contiene D-glucosa 5,5 mM.
Para la evaluación del efecto a corto plazo, 4 horas antes de la prueba de glucosa, las células se lavan e incuban en un medio sin suero (DMEM) que contiene D-glucosa 5,5 mM y las moléculas probadas. Entonces se mide la captación de glucosa por incubación de las células durante 5-10 min con 2- desoxi-D-[1,2 3H]glucosa radiomarcada en tampón de Krebs-Ringer-HEPES (KRBH; pH 7,4) 0,1 % de fracción V de albúmina de suero bovino (BSA) (Sigma_ A-4503). La captación de glucosa se detiene por dos etapas de lavado en NaCI al 0,9 % frió en hielo. Entonces, las células se solubilizan en NaOH 0,1 N durante 30 min. Entonces se cuenta la radiactividad asociada a las células y se determina la cuantificación de proteínas usando el método de Lowry colorimétrico. La captación de glucosa se estima midiendo la radiactividad incorporada a las células por un contador MicroBeta después de añadir 600 ml por pocilio de centelleador (Optiphase SuperMix3).
La cuantificación de proteínas se realiza por un ensayo colorimétrico derivado del método de Lowry.
Los resultados se expresan en nmol de glucosa incorporados / 5 min / mg de proteína y en % de control o condición basal (100 %).
Resul tados Los fármacos de la invención, probados solos, pueden potenciar la captación de glucosa en células de músculo. Por ejemplo, las Figuras 4, 5 y 6 muestran que la captación de glucosa por células de músculo H-2Kb se potencia significativamente después de la incubación a corto plazo con acamprosato (0,1 mM, +45 %) y almitrina (1 mM, +80 %) o después de la incubación a largo plazo por nicergolina (10 mM, +28 %), respectivamente, cuando se compara con células de músculo no tratadas. 1.3.2 Captación de glucosa en cultivos primarios de miotubos diabéticos humanos Con el fin de tener un modelo que sea el que más refleje las afecciones patológicas diabéticas, se probó la eficiencia de fármacos en potenciar la captación de glucosa en miotubos diabéticos. De hecho, se ha demostrado que el fenotipo diabético se conserva en miotubos establecidos de sujetos diabéticos.
Cultivo celular y medios Se cultivaron los miotubos de un paciente diabético en medio basado en HAM's FIO (Sigma, ref N6908) complementado con 15 % de suero bovino fetal, glutamina 1 mM.
Se sembraron mioblastos a 380.000 células/pocillo en placas de 12 pocilios. Después de 2 dias de proliferación, las células se dispusieron en condiciones de suero reducido (2 % de suero de caballo) para inducir la diferenciación. Los miotubos se usaron después de 5 dias de diferenciación.
Medio basado en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco, ref 31053-028) complementado con 2 % de suero de caballo inactivado con calor, 2 % de Glutamax (Gibco, 35050) y se lavó para los ensayos de captación de glucosa. Los compuestos se disolvieron en DMSO para alcanzar la concentración final deseada antes de uso.
Los miotubos diferenciados se trataron durante 24 h con las composiciones de la invención, antes del ensayo.
Ensayo de captación de glucosa Antes del inicio de la captación de glucosa, las células se privaron de suero y glucosa. Una privación se realizó primero en medio DMEM que contenía glucosa reducida (1 g/1) y sin suero. Después de añadir los compuestos a las concentraciones deseadas, las células se incubaron a 37 °C durante 2 h 30. El control con insulina permite la medición de la inducción de la captación de glucosa mediante la ruta de insulina. El tratamiento con insulina (100 nM) se hizo durante 30 min a 37 °C. Se realizó una privación de glucosa y suero posterior en tampón HBS a 37 °C durante 2 horas. Las células se trataron con una mezcla de 2-[3H]desoxiglucosa 10 Ci/mM + 2-desoxi-D- glucosa a 10 mM durante 30 min. Las células se aclararon dos veces con 1 mi de PBS frió. La lisis se realizó en 500 ml de NaOH 0,05 N durante 20 minutos. Los U sados celulares se transfirieron a viales de centelleo para la medición de la radiactividad con un contador MicroBeta. Resultados Las composiciones de la invención pueden potenciar la captación de glucosa en miotubos primarios humanos. Por ejemplo, las Figuras 13, 14, 15, 16 y 17 muestran que la captación de glucosa en miotubos diabéticos mejora después de la pre-incubación por torasemida (+24 %, 18 %, respectivamente a 0,01 mM y 0,1 mM p<0,01; y +14 % a 1 mM p<0,05), fenspirida (+34 %, +30 %, respectivamente a 0,01 mM y 0,1 mM p<0,01; y +27 % a 1 mM, p<0,05), ácido tolfenámico (+13 %, +13 % y +12 %, respectivamente a 0,01 mM, 0,1 mM y 1 mM, p<0,05), ifenprodil (+48 % a 0,01 mM, p=0,07; y mejora a 0,1 mM y 1 mM) y triamtereno (0,01 mM, +13 %, p<0,05). 1.3.3 Captación de glucosa en células de adipocitos 3T3-L 1 Las células 3T3-L1 son fibroblastos que, bajo condiciones apropiadas, se diferencian en células similares a adipocitos. Estas células se usan para mostrar que las composiciones de la invención aumentan la captación de glucosa en adipocitos, cuando se compara con controles. Cultivo celular y diferenciación Se cultivaron células de preadipocitos 3T3-L1 en DMEM que contiene 1 % de penicilina-estreptomicina (PS) y 10 % de suero de ternero bovino a 37 °C en una atmósfera con 5 % de CO2. Para inducir la diferenciación, pre-adipocitos postconfluentes de 2 dias se cultivaron en medio I de diferenciación MDI (DMEM que contiene 1 % de PS, 10 % de FBS, IBMX 0,5 mM, dexametasona 1 mM, 0,5 mg/ml de insulina) durante 2 dias. La diferenciación, como se mide por la expresión de marcadores adipogénicos y la aparición de gotitas de lipido, normalmente alcanza la completitud entre los dias 4 y 8.
Ensayo de actividad de captación de glucosa Se analizó la actividad de captación de glucosa midiendo la captación de glucosa radiomarcada.
Se lavaron adipocitos 3T3-L1 diferenciados cultivados en placas de 12 pocilios dos veces con DMEM libre de suero y se incubaron durante 2 h a 37 °C con 1 mi de DMEM que contenia 0,1 % de BSA. Las células se lavaron tres veces con tampón de Krebs-Ringer-HEPES (KRH) (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCI 136 mM, KCI 4,7 mM, MgSO41,25 mM, CaCl21,25 mM, 2 mg/ml de albúmina de suero bovino) y se incubaron a 37 °C durante 30 min con 0,9 mi de tampón KRH.
A continuación, las células se incubaron con o sin fármacos durante diferente duración con el fin de evaluar su efecto a corto plazo y a largo plazo.
Para evaluar su efecto a corto plazo, las células se incubaron con fármacos de la invención durante 4 horas a 37 °C. Para evaluar el efecto a largo plazo de los fármacos de la invención, el día antes de la prueba, las células se pre incubaron con o sin fármacos durante 16 h. El día después, y antes de la prueba, las células se lavaron y se incubaron en presencia de las moléculas probadas durante 4 h más.
La captación de glucosa se inició mediante la adición de 0,1 i de tampón KRH que contiene 2-desoxi-D-[3H] glucosa (37 MBq/1) y glucosa (1 mM) Después de 20 min, la cáptación de glucosa se terminó lavando las células tres veces con PBS frió. Las células se U saron mediante incubación durante 20 min a 37 °C con 0,7 mi de Tritón X-100. El nivel de radiactividad en los U sados celulares se determinó usando un contador de centelleo.
La .cuantificación de proteínas se realizó por un ensayo colorimétrico derivado del método de LOWRY. Los resultados se expresan en nmol de glucosa incorporados / 5 min / mg de proteína y en % de control o condición basal (100 %). Resultados Los fármacos de la invención pueden potenciar la captación de glucosa en adipocitos. Por ejemplo, las Figuras 7, 12 y 8 muestran que la captación de glucosa por células de adipocito 3T3-L1 diferenciadas puede potenciarse después de la incubación a corto plazo por carbetapentano (0,1 mM, +58 %) y piribedil (10 nM, +68 %) o después de la incubación a largo plazo por almitrina (1 mM, +69 %), respectivamente. 1.3. 4 La captación de glucosa en TNFa indujo adipocitos diferenciados 3T3-L1 resistentes a insulina Para evaluar las capacidades de los fármacos de la invención para mejorar la captación de glucosa por adipocitos en condiciones resistentes a insulina, se pretrataron células por TNF-a. Tras la exposición a TNF-a, se espera una disminución en la captación de glucosa en respuesta a insulina. Por el contrario, se espera un aumento en la captación de glucosa en respuesta a insulina después del tratamiento de las células 3T3-L1 con TNF-a y ácido acetilsalicílico (control positivo).
Cultivo celular y diferenciación Se mantuvieron fibroblastos 3T3L1 en DMEM 4,5 g/1 de glucosa complementado con 5 % de donante de suero de ternero, 5 % de suero de ternero recién nacido, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina a 37 °C bajo una atmósfera de 10 % de CO2. Las células se cultivaron sobre placas de 24 pocilios a una densidad de 2560 células/pocillo en 0,5 mi de medio de crecimiento (DMEM 4,5 g/1 de glucosa complementado con 10 % de FCS, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ l de estreptomicina). Cinco dias después de la siembra en placa (90 % de confluencia), la inducción de la diferenciación de adipocitos se llevó a cabo en DMEM 4,5 g/1 de glucosa que contenia 10 % de FBS, IBMX 100 mM, dexametasona 0,25 mM e insulina 170 nM. Dos días después, el medio de inducción se eliminó y se cambió por DMEM 4,5 g/1 de glucosa que contenía 10 % de FBS e insulina 170 nM. Se sustituyó con medio fresco después de dos días. Tres días después, los adipocitos se incubaron durante la noche en medio en ayunas (DMEM 4,5 g/1 de glucosa que contiene 0,2 de SVF, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina. Entonces, las células se trataron con H2O o 5 ng/ml de TNF-a de rata (Peprotech, 400-14) durante 48 h en DMEM 4,5 g/1 de glucosa que contenía 10 % de FBS. El medio se cambió por nuevo cada día. La captación de glucosa se ensayó en diferentes condiciones: los adipocitos se trataron durante 24 h adicionales con 0,1 % de DMSO con o sin 5 ng/ml de TNF-a, o con 5 ng/ml de TNF-a y ácido acetilsalicilico 5 mM, o con 5 ng/ml de TNF-a e insulina 100 nM, o los compuestos probados con 5 ng/ml de TNF-a en presencia o ausencia de insulina (100 nM) como se describe más adelante.
Ensayo de actividad de la captación de glucosa La captación de glucosa se midió por cuantificación de glucosa radiomarcada incorporada, después de una etapa de incubación con 2-desoxi-D[1,23H]glucosa durante 5 min. La captación de glucosa se detuvo por dos etapas de lavado en PBS IX frió en hielo. Entonces se solubilizaron en NaOH 0,1 N durante 30 min. Entonces, la radiactividad asociada a las células se ha contado usando un contador MicroBeta después de añadir 600 ml por pocilio de centelleador (Optiphase SuperMix3).
En paralelo, se determinó la cuantificación de proteínas por un ensayo colorimétrico derivado del método de LOWRY. Los resultados se expresan en nmol de glucosa incorporada / 5 min / mg de proteína y en % de control o condición basal (100 %).
Para evaluar la viabilidad celular, se realizó una medición de actividad de LDH sobre los sobrenadantes usando un método UV con el kit comercial (ABS pentra LDH IFCC CP, ref A11A01871). Muy brevemente, LDH reduce NAD+ a NADH por oxidación de lactato a piruvato. La NADH producida se evaluó por medición de la absorbancia a 340 nm. La cantidad de NADH producida es proporcional a la cantidad de LDH liberada en el medio de cultivo como resultado de la citotoxicidad. Los resultados de la viabilidad celular se expresan en % de control o condición basal (100 %).
Resultados Los fármacos de la invención, probados solos, potencian la captación de glucosa en adipocitos en condiciones que imitan la resistencia a la insulina. Por ejemplo, las Figuras 18, 19, 20 y 21 muestran que la captación de glucosa por los adipocitos 3T3-L1 resistentes a insulina inducidos por TNF-a se potencia significativamente después de la incubación a largo plazo por torasemida (+121 % a 0,37 nM, p<0,05; +123 % y +129 %, respectivamente a 1 nM y 3,3 nM, p<0,01), ifenprodil (+140 % a 1 mM, p<0,01; y mejora a 10 nM y 100 nM, no mostrado), fenspirida (+130 % a 1 nM, p<0,01; y mejora a 0,37 nM y 3,3 nM, no mostrado) y ácido tolfenámico (+127 % a 10 nM, p<0,01; y mejora a 100 nM y 1 mM, no mostrado). Los resultados de la sección 1.3 muestran que los fármacos de la invención son eficaces en mejorar la captación de glucosa en células de músculo y adipocitos normales, además de en condiciones que imitan la resistencia a la insulina. 2.4 Producción de glucosa por células hepáticas Cul tivo celular y diferenciación Se aíslan hepatocitos de ratas Wístar macho en ayunas durante 24 h (200-250 g de peso corporal) por perfusión del hígado ex situ en presencia de colagenasa. La viabilidad celular se valida por una prueba de exclusión con azul de tripano. Entonces, las células se suspenden en medio de William complementado con insulina y se siembran sobre placas de seis pocilios (8 x 105células / pocilio) y se incuban a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % de aire/ 5 % de CO2. Después de la siembra en placa, el medio se elimina y células se cultivan durante 16 h en medio RPMI sin glucosa (complementado con los fármacos probados para la evaluación a largo plazo). Al día siguiente, se .evalúa la prueba de producción de glucosa hepática en tampón de Krebs-Ringer-bicarbonato-HEPES (KRBH; pH 7,4) en presencia de los sustratos neoglucogénicos (lactato 10 mM y piruvato 1 mM) y las moléculas probadas durante 4 h (corto plazo). Cuantificación de glucosa Se recogen los sobrenadantes y se determinan concentraciones de glucosa usando un kit de glucosa oxidasa (Instru entation Laboratory 0018250840). En paralelo, se realiza la cuantificación de proteína usando el método de Lowry colorimétrico.
Los resultados se expresan en nmol de glucosa / mg de proteína y % de condición de control (KLP: KRBH que contiene lactato y piruvato).
Resul tados Los fármacos de la invención, probados solos, pueden reducir la producción de glucosa por células hepáticas. Por ejemplo, las Figuras 9, 10 y 11 muestran que la producción de glucosa por hepatocitos se reduce significativamente después del tratamiento a corto plazo por D-manosa (10 mM, -22 %) o después del tratamiento a largo plazo por ifenprodil (0,01 mM, -22 %) o azelastina (10 mM, -36 %). 1.5 Órganos aislados 1.5. 1 Secreción de insulina y glucagón en islotes aislados de Langerhans Islotes aislados con un intervalo de concentraciones de glucosa muestran un patrón de liberación de insulina dependiente de la dosis. Así, el uso de islotes aislados es una forma fisiológica de investigar los efectos de compuestos candidatos como iniciadores y potenciadores de la secreción de insulina.
Preparación de tejidos Se anestesian ratas mediante inyección de ketamina/xilasina intra-peritoneal (ip). Se expone la cavidad peritoneal y se pinza el conducto pancreático principal al intestino. Entonces se canula el páncreas mediante el conducto biliar común, se dilata con colagenasa y se elimina. Se extraen islotes, se lavan y se pasan a través de un tamiz de acero inoxidable estéril antes de centrifugarse. A continuación, los islotes se limpian y se disponen en medio CMRL que contiene glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal y 1 % de disolución de antibiótico/antimicótico y se pone en una cámara de cultivo a 37 °C que contiene 5 % de CO2.
Perfusión de islotes Se preincuban islotes durante 90 min en medio RPMI 1640 que contiene 10 % de FBS y glucosa 3 mM a 37 °C con 5 % de CO2. A continuación se incuban los islotes de los grupos de control y tratados en el sistema de perfusión de glucosa con una velocidad de flujo constante (500 ml/min) a 37 °C durante 90 min. Se disponen durante 30 min en las condiciones básales (glucosa 3 mM), durante 30 min en un medio concentrado de alta glucosa (20 mM) y finalmente durante 30 min de nuevo en las condiciones básales (glucosa 3 mM). Durante toda la perfusión, se recogen muestras de medio de la fracción de salida y se congelan a -80 °C. Al final de la perfusión, los islotes se recogen y se congelan a -80 °C. La proteina total en los islotes se extrae por etanol ácido (HCI 0,18 M en etanol al 95 %). Las cuantificaciones de la insulina y glucagón intracelulares o liberados en las fracciones de salida recogidas se realizan por ELISA. 1.5.2 Captación de glucosa en músculos aislados Procedimiento de incubación de músculo Se incuban epitrocleares extirpados a 29 °C durante 50 min en 3 mi de medio de preincubación continuamente gasificado (95 % de 02, 5 % de CO2), que consiste en tampón de bicarbonato de Krebs-Henselheit (KHB), glucosa 8 mM, manitol 32 mM y 0,1 % de albúmina de suero bovino (BSA). Tras la preincubación, el músculo se transfiere a otro vial y se incuba a 29 °C durante 10 min en 3 mi de medio de lavado continuamente gasificado, que consiste en KHB, piruvato 2 mM, manitol 38 mM y 0,1 % de BSA.
Finalmente, el músculo se incuba a 29 °C durante 20 min en 3 mi de medio de captación, que consiste en KHB, piruvato 2 mM, glucosa 6 mM y manitol 32 mM, 0,1 % de BSA, con o sin 280 pCi/mmol de [3H]2-desoxiglucosa (2-DG) y 10 qCi/mmol de [14C]-manitol y el tratamiento designado.
Inmediatamente después de la incubación, los músculos se transfieren brevemente sobre gasa humedecida con 0,9 % de solución salina y se congelan pinzados en nitrógeno liquido. Mediciones de captación de glucosa del músculo La captación de glucosa se calcula a partir de la tasa de incorporación de 2-DG en las fibras musculares durante los 20 min de incubación en el medio de captación. Se digieren muestras de músculo congelado en 1 mi de KOH 1 M a 60 °C durante 20 min. Se neutralizan homogeneizados de músculo con 1 mi de HCl 1 M y se añaden 300 ml a una mezcla de centelleo. Se cuentan las mezclas por duplicado para 3H y 14C en un espectrofotómetro de centelleo liquido LS-6000.
La captación de 2-DG de músculo se calcula como la diferencia entre la 2-DG de músculo total y la 2-DG en el espacio extracelular. La concentración de 2-DG en el espacio extracelular se determina por la cantidad de [14C]-manitol en el tejido. 1.5.3 Producción de glucosa de hígado per fundido aislado El modelo del modelo de rata perfundido aislado permite estudiar los efectos directos sobre el órgano intacto sin la influencia de hormonas extra-hepáticas y otras alteraciones sistémicas de flujos metabólicos.
Preparación de tejido Se anestesian ratas por inyección ip de tiopental (50 mg/kg). Se realiza perfusión no recirculante libre de hemoglobina. Después de la canulación de las venas porta y cava, el hígado se coloca en una cámara de plexiglás. El fluido de perfusión es tampón de Krebs/Henseleit-bicarbonato (pH 7,4), saturado con una mezcla de oxígeno y dióxido de carbono (95:5) por medio de un oxigenador de membrana con ajuste simultáneo de temperatura a 37 °C. El flujo, proporcionado por una bomba peristáltica, es entre 30 y 33 ml/min. Se añaden los compuestos candidatos o vehículo al fluido de perfusión después de haber complementado el tampón de Krebs/Henseleit-bicarbonato con albúmina de suero bovino libre de ácido graso para garantizar la disolución completa de los fármacos. Para todas las concentraciones de los fármacos, la relación molar de albúmina/fármaco fue igual a 2,4.
Se juzga la viabilidad celular del hígado perfundido a partir de tanto las tasas de captación de oxígeno como la fuga de fluido de perfusión de su superficie. Los hígados se desechan cuando la captación de oxígeno disminuyó a 0,7 pmol mirr1 g_1 o cuando la fuga de fluido superficial sobrepasó el 2.5 % del flujo portal. Se recogen muestras del fluido de perfusión efluente y se analizan para su contenido de etabolitos. Los siguientes compuestos se ensayan por medio de procedimientos enzimáticos estándar: glucosa, lactato y piruvato. La concentración de oxigeno en el perfusato de salida se monitoriza continuamente, empleando un electrodo de platino protegido con teflón adecuadamente situado en una cámara de plexiglás a la salida del perfusato. Se calculan las tasas metabólicas a partir de las diferencias de entrada-salida y las velocidades de flujo totales y se refieren al peso húmedo del hígado. 1.6 Síntesis de los resultados La Tabla 4 recoge los resultados que se obtuvieron en todos los modelos previamente descritos (véanse los puntos de 1.1 a 1.5 anteriormente). Se atribuye un valor a cada compuesto candidato dependiendo de su efecto en los diferentes modelos in vitro en comparación con vehículo. Los resultados se normalizaron y se ponderaron con el fin de generar un valor de rendimiento relativo para-cada compuesto candidato. Un alto valor refleja un alto potencial del compuesto para la normalización del nivel de glucosa y así una eficacia significativa para controlar los niveles de glucosa y/o para el tratamiento de diabetes o trastornos relacionados.
Tabla 4 La eficacia de las combinaciones de fármacos de la invención también se evalúa en los modelos in vitro anteriores. El protocolo usado en estos ensayos es el mismo que se describe en la Sección 1 anterior. Las combinaciones de fármacos enumeradas en la Tabla 5 a continuación muestran un valor de rendimiento relativo particularmente alto (determinado como antes).
Resultados : Todas las combinaciones de fármacos detalladas en la Tabla 5 condujeron a un efecto positivo global para la normalización del nivel de glucosa en sangre, y asi se consideran eficaces en el tratamiento de*la diabetes.
Tabla 5 2. ESTUDIOS IN VIVO 2. 1 Efecto antiinflamatorio de combinaciones en el modelo de rata obesa diabetica Zucker (ZDF) La eficacia de las composiciones de fármacos de la invención que comprenden el (los) compuesto(s) de las Tablas 4 y 5 se confirma en el modelo de rata obesa diabética Zucker (ZDF). La rata obesa diabética Zucker (ZDF) es un modelo preciso para diabetes de tipo 2 basado en la intolerancia a la glucosa producida por 1a mutación del gen de la obesidad heredado que conduce a la resistencia a la insulina. La mutación fa, que se produce en la rata ZDF, produce proteina receptora de leptina acortada que no interacciona eficazmente con la leptina. Esta mutación se expresa fenotipicamente como obesidad con altos niveles de leptina normal en la sangre.
Se sabe que la inflamación desempeña una función en la etiología de la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. Niveles plasmáticos altos anormales de proteína C reactiva (CRP) están asociados a diabetes y síndrome metabólico. Se han usado ratas ZDF para estudiar el efecto de composiciones de la invención sobre el componente inflamatorio de la diabetes de tipo 2. Las ratas ZDF muestran un elevado nivel de CRP plasmática.
Cría y tratamiento crónico Se alojaron ratas individualmente y se mantuvieron a 22 +/- 2 °C en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Los animales tuvieron acceso a comida (Purina 5008) y agua a voluntad. Mientras que un grupo recibió el vehículo, los otros grupos se trataron con los compuestos candidatos enumerados en las Tablas 5 y 6 durante 4 semanas. Las administraciones se realizaron dos veces al día por vía oral.
Muestras de sangre Se tomaron muestras de sangre de las colas tópicamente anestesiadas de ratas en ayunas durante la noche en todos los grupos.
Medición del nivel de CRP en plasma Se midió la concentración de CRP en el plasma de todas las ratas (ratas delgadas, ratas ZDF tratadas con vehículo y baclofeno - acamprosato) por un kit de ELISA según las recomendaciones del fabricante (ref CYT294 de Millipore). El kit de proteína C reactiva (CRP) de rata es un inmunoensayo enzimático tipo sándwich (EIA) de anticuerpo policlonal doble, que mide CRP de rata. Se incubaron patrones, controles de calidad y muestras de plasma durante 30 min en pocilios de microtitulación recubiertos con anticuerpo anti-CRP de rata policlonal. Después de un lavado minucioso, el anticuerpo anti-CRP de rata policlonal marcado con peroxidasa de rábano picante (HRP) se añadió a los pocilios y se incubó durante 30 minutos con el complejo de anticuerpo-CRP inmovilizado. Siguiendo otra etapa de lavado, el anticuerpo conjugado con HRP restante se dejó reaccionar con el sustrato y tetrametilbencidina (TMB). La reacción (5-10 min) se detuvo mediante la adición de una disolución ácida, y la absorbancia del producto de color amarillo resultante se midió espectrofotométricamente a 450 nm. La absorbancia es proporcional a la concentración de CRP. Se construyó una curva patrón representando los valores de absorbancia frente a las concentraciones de patrones de CRP, y se determinaron concentraciones de muestras desconocidas usando esta curva patrón.
Resultados Las composiciones de la invención son eficaces en reducir la concentración de CRP en el plasma de ratas ZDF. Por ejemplo, la Figura 22 muestra que la concentración de CRP se reduce significativamente por tratamiento con acamprosato y baclofeno (7,5 mg/kg y 0,5 mg/kg, respectivamente) cuando se compara con ratas ZDF tratadas con vehículo, y alcanza el nivel de CRP de ratas delgadas. Aquellos resultados sugieren un efecto antiinflamatorio sistémico de combinaciones de la invención. 2.2 Control de la horneo s tas i s de la glucosa en el modelo de ratones db/db La cepa de ratón db/db, deficiente en el receptor de leptina, es un modelo de ratón muy conocido y caracterizado usado para evaluar compuestos dirigidos a la diabetes. Se usó ratón heterocigótico db/+ como control.
Periodos de aclimatación y de pre-estudio Se compraron 85 ratones (8 semanas de edad, 75 db/db y 10 db/+) de Janvier (Francia). Los animales se alojaron en 28 jaulas ventiladas (530 cm2 x 20 cm) durante toda la fase experimental. Los lechos de los animales se renovaron dos veces a la semana. Se dispusieron pequeños dispositivos en las jaulas para el enriquecimiento del entorno (casas de ratón y tapones de celulosa). Los ratones se alojaron en grupos de 2 animales con un ciclo de luz de 12 horas normal (las luces se apagan a 07:00 pm), 22 ± 2 °C y 55 + 10 % de humedad relativa. Los ratones tuvieron al menos 14 días de aclimatación durante, los cuales los ratones se alimentaron con una dieta de pienso estándar 04 (SAFE- Augy France) y tuvieron acceso libre a agua.
Después de 12 dias de aclimatación y 2 dias (DO) antes del comienzo de los tratamientos, todos los ratones se pesaron y ayunaron durante 6 horas de 08:00 am a 02:00 pm. Posteriormente, el peso corporal se ha medido diariamente a lo largo del estudio.
Se recogió sangre (200 mI/EDTA) del seno retrobulbar bajo anestesia con isoflurano. Se cuantificaron la glucosa en plasma y la insulina en plasma usando métodos enzimáticos e inmunoenzimáticos, respectivamente, con el fin de aleatorizar los animales a grupos homogéneos.
En el dia 0, justo antes de la alimentación por sonda nasogástrica, se recogió una gota de sangre de la vena de la cola para medir la glucosa en sangre no en ayunas usando un glucómetro (SmartCheck®).
Grupos de prueba Los ratones se asignaron a grupos según su peso corporal y glucosa en sangre en ayunas (N=8 ratones/grupo): - Controles delgados (ratones db/+) tratados con vehículo (por vía oral, dos veces al día).
- Controles negativos obesos (ratones db/db) tratados con vehículo (por vía oral, dos veces al día).
- Controles positivos obesos (ratones db/db) tratados con metformina a 300 mg/kg (por vía oral, una vez al día).
- Animales obesos (ratones db/db) tratados con compuestos o composiciones de la invención.
Tra tamiento La duración del estudio del tratamiento fue 6 semanas. Los ratones se trataron dos veces al día a 08:00 am y a 04:00 mm por sonda nasogástrica con vehículo, compuesto de referencia o compuestos PXT con respecto a la siguiente relación: 10 ml/kg de dosificación (hasta 20 ml/kg/dia máx).
Los volúmenes de la sonda nasogástrica se han ajustado individualmente al peso corporal registrado por la mañana.
Durante el periodo de tratamiento, se monitorizaron el consumo de comida y agua y se registraron. Se midió y se registró diariamente el consumo de alimentos (diferencia entre dos días consecutivos). El consumo de alimentos medio expresado como gramos de comida consumida por animal por dia se asignó a todos los ratones de la jaula considerada. El consumo de agua se evaluó dos veces a la semana usando el mismo método.
Una vez a semana, en los dias D7, D13, D21, D27, D35 y D41 justo antes de la alimentación por sonda nasogástrica, se recogió una gota de sangre de la vena de la cola para medir la glucosa en sangre no en ayunas usando un glucómetro (SmartCheck®).
En los dias D14, D28 y D42, la comida se retiró a 08:00 am. Se recogió sangre (200 mI/EDTA) del seno retrobulbar bajo anestesia a 02:00 mm (después de 6 horas de ayunar) para medir la glucosa en plasma en ayunas.
Cuantificación de glucosa Se determinó la concentración de glucosa en plasma por un método colorimétrico basado en la oxidación enzimática de glucosa en presencia de glucosa oxidasa. El peróxido de hidrógeno producido reacciona con fenol y 4-aminofenazona en una reacción catalizada por peroxidasa para formar un colorante de quinoneimina rojo - violeta como indicador. La intensidad del color final es directamente proporcional a la concentración de glucosa y se midió a 505 nm.
Resultados Las composiciones de la invención reducen la glucemia en el plasma de ratones db/db tan pronto como en el D28 de tratamiento (no mostrado). La Figura 23 muestra que en el D42, la concentración de glucosa se reduce significativamente por la administración de una combinación de D-manosa (5 mg/kg), (S)-baclofeno (6 mg/kg) y metformina (150 mg/kg) cuando se compara con animales administrados con el vehículo (p<0,001).
Notablemente, los fármacos, cuando se usan solos, no inducen ninguna reducción significativa de la glucemia. Más sorprendentemente, los compuestos de la invención pueden considerarse potentes potenciadores del tratamiento actualmente conocido para la diabetes, permitiendo así la reducción de las dosificaciones y esperando así una reducción de los efectos secundarios.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende al menos dos compuestos seleccionados de ifenprodil, acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno, para su uso en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende ifenprodil y al menos un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno.
3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende acamprosato y al menos un compuesto seleccionado de almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno.
4. Una composición que comprende i) al menos un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida, y triamtereno en combinación con ii) al menos un compuesto distinto seleccionado de acamprosato, almitrina, amlexanox, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, fexofenadina, ifenprodil, mexiletina, nicergolina, tolperisona, torasemida, triamtereno, ácido tolfenámico, piribedil, levosimendán, cimetidina, diprofilina, idebenona y rilmenidina, para su uso en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición comprende al menos una de las siguientes combinaciones de compuestos: - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - D-manosa y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona y almitrina, - triamtereno y nicergolina, - D-Manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - torasemida y ácido tolfenámico, o - triamtereno y ácido tolfenámico.
6. Una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado de acamprosato, almitrina, azelastina, baclofeno, carbetapentano, cinacalcet, dexbromfeniramina, dietilcarbamazina, D-manosa, fenspirida, ifenprodil, levosimendán, mexiletina, nicergolina, ácido tolfenámico, tolperisona, torasemida y triamtereno, en combinación con al menos un agente antidiabético adicional, para su uso en el tratamiento de diabetes o un trastorno relacionado en un mamífero que lo necesite.
7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que el al menos un agente antidiabético adicional está seleccionado de acarbosa, acetohexamida, alogliptina, berberina, bezafibrato, bromocriptina, buformina, carbutamida, clorpropamida, picolinato de cromo, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, dexfenfluramina, dutogliptina, exenatida, fenofibrato, gemfibrozil, gemigliptina, glibenclamida, glibornurida, glicetanilo, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, gliclopiramida, imidapril, insulina, inulina, ácido lipoico, linagliptina, liraglutida, mecobalamina, metformina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, orlistat, fenformina, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, sitagliptina, tolazamida, tolbutamida, vildagliptina o voglibosa.
8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en la que el al menos un agente antidiabético adicional es metformina.
9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en la que dicha composición comprende metformina en combinación con al menos una de las siguientes combinaciones de compuestos: - D-manosa y baclofeno, - ifenprodil y acamprosato, - ifenprodil y baclofeno, - baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, - mexiletina y torasemida, - sulfisoxazol y torasemida, - azelastina y nicergolina, - idebenona y nicergolina, - carbetapentano y nicergolina, - almitrina y nicergolina, - cimetidina y nicergolina, - dietilcarbamazina y nicergolina, - ifenprodil y nicergolina, - azelastina e idebenona, - acamprosato y nicergolina, - azelastina y carbetapentano, - azelastina y almitrina, - idebenona y carbetapentano, - idebenona y almitrina, - triamtereno y nicergolina, - D-manosa y nicergolina, - idebenona y dietilcarbamazina, - ifenprodil y fenspirida, - ifenprodil y torasemida, - ifenprodil y triamtereno, - ifenprodil y ácido tolfenámico, - fenspirida y torasemida, - fenspirida y triamtereno, - fenspirida y ácido tolfenámico, - torasemida y triamtereno, - torasemida y ácido tolfenámico, o - triamtereno y ácido tolfenámico.
10. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el (los) compuesto(s) controla(n) el nivel de glucosa en sangre en un paciente diabético.
11. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso para aumentar o estimular la captación de glucosa en adipocitos y/o células musculares en un sujeto mamífero, particularmente en un sujeto mamífero que tiene diabetes o un trastorno relacionado.
12. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso para disminuir la apoptosis de células beta pancreáticas en un sujeto mamífero, particularmente en un sujeto mamífero que tiene diabetes o un trastorno relacionado.
13. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la diabetes es diabetes de tipo 2..
14. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso para disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto mamífero que tiene diabetes de tipo 2.
15. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los compuestos en dicha composición se formulan o administran juntos, por separado o secuencialmente.
17. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición se administra regularmente al sujeto. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y métodos para controlar glucemia en un mamífero en necesidad de los mismos. La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad diabetes y trastornos relacionados. Más específicamente, la presente invención se refiere a terapias novedosas o terapias de combinación de diabetes y trastornos relacionados, basadas en composiciones que controlan el nivel de glucosa en sangre.
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