CN112020551B - 检测芯片及其使用方法、反应系统 - Google Patents

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Abstract

一种检测芯片及其使用方法、反应系统，该检测芯片包括第一基板、微腔限定层、亲水层和疏水层。微腔限定层位于第一基板上，且限定多个微反应室。多个微反应室中每个包括反应阱，反应阱包括侧壁和底部。微腔限定层包括位于多个微反应室之间的间隔区域，间隔区域包括与侧壁相邻的第一区域和不与侧壁相邻的第二区域。亲水层覆盖多个微反应室中每个的侧壁和底部，疏水层覆盖第二区域。该检测芯片有助于使液滴自动进入微反应室，无需外部加热设备，集成度高。

Description

检测芯片及其使用方法、反应系统
技术领域
本公开的实施例涉及一种检测芯片及其使用方法、反应系统。
背景技术
聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，其能将微量的脱氧核糖核酸(DNA)大量复制，使其数量大幅增加。与传统的PCR技术不同，数字聚合酶链式反应(digital PCR，dPCR)芯片技术是将核酸样本充分稀释，使每个反应单元内的目标分子(即DNA模板)的数量少于或者等于1个，在每个反应单元中分别对目标分子进行PCR扩增，扩增结束后对各个反应单元的荧光信号进行统计学分析，从而实现对单分子DNA的绝对定量检测。由于dPCR具有灵敏度高、特异性强、检测通量较高、定量准确等优点而被广泛应用于临床诊断、基因不稳定分析、单细胞基因表达、环境微生物检测和产前诊断等领域。
发明内容
本公开至少一些实施例提供一种检测芯片，包括：第一基板；微腔限定层，位于所述第一基板上，且限定多个微反应室，其中，所述多个微反应室中每个包括反应阱，所述反应阱包括侧壁和底部，所述微腔限定层包括位于所述多个微反应室之间的间隔区域，所述间隔区域包括与所述多个微反应室的侧壁相邻的第一区域和不与所述多个微反应室的侧壁相邻的第二区域；亲水层，覆盖所述多个微反应室中每个的侧壁和底部；疏水层，覆盖所述微腔限定层的间隔区域中的第二区域。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述亲水层还覆盖所述微腔限定层的间隔区域中的第一区域。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述第一区域为圆环形，所述圆环形的宽度为2微米至5微米。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括加热电极，其中，所述加热电极位于所述第一基板上且相比于所述微腔限定层更靠近所述第一基板，配置为对所述多个微反应室加热，所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影位于所述加热电极在所述第一基板上的正投影内。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述多个微反应室在所述第一基板上阵列排布。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括第二基板，其中，所述第二基板与所述第一基板相对设置，所述疏水层还覆盖所述第二基板面向所述第一基板的一侧，所述微腔限定层位于所述第一基板面向所述第二基板的一侧。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括控制电极，其中，所述控制电极位于所述第一基板上且与所述加热电极通过过孔电连接或搭接，所述控制电极配置为向所述加热电极施加电信号。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括第一绝缘层，其中，所述第一绝缘层覆盖所述控制电极，所述加热电极位于所述第一绝缘层上，所述第一绝缘层包括贯穿所述第一绝缘层的所述过孔，所述加热电极通过所述过孔与所述控制电极电连接。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括第二绝缘层，其中，所述第二绝缘层位于所述加热电极与所述微腔限定层之间。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述第一基板包括反应区域和周边区域，所述周边区域至少部分围绕所述反应区域，所述反应区域包括功能区域，所述微腔限定层位于所述功能区域中，所述控制电极和所述过孔位于所述周边区域中，所述加热电极位于所述反应区域和所述周边区域中。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述过孔包括第一组过孔和第二组过孔，所述第一组过孔和所述第二组过孔分别位于所述周边区域彼此相对的两侧，所述控制电极包括第一组控制电极和第二组控制电极，所述第一组控制电极位于所述周边区域中与所述第一组过孔相同的一侧，且通过所述第一组过孔与所述加热电极电连接，所述第二组控制电极沿所述周边区域延伸并部分包围所述加热电极，并通过所述第二组过孔与所述加热电极电连接。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括多个垫隔物，其中，所述多个垫隔物位于所述周边区域中，且位于所述第一基板和所述第二基板之间，所述多个垫隔物配置为保持所述第一基板和所述第二基板之间的间距。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，在垂直于所述第一基板的方向上，所述垫隔物的高度大于所述微腔限定层的高度。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括进样口和出样口，其中，所述反应区域还包括非功能区域，所述进样口和所述出样口均位于所述非功能区域，且位于所述功能区域的不同侧，所述进样口和所述出样口均贯穿所述第二基板和覆盖所述第二基板的所述疏水层。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述进样口和所述出样口位于所述非功能区域，且对称分布于所述功能区域的不同侧。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述第一基板和所述第二基板均为玻璃基板。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述亲水层的材料包括硅氧化物，所述疏水层的材料包括树脂或硅氮化物。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述微腔限定层的材料包括光刻胶。
例如，在本公开一些实施例提供的检测芯片中，所述多个微反应室中每个的形状为圆柱体，所述圆柱体的底面的直径的范围为1微米至100微米，所述圆柱体的高的范围为5微米至100微米。
例如，本公开一些实施例提供的检测芯片还包括第一温度传感器，其中，所述第一温度传感器设置在所述第一基板远离所述微腔限定层的一侧，所述第一温度传感器位于所述反应区域且配置为检测所述反应区域的温度。
本公开至少一些实施例还提供一种反应系统，包括控制装置和如本公开任一实施例所述的检测芯片；其中，所述控制装置与所述检测芯片电连接，且配置为向所述检测芯片施加电信号以驱动所述检测芯片的加热电极。
例如，本公开一些实施例提供的反应系统还包括第二温度传感器，其中，所述第二温度传感器设置在所述检测芯片的所述第一基板远离所述微腔限定层的一侧，所述第二温度传感器位于所述第一基板的反应区域，所述第二温度传感器配置为检测所述检测芯片的所述反应区域的温度。
本公开至少一些实施例还提供一种如本公开任一实施例所述的检测芯片的使用方法，包括：使反应体系溶液通过所述检测芯片的进样口进入所述检测芯片的多个微反应室；向所述检测芯片的控制电极施加电信号，以通过所述控制电极驱动所述检测芯片的加热电极对所述多个微反应室加热。
例如，本公开一些实施例提供的使用方法还包括：对所述多个微反应室降温，使所述多个微反应室的温度变化，以使所述多个微反应室中的反应体系溶液进行包括变性阶段、退火阶段和延伸阶段的温度循环。
例如，本公开一些实施例提供的使用方法还包括：对所述检测芯片进行光学检测以获得荧光图像。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本公开的限制。
图1为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的示意框图；
图2为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的平面示意图；
图3为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的部分截面结构示意图；
图4A为本公开一些实施例提供的对表面改性前的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图；
图4B为本公开一些实施例提供的对表面改性后的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图；
图5A为对本公开一些实施例提供的检测芯片的第二基板进行表面亲疏水性测试的示意图；
图5B为对本公开另一些实施例提供的检测芯片的第二基板进行表面亲疏水性测试的示意图；
图6A为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的平面示意图；
图6B为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的部分截面结构示意图；
图6C为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的微腔限定层、亲水层和疏水层的扫描电子显微镜示意图；
图7为本公开一些实施例提供的一种反应系统的示意框图；
图8A为本公开一些实施例提供的一种反应系统进行热循环时温度与时间的关系曲线；
图8B为本公开一些实施例提供的一种反应系统进行热循环时包含预变性过程的温度与时间的关系曲线；
图8C为本公开一些实施例提供的一种反应系统的检测芯片采用自吸液液体上样、油封后的效果图；
图8D为本公开一些实施例提供的一种第19号外显子的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的阴性结果和阳性结果的对照图；
图9为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的使用方法的流程示意图；
图10A为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的微腔限定层的扫描电子显微镜示意图；以及
图10B为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的微腔限定层和亲水层的扫描电子显微镜示意图。
具体实施方式
为了使得本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
在进行PCR反应时，DNA片段的双链结构在高温时变性形成单链结构，在低温时引物与单链按照碱基互补配对原则实现结合，在DNA聚合酶最适宜温度实现碱基结合延伸，上述过程即为变性-退火-延伸的温度循环过程。通过变性-退火-延伸的多个温度循环过程，DNA片段可实现大量复制。
为了实现上述温度循环过程，通常需要采用液滴制备系统使反应体系溶液进入检测芯片，并采用一系列的外部设备对检测芯片进行加热和冷却，使得设备体积庞大，操作复杂，且成本较高。并且，对检测芯片进行加热和冷却的过程中，检测芯片的整体温度随之变化，使得检测芯片中除了容纳DNA片段的微腔以外的其他结构及部件的温度也随之变化，从而增加了例如电路等部件的损坏风险。通常的dPCR产品多采用硅基加工，需要与液滴制备系统相配合，使得检测芯片的成本高昂且加工复杂。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片及其使用方法、反应系统，该检测芯片有助于使液滴自动进入各个微反应室，可以实现有效进样并避免串液，可以有效实现对检测芯片的微反应室的温度控制，无需对液滴进行驱动操作即可实现温度循环，也无需外部加热设备，其集成度高，操作简单，生产成本低。
下面，将参考附图详细地说明本公开的实施例。应当注意的是，不同的附图中相同的附图标记将用于指代已描述的相同的元件。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片，该检测芯片包括第一基板、微腔限定层、亲水层和疏水层。微腔限定层位于第一基板上，且限定多个微反应室。多个微反应室中每个包括反应阱，反应阱包括侧壁和底部。微腔限定层包括位于多个微反应室之间的间隔区域，间隔区域包括与多个微反应室的侧壁相邻的第一区域和不与多个微反应室的侧壁相邻的第二区域。亲水层覆盖多个微反应室中每个的侧壁和底部，疏水层覆盖微腔限定层的间隔区域中的第二区域。
图1为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的示意框图，图2为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的平面示意图，图3为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的部分截面结构示意图。例如，图3为根据图2中的线P-P'所截得的截面图。
例如，如图1所示，检测芯片100包括第一基板10、微腔限定层11和加热电极12。第一基板10起保护、支撑等作用。微腔限定层11和加热电极12均位于第一基板10上。微腔限定层11限定多个微反应室110。加热电极12相比于微腔限定层11更靠近第一基板10，配置为对多个微反应室110加热。多个微反应室110在第一基板10上的正投影位于加热电极12在第一基板10上的正投影内。例如，该检测芯片100可以用于进行聚合酶链式反应(例如，数字聚合酶链式反应)，并且还可以进一步用于反应之后的检测过程。
例如，如图2和图3所示，加热电极12位于第一基板10上，加热电极12可接收电信号(例如电压信号)，由此当有电流流过加热电极12时会产生热量，该热量被传导至至少部分微反应室110中，以用于聚合酶链式反应。例如，加热电极12可以采用电阻率较大的导电材料制备，从而使该加热电极12在提供较小的电信号下产生较大的热量，以提高能量转化率。加热电极12例如可以采用透明导电材料制备，例如采用氧化铟锡(ITO)、氧化锡等制备，也可以采用其他适用的材料制备，例如金属等，本公开的实施例对此不作限制。例如，加热电极12为面状电极，例如采用导电材料均匀形成在第一基板10上，以使多个微反应室110受热均匀。当然，本公开的实施例不限于此，加热电极12也可以具有特定图形或图案，例如为折线形、圆弧形等，这可以根据多个微反应室110的分布方式而定。
微腔限定层11位于第一基板10上，且位于加热电极12上，也即是，加热电极12相比于微腔限定层11更靠近第一基板10。微腔限定层11限定多个微反应室110，相邻的微反应室110彼此(例如通过间隔壁)至少部分间隔开。例如，多个微反应室110中每个包括反应阱，该反应阱包括侧壁1101和底部1102。反应阱为反应体系溶液提供了容纳空间，进入微腔限定层11并移动至反应阱的反应体系溶液的液滴会相对稳定地留置在反应阱中。例如，该反应阱可以是微反应凹槽、凹陷等，只要具有能够容纳反应体系溶液的空间即可，本公开的实施例对此不作限定。
例如，多个微反应室110的形状可以相同，每个微反应室110的立体形状例如为近似的圆柱体，也即是，如图3和图2中的局部放大图A所示，在垂直于第一基板10的方向上的截面为近似的矩形且在平行于第一基板10的平面上的截面为近似的圆形。例如，圆柱体的底面的直径的范围为1微米至100微米，例如，20微米至50微米。圆柱体的高的范围为5微米至100微米，例如，30微米至50微米。例如，在一些示例中，圆柱体的底面的直径为8微米，圆柱体的高为9.8微米。需要说明的是，也可以至少部分微反应室110的形状不相同。
微反应室110的形状可以根据实际需求设计，例如，每个微反应室110的形状也可以为圆台形、长方体形、多边棱柱、球体、椭球体等，本公开的实施例对此不作限制。例如，微反应室110在平行于第一基板10的平面上的截面形状可以为椭圆形、三角形、多边形、不规则的形状等，在垂直于第一基板10的方向上的截面可以为正方形、圆形、平行四边形、梯形等多边形等。
例如，如图2所示，多个微反应室110在第一基板10上均匀分布。例如，在第一基板10上，多个微反应室110沿第一方向X和第二方向Y呈阵列排布。这种方式可以使后续阶段对该检测芯片100进行光学检测时得到的荧光图像较为规则和整齐，以便于快速、准确地得到检测结果。当然，本公开的实施例不限于此，多个微反应室110在第一基板10上也可以不均匀分布，或者呈其他排列方式，本公开的实施例对此不作限制。例如，多个微反应室110的数量可以为2000～1000000。例如，在一些示例中，多个微反应室110的数量为40000～100000。由此，该检测芯片100的检测通量大。
需要说明的是，本公开的实施例中，微反应室110的尺寸和数量等可以根据实际需求而定，微反应室110的尺寸和数量与检测芯片100以及第一基板10的尺寸相关。在微反应室110的尺寸不变的情况下，微反应室110的数量越大，相应地，检测芯片100以及第一基板10的尺寸也越大。
由于反应体系溶液中的目标分子(即DNA模板)被充分稀释，当反应体系溶液进入各个微反应室110后，每个微反应室110中的目标分子(即DNA模板)小于或等于1，也即是，每个微反应室110中仅包括一个目标分子或者不包括目标分子，以便于在后续阶段得到准确的检测结果。
例如，微腔限定层11的材料为可厚膜加工的光刻胶。该光刻胶可以通过旋涂的方式在第一基板10上形成，且厚度较大。例如，微腔限定层11的厚度的范围可以为5微米至100微米，例如，9.8微米。例如，可以对微腔限定层11进行图案化并刻蚀，从而得到多个微反应室110，多个微反应室110间隔设置。
例如，多个微反应室110在第一基板10上的正投影位于加热电极12在第一基板10上的正投影内。这里，正投影是指沿垂直于第一基板10的方向在第一基板10上的投影。例如，如图2所示，在垂直于第一基板10的方向上，多个微反应室110在第一基板10上的投影位于加热电极12在第一基板10上的投影内，且加热电极12的上述投影大于多个微反应室110的上述投影。通过这种方式，可以使加热电极12对每个微反应室110进行加热。由于加热电极12的边缘散热效应，加热电极12边缘处的工作温度低于其中心区域的工作温度，因此，上述设置方式可以使加热电极12的工作温度均匀的部分对微反应室110进行加热，避免加热电极12的边缘处(例如距边缘5mm、8mm或其他适用尺寸的区域)对微反应室110进行加热，从而使多个微反应室110的受热更均匀，温度一致性更好，进而有利于微反应室110中的反应体系溶液进行有效的扩增反应。
在本公开的实施例中，通过在检测芯片100中设置加热电极12(例如将加热电极12集成在第一基板10上)，可以有效实现对检测芯片100的微反应室110的加热，进而实现对微反应室110的温度控制，无需外部加热设备，集成度高。并且，相比于一些需要驱动液滴移动并依次通过多个温度区域的检测芯片，该检测芯片100无需对液滴进行驱动操作即可实现温度循环，操作简单，生产成本低。
例如，如图3所示，检测芯片100还包括亲水层14，亲水层14具有亲水疏油的特性。例如，亲水层14覆盖多个微反应室110中每个的侧壁1101和底部1102。由于微反应室110的表面(即侧壁1101和底部1102)设置有亲水层14，从而提高了微反应室110的亲水性，在外界没有对反应体系溶液施加驱动力的情况下，反应体系溶液可以基于毛细现象而自动逐渐进入每个微反应室110内，从而实现自动进样。
例如，在一些实施例中，如图3所示，亲水层14还可以覆盖微腔限定层11的远离第一基板10的表面，也即是，亲水层14还设置在多个微反应室110彼此之间的间隔部分上。通过这种方式，可以使亲水层14完全覆盖微腔限定层11，从而使反应体系溶液更容易进入每个微反应室110中，可以提高进样速度。需要说明的是，亲水层14可以有多种设置方式，例如还可以为后文中描述的如图6A-6C所示的设置方式，具体可参见后文内容，此处不再赘述。
例如，亲水层14的材料为硅氧化物，例如二氧化硅(SiO2)等。当然，本公开的实施例不限于此，亲水层14也可以采用其他合适的无机或有机材料制备，只要保证亲水层14远离微腔限定层11的表面具有亲水性即可。例如，亲水层14可以采用亲水性材料直接制备。又例如，亲水层14可以采用不具有亲水性的材料制备，在这种情况下，需要在亲水层14的远离微腔限定层11的表面进行亲水化处理，从而使该亲水层14远离微腔限定层11的表面具有亲水性。例如，若采用非亲水性材料，例如氮化硅等，可以对其进行亲水化处理，例如选择采用凝胶化改性法、紫外辐射法、等离子体法等方法，例如可以使非亲水性材料的表面具有亲水基团，以使其具有亲水性。
例如，如图3所示，检测芯片100还包括第二基板20和疏水层13。第二基板20与第一基板10相对设置，起保护、支撑、隔离等作用。疏水层13具有疏水亲油的特性，且位于第二基板20面向第一基板10的一侧。微腔限定层11位于第一基板10面向第二基板20的一侧，微腔限定层11的远离第一基板10的表面面向第二基板20。通过设置疏水层13，可以使反应体系溶液更容易进入每个微反应室110中。需要说明的是，疏水层13可以有多种设置方式，例如还可以为后文中描述的如图6A-6C所示的设置方式，具体可参见后文内容，此处不再赘述。
例如，第一基板10和第二基板20均为玻璃基板。该检测芯片100采用玻璃基结合半导体工艺的微加工方式制备，从而可以实现大规模批量生产，可以大幅降低相应的生产成本。需要说明的是，本公开的多个实施例中，第一基板10和第二基板20还可以采用其他合适的基板，本公开的实施例对此不作限制。例如，第一基板10的形状和第二基板20的形状均为矩形。例如，在一些示例中，第一基板10的尺寸为3.2厘米*4.5厘米，第二基板20的尺寸为3.2厘米*3厘米。
例如，疏水层13的材料为树脂或硅氮化物，例如，可以为市售的型号为DL-1001C的环氧树脂。疏水层13也可以采用其他合适的无机或有机材料制备，只要保证疏水层13的面向第一基板10的一侧具有疏水性即可。例如，疏水层13可以采用疏水性材料直接制备。又例如，疏水层13可以采用不具有疏水性的材料制备，在这种情况下，需要在该疏水层13面向第一基板10的表面进行疏水化处理，从而使该疏水层13面向第一基板10的表面具有疏水性。
在本公开的实施例中，亲水层14和疏水层13可以共同调节反应体系溶液的液滴的表面接触角，从而使检测芯片100实现自吸液进样和油封。例如，在该检测芯片100中，通过疏水层13改善微反应室110外面的疏水性能，使得微反应室110外部(例如，第二基板20面向微反应室110的表面)疏水，而微反应室110内部表面的亲水性好，从而使反应体系溶液从微反应室110外部向微反应室110内部浸润，因此，在亲水层14和疏水层13的共同作用下，反应体系溶液更容易进入每个微反应室110。
例如，如图3所示，检测芯片100还包括控制电极15和第一绝缘层16。控制电极15位于第一基板10上，第一绝缘层16覆盖控制电极15，加热电极12位于第一绝缘层16上。例如，第一绝缘层16包括贯穿第一绝缘层16的过孔160，控制电极15与加热电极12通过过孔160电连接，控制电极15配置为向加热电极12施加电信号(例如电压信号)。加热电极12接收到该电信号后，可以在电信号的作用下产生热量，从而对微反应室110进行加热。需要说明的是，第一绝缘层16还可以覆盖未被控制电极15遮挡的第一基板10的部分区域。
例如，过孔160暴露控制电极15的一部分，从而可以使加热电极12通过过孔160与控制电极15电连接。过孔160的形状可以为圆柱形、圆台形等。例如，控制电极15可以通过一个或多个过孔160与加热电极12电连接。当通过多个过孔160实现电连接时，可以有效减小连接电阻，降低能量损耗。当通过一个过孔160实现电连接时，可以简化生产工艺。
例如，控制电极15的数量可以为一个或多个，本公开的实施例对此不作限制。当采用多个控制电极15对加热电极12施加电信号时，可以使加热电极12的不同部位同时接收该电信号，从而使得加热电极12的发热更加均匀。例如，当控制电极15为多个时，第一绝缘层16可以包括多个过孔160，每个过孔160都暴露控制电极15的一部分，从而使加热电极12通过多个过孔160与多个控制电极15分别电连接。例如，多个控制电极15和多个过孔160一一对应。又例如，多个过孔160的数量也可以大于多个控制电极15的数量，每个控制电极15通过一个或多个过孔160与加热电极12电连接。
需要说明的是，在图3所示的示例中，加热电极12和控制电极15位于不同层。在其他一些实施例中，加热电极12和控制电极15也可以位于同一层，此时，检测芯片100中可以省略第一绝缘层16，加热电极12和控制电极15通过搭接方式实现电连接。
例如，加热电极12的电阻值大于控制电极15的电阻值，从而在相同的电信号的作用下，加热电极12产生的热量较多以对微反应室110加热，控制电极15产生的热量较少，从而减少能量损耗。例如，控制电极15可以采用电阻率较小的材料，从而降低控制电极15上的能量损耗。控制电极15可以采用金属材料制备，金属材料例如可以为铜或铜合金、铝或铝合金等，可以为单一金属层或复合金属层，本公开的实施例对此不作限制。
例如，在本公开的一些实施例中，加热电极12采用氧化铟锡(ITO)或氧化锡制备，控制电极15采用金属材料制备。由于ITO不易氧化，因此可以防止加热电极12暴露于空气中的部分氧化，进而避免加热电极12氧化所导致的加热不均匀或功耗增大等问题。控制电极15被第一绝缘层16覆盖，因此即使采用金属材料制备，也不易出现氧化的问题。
例如，为了便于使控制电极15与另行提供的设备电连接以接收电信号(例如电压信号)，控制电极15还可以包括接触部分151(如图2所示，例如为Pad区域)，该接触部分151不被第一绝缘层16覆盖。例如，该接触部分151为尺寸较大的方块形，从而可以方便地与另行提供的设备中的探针或电极接触连接，其接触面积大，能够稳定地接收电信号。通过这种方式，可以使检测芯片100实现即插即用，操作简单，使用方便。例如，当控制电极15采用金属材料制备时，可以对接触部分151进行电镀、热喷镀或真空镀等处理，从而在接触部分151的表面形成金属保护层，以防止接触部分151氧化，且不影响其导电性能。
例如，如图3所示，检测芯片100还包括第二绝缘层17。第二绝缘层17位于加热电极12与微腔限定层11之间，也即是，第二绝缘层17位于加热电极12的远离第一基板10的一侧，微腔限定层11位于第二绝缘层17的远离加热电极12的一侧。第二绝缘层17用于保护加热电极12，提供绝缘作用，防止液体侵蚀加热电极12，减缓加热电极12的老化，并且可以起到平坦化的作用。
例如，第一绝缘层16和第二绝缘层17可以采用相同的绝缘材料制备，例如采用无机绝缘材料或有机绝缘材料制备。例如，第一绝缘层16和第二绝缘层17的材料为二氧化硅或氮化硅等。
例如，如图2和图3所示，第一基板10包括反应区域101和周边区域102，周边区域102至少部分围绕反应区域101。例如，在一些实施例中，在第二方向Y上，周边区域102包括分别位于反应区域101两侧的第一子区域102a和第二子区域102b。又例如，在另一些实施例中，周边区域102完全围绕反应区域101，即周边区域102为环状，且包围反应区域101。例如，在这种情形下，在第二方向Y上，周边区域102包括分别位于反应区域101两侧的第一子区域102a和第二子区域102b，在第一方向X上，周边区域102还包括分别位于反应区域101两侧的第三子区域和第四子区域，第一子区域102a与第三子区域和第四子区域均连通，第二子区域102b与第三子区域和第四子区域也均连通，从而使周边区域102围绕在反应区域101的周围。
例如，在图2所示的示例中，第二基板20的尺寸小于第一基板10的尺寸，第二基板20覆盖在反应区域101上，例如，第二基板20在第一基板10上的正投影可以与反应区域101完全重叠。需要说明的是，本公开的实施例不限于此，在其他一些示例中，第二基板20的尺寸也可以与第一基板10的尺寸相同，此时，第二基板20覆盖在反应区域101和周边区域102上，例如，第二基板20在第一基板10上的正投影可以与第一基板10完全重合。
例如，控制电极15和过孔160位于周边区域102中，加热电极12位于反应区域101和周边区域102中。例如，反应区域101还进一步包括功能区域1010，微腔限定层11位于功能区域1010中。例如，加热电极12在第一基板10上的正投影完全覆盖反应区域101的功能区域1010，也即是，功能区域1010位于加热电极12在第一基板10上的正投影内，从而保证加热电极12能对每个微反应室110进行加热。
例如，若仅通过一个控制电极15向加热电极12施加电压信号(例如高电压信号)，并通过另一个控制电极15向加热电极12施加例如接地电压，以此在加热电极12上形成例如沿第二方向Y的电流通路，使加热电极12产生热量。由于加热电极12本身具有较大的电阻值，因此在从加热电极12与控制电极15的连接处沿第一方向X延伸的方向上会产生较大压降，使得加热电极12可以分为沿第一方向X分布的第一部分电极和第二部分电极，第一部分电极接收的电压信号较大，第一部分电极例如为加热电极12与控制电极15的连接处的电极部分，第二部分电极接收的电压信号较小，第二部分电极例如为沿第一方向X远离上述连接处的电极部分。相应地，该加热电极12内的电流并不均匀，第一部分电极中的电流较大且产生的热量较大，第二部分电极中的电流较小且产生的热量较小。因此，采用加热电极12进行加热时，在功能区域1010的不同位置处的温度可能不同，使得不同位置处的微反应室110达到的温度不同，最终影响微反应室110中的反应体系溶液的扩增反应，影响检测效果的准确性。
针对上述问题，如图2所示，可以在检测芯片100中设置多个控制电极15，并且使多个控制电极15同时向加热电极12传输相同的电信号。例如，多个控制电极15可以均匀分布在周边区域102中，多个控制电极15可以从各个不同的位置同时向加热电极12施加电信号，从而提高功能区域1010中的不同位置处的温度均匀性，使加热电极12的不同部位产生的热量大致相同，从而使功能区域1010中的不同位置处的温度大致相同。如图2所示，在一些示例中，检测芯片100可以包括十个控制电极15，其中五个控制电极15位于周边区域102的第一子区域102a中，且沿第一方向X均匀排布，另外五个控制电极15位于周边区域102的第二子区域102b中，且沿第一方向X均匀排布。第一子区域102a或第二子区域102b中的五个控制电极15向加热电极12施加电压信号(例如高电压信号)，第二子区域102b或第一子区域102a中的五个控制电极15向加热电极12施加例如接地电压，以在加热电极12上形成电流通路，可以提高加热电极12中的电流均匀性，进而提高其温度的均一性。
需要说明的是，当在第一方向X上，周边区域102还包括分别位于反应区域101的两侧的第三子区域和第四子区域时，在第三子区域和第四子区域中也可以设置多个控制电极15。本公开的实施例对控制电极15的数量、设置位置等不作限制。
例如，如图3所示，检测芯片100还包括多个垫隔物18。多个垫隔物18设置在周边区域102中，且位于第一基板10和第二基板20之间。多个垫隔物18被配置为保持第一基板10和第二基板20之间的间距，从而为反应体系溶液的流动提供空间。例如，在一些实施例中，一部分垫隔物18还可以设置在反应区域101中，例如分散设置于反应区域101的多处，从而提高检测芯片100的抗压强度，避免反应区域101受到外力而使检测芯片100损坏。例如，多个垫隔物18的尺寸和形状可以彼此相同，从而提高检测芯片100的厚度均一性。又例如，多个垫隔物18的尺寸和形状也可以根据检测芯片100可能的受力情况进行设置，例如在检测芯片100的周边以及中心位置，垫隔物18的尺寸较大，而在其余位置，则垫隔物18的尺寸较小。
例如，在垂直于第一基板10的方向上，垫隔物18的高度大于微腔限定层11的高度，第一基板10、微腔限定层11、包括垫隔物18的封框胶共同限定反应体系溶液的液滴的进样流道和出样流道，从而保证液滴能移动至每个微反应室110，并且使未进入微反应室110的液滴流出第一基板10与第二基板20之间的空间。例如，在一些实施例中，垫隔物18的高度比微腔限定层11的高度大30％或50％，两者的具体比例关系例如可以根据实际需求而定，本公开的实施例对此不作限制。
例如，垫隔物18的材料可以为可固化有机材料，例如热固化材料或光固化材料，例如，紫外(UV)硬化型的丙烯树脂或其他合适的材料。垫隔物18的形状可以为圆球状，此时，垫隔物18可以放入封框胶中均匀混合，再通过封框胶对第一基板10和第二基板20进行固化封装，使第一基板10和第二基板20对盒。这样，混合在封框胶中的垫隔物18则可以控制第一基板10和第二基板20之间的间距。本公开的实施例包括但不限于此，垫隔物18的形状还可以为柱状、椭球状等任意适用的形状。
例如，在一些实施例中，如图3所示，检测芯片100还包括第一温度传感器30。第一温度传感器30设置在第一基板10的远离第二基板20的一侧(也即第一基板10远离微腔限定层11的一侧)，且位于反应区域101。第一温度传感器30被配置为检测反应区域101的温度。例如，反应区域101处的温度需要保持在预定温度(例如95℃、55℃或72℃等)，此时，第一温度传感器30可以实时检测反应区域101处的温度，然后通过加热电极12实时调节反应区域101处的温度，使反应区域101的温度保持在预定温度，从而防止反应区域101的温度过高或过低而影响扩增反应。例如，第一温度传感器30可以为各种类型的温度传感器，例如，接触式温度传感器或非接触式温度传感器等，例如热电偶温度传感器或红外温度传感器等。
例如，如图2和图3所示，检测芯片100还包括至少一个进样口21和至少一个出样口22，进样口21和出样口22均贯穿第二基板20和疏水层13。例如，反应体系溶液可以通过微量注射泵或通过移液枪注射到进样口21，然后通过自吸液进入到各微反应室110中。
例如，反应区域101还包括非功能区域1011，进样口21和出样口22均位于非功能区域1011，且位于功能区域1010的不同侧，例如对称分布于功能区域1010的不同侧。例如，如图2所示，在第二方向Y上，进样口21和出样口22分别位于功能区域1010的两侧。例如，进样口21和出样口22关于第一方向X对称分布，从而可以使反应体系溶液在检测芯片100内的流动更均匀，便于反应体系溶液进入到各微反应室110中。当然，本公开的实施例不限于此，进样口21和出样口22还可以关于第二方向Y或其他任意的方向对称分布。需要说明的是，进样口21和出样口22也可以均位于功能区域1010。
图4A为本公开一些实施例提供的对表面改性前的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图，图4B为本公开一些实施例提供的对表面改性后的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图。这里，“表面改性前的微反应室”表示没有在微反应室的底部和侧壁设置亲水层时的微反应室，以下称为第一微反应室；“表面改性后的微反应室”表示在微反应室的底部和侧壁设置有亲水层时的微反应室，即本公开的实施例提供的检测芯片100中的微反应室110，以下称为第二微反应室。
例如，在图4A和图4B所示的测试过程中，采用去离子水为测试液滴，并测试该液滴在微反应室的表面(底部或侧壁)的接触角。如图4A所示，第一测试液滴的体积为9.92μL，对于第一微反应室，第一测试液滴与第一微反应室的表面的左接触角θ1约为50.38°，第一测试液滴与第一微反应室的表面的右接触角θ2约为50.21°，从而得到第一测试液滴与第一微反应室的表面的平均接触角约为50.29°。如图4B所示，第二测试液滴的体积为3.19μL，对于第二微反应室，第二测试液滴与第二微反应室的表面的左接触角θ3约为12.57°，第二测试液滴与第二微反应室的表面的右接触角θ4约为13.50°，从而得到第二测试液滴与第二微反应室的表面的平均接触角约为13.03°。由此可知，在本公开的一些实施例中，由于微反应室110表面设置有亲水层14，从而使得亲水性得到大幅提高，液滴与该微反应室110表面的接触角较小。
图5A为对本公开一些实施例提供的检测芯片的第二基板进行表面亲疏水性测试的示意图，图5B为对本公开另一些实施例提供的检测芯片的第二基板进行表面亲疏水性测试的示意图。
例如，在图5A所示的测试过程中，采用去离子水的水滴，并测试该水滴在第二基板20上的疏水层13的表面的接触角。例如，水滴的体积为4.45μL，水滴与第二基板20上的疏水层13的表面的左接触角θ5约为73.83°，水滴与第二基板20上的疏水层13的表面的右接触角θ6约为74.01°，从而得到水滴与第二基板20上的疏水层13的表面的平均接触角约为72.92°。在图5B所示的测试过程中，采用液体石蜡，并测试该液体石蜡在第二基板20上的疏水层13的表面的接触角。例如，液体石蜡的体积为0.02μL，液体石蜡与第二基板20上的疏水层13的表面的左接触角θ7约为10.13°，液体石蜡与第二基板20上的疏水层13的表面的右接触角θ8约为11.30°，从而得到液体石蜡与第二基板20上的疏水层13的表面的平均接触角约为10.71°。由此可知，在本公开的一些实施例中，由于第二基板20表面设置有疏水层13，从而使得疏水性得到大幅提高，水滴与该第二基板20上的疏水层13的表面的接触角较大，而液体石蜡与第二基板20上的疏水层13的表面的接触角则较小。
图6A为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的平面示意图，图6B为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的部分截面结构示意图。例如，如图6A和图6B所示，除了亲水层14和疏水层13的设置方式、控制电极15的设置方式不同外，该实施例的检测芯片100与图2和图3所示的检测芯片100基本相同。下面对该实施例提供的检测芯片100中亲水层14和疏水层13的设置方式以及控制电极15的设置方式进行说明，其他结构可参考图2和图3的相关描述，此处不再赘述。
例如，如图6A和图6B所示，多个微反应室110中每个包括反应阱，该反应阱包括侧壁1101和底部1102。微腔限定层11包括位于多个微反应室110之间的间隔区域111，间隔区域111包括与多个微反应室110的侧壁1101相邻的第一区域111a和不与多个微反应室110的侧壁1101相邻的第二区域111b。亲水层14覆盖多个微反应室110中每个的侧壁1101和底部1102，并且还覆盖微腔限定层11的间隔区域111中的第一区域111a。疏水层13覆盖微腔限定层11的间隔区域111中的第二区域111b。
通过这种方式，可以使微腔限定层11的间隔区域111中与微反应室110紧邻的部分具有亲水性，也即是，使侧壁1101的上边缘具有亲水性，从而可以更好地实现反应体系溶液的自吸效果，使反应体系溶液的液滴更容易进入到各个微反应室110(即反应阱)中，可以避免串液。
例如，第一区域111a为圆环形，该圆环形的宽度d1为2微米至5微米，例如为3微米。当然，本公开的实施例不限于此，第一区域111a还可以为其他形状，例如根据微反应室110的截面形状而定。例如，当微反应室110的截面形状为矩形时，第一区域111a可以为矩形的环状，当微反应室110的截面形状为椭圆形时，第一区域111a可以为椭圆环。第一区域111a的宽度d1也不受限制，这可以根据实际需要达到的自吸效果和加工工艺而定。
例如，可以在微腔限定层11上先形成一层亲水层14，亲水层14覆盖微反应室110的侧壁1101和底部1102，并且覆盖微腔限定层11的间隔区域111。然后，在第二区域111b上形成一层疏水层13，从而实现图6A和图6B所示的结构。例如，在第二区域111b，微腔限定层11上覆盖了层叠设置的亲水层14和疏水层13，疏水层13可与反应体系溶液接触。通过这种方式，可以在实现上述结构的同时简化生产工艺(例如简化亲水层14的沉积工艺，而不需要对亲水层14进行构图)，降低生产成本。当然，本公开的实施例不限于此，在其他实施例中，在第二区域111b中，也可以仅覆盖一层疏水层13，而不再形成亲水层14与疏水层13的叠层结构，这可以根据实际的加工工艺和生产方式而定。
图6C为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的微腔限定层、亲水层和疏水层的扫描电子显微镜示意图。例如，如图6C所示，亲水层14的厚度为405nm，疏水层13的厚度为300nm，第一区域111a的宽度d1大于300nm。
例如，如图6A所示，第一绝缘层16中的过孔160包括第一组过孔161和第二组过孔162，每一组过孔均包括一个或多个贯穿第一绝缘层16的通孔。第一组过孔161和第二组过孔162分别位于周边区域102彼此相对的两侧。例如，第一组过孔161位于第二子区域102b中，第二组过孔162位于第一子区域102a中。控制电极15包括第一组控制电极1521和第二组控制电极1522。第一组控制电极1521位于周边区域102中与第一组过孔161相同的一侧，也即是，位于第二子区域102b中。第一组控制电极1521通过第一组过孔161与加热电极12电连接。第二组控制电极1522沿周边区域102延伸并部分包围加热电极12。例如，第二组控制电极1522沿着加热电极12的边缘从第二子区域102b延伸至第一子区域102a中，并通过第二组过孔162与加热电极12电连接。例如，控制电极15包括接触部分151，接触部分151为尺寸较大的方块形，从而可以方便地与另行提供的设备中的探针或电极接触连接，其接触面积大，能够稳定地接收电信号。
通过这种方式，可以使控制电极15至少部分围绕加热电极12，可以减少加热电极12的热量损失，使反应区域101的温度更加均匀，并且可以提高加热电极12的加热效率，从而降低功耗。
本公开至少一实施例还提供一种反应系统，该反应系统包括控制装置和如本公开任一实施例所述的检测芯片。该反应系统有助于使液滴自动进入检测芯片的各个微反应室，可以实现有效进样并避免串液，可以有效实现对检测芯片的微反应室的温度控制，无需对液滴进行驱动操作即可实现温度循环，也无需外部加热设备，其集成度高，操作简单，生产成本低。
图7为本公开一些实施例提供的一种反应系统的示意框图。例如，如图7所示，反应系统600包括检测芯片610和控制装置620，以及包括电源装置630，该电源装置630向检测芯片610和控制装置620提供信号电压或驱动电压等。检测芯片610为本公开任一实施例所述的检测芯片，例如为前述的检测芯片100。控制装置620与检测芯片610电连接，且配置为向检测芯片610施加电信号以驱动检测芯片610的加热电极。例如，检测芯片610的多个微反应室可容纳反应体系溶液。控制装置620向检测芯片610的加热电极施加电信号，使加热电极释放热量，从而控制检测芯片610的功能区域的温度，从而使反应体系溶液进行扩增反应。例如，控制装置620可以实现为通用或专用的硬件、软件或固件等，例如还可以包括中央处理器(CPU)、嵌入式处理器、可编程逻辑控制器(PLC)等，本公开的实施例对此不作限制。
例如，反应系统600还可以包括第二温度传感器650。例如，当检测芯片610与图3所示的检测芯片100基本相同但不包括第一温度传感器30时，则需要在反应系统600中设置第二温度传感器650，并且该第二温度传感器650需要设置在与检测芯片100中的第一温度传感器30基本相同的位置，从而实现检测温度的功能。例如，该第二温度传感器650设置在检测芯片610的第一基板远离微腔限定层的一侧，且位于第一基板的反应区域，该第二温度传感器650配置为检测检测芯片610的反应区域的温度。例如，第二温度传感器650可以为各种类型的温度传感器，例如，接触式温度传感器或非接触式温度传感器等，例如热电偶温度传感器或红外温度传感器等。需要说明的是，在其他一些实施例中，当检测芯片610为图3所示的检测芯片100时，该检测芯片100包括第一温度传感器30，因此反应系统600中无需再设置第二温度传感器650。
例如，反应系统600还可以包括光学单元640，配置为对检测芯片610进行光学检测。例如，该光学单元640包括荧光检测装置，该荧光检测装置被配置为对多个微反应室内的待检测溶液进行荧光检测。例如，该荧光检测装置可以包括荧光光源和图像传感器(例如电荷耦合器件(CCD)图像传感器)。需要说明的是，“待检测溶液”为对反应体系溶液进行聚合酶链式反应之后的溶液，也即完成扩增反应后的反应体系溶液。例如，该光学单元640还可以包括图像处理装置，该图像处理装置被配置为对荧光检测装置输出的检测图片进行处理。例如，该图像处理装置可以包括中央处理器(CPU)或图形处理器(GPU)等。例如，控制装置620还被配置为控制荧光检测装置和图像处理装置执行相应的功能。
该反应系统600的工作原理和过程描述如下。
首先配置反应体系溶液。例如，反应体系溶液可以包括细胞裂解液和采用DNA裂解酶断裂后的DNA片段样本溶液和PCR扩增试剂。例如，在一个示例中，需要检测的DNA为表皮生长因子受体(EGFR)基因第19号外显子，相应地，PCR扩增试剂包含EGFR基因第19号外显子特异性PCR扩增引物。例如，反应体系溶液的体积为20微升，反应体系溶液包括10微升的MIX试剂(MIX试剂包括Taq酶、dNPTs和MgCl2)、上游引物0.6微升(10毫摩(mM))、下游引物0.6微升(10mM)、7.8微升的水和充分稀释后的模板脱氧核糖核酸(DNA)1微升，以保证每个微反应室内的模板DNA的数量小于或等于1。
然后，在检测芯片610的进样口装上聚四氟乙烯接头和硅胶管，将上述配置好的反应体系溶液通过微量注射泵或通过移液枪注射到进样口，反应体系溶液通过聚四氟乙烯接头和硅胶管进入进样口，然后在亲水层和疏水层的相互配合下通过自吸液使反应体系溶液进入到各个微反应室中。
接下来采用三步法dPCR进行热循环扩增过程。将油封好的检测芯片610放到反应系统600的芯片载台上，并通过夹具固定，使电极和检测芯片610的控制电极电连接。通过例如参数设置按钮进行参数设置，循环参数为95℃变性15秒，55℃退火45秒，72℃延伸45秒，总共设置30个热循环。例如，还可以设置95℃预变性5分钟。检测芯片610中含有模板DNA的微反应室中的液滴会进行PCR扩增反应，而没有模板DNA的微反应室中的液滴则作为对照组。例如，热循环的温度与时间的关系曲线如图8A和图8B所示，可见，热循环的控温效果好，能够实现精确控温。
需要说明的是，在进行PCR扩增前，可以用质量分数为0.2％的牛血清白蛋白(BSA)溶液注满微反应室，浸泡1小时，以减少微反应室的内表面对PCR试剂和样品模板的吸附，提高反应效率和检测准确性。然后，利用微泵将BSA溶液抽取干净，并将反应体系溶液注入微反应室，再用油相液封。例如，采用自吸液液体上样、油封后的效果图如图8C所示。例如，油相液封可以利用矿物油、液体石蜡、棕榈酸异丙酯后月桂酸丁酯、全氟烷类油等密封进样口和出样口，防止反应体系溶液挥发。
在扩增30个循环之后，将检测芯片610取出，并通过荧光显微镜观测该检测芯片610，激发波长为450nm～480nm，从而得到如图8D所示的阳性和阴性对照结果。例如，如图8D所示，当反应体系溶液包含EGFR基因突变的第19号外显子时，由于反应体系溶液中包括EGFR基因突变的第19号外显子的特异性PCR扩增引物，从而在PCR扩增引物的作用下，突变的第19号外显子被大幅扩增，从而待检测溶液呈现阳性结果，即至少部分微反应室中出现荧光反应。而当反应体系溶液不包含EGFR基因突变的第19号外显子时，则待检测溶液呈现阴性结果，即所有微反应室中均不会出现荧光反应。由此，可以实现EGFR基因第19号外显子的检测。
本公开至少一实施例还提供一种检测芯片的使用方法，利用该使用方法，可以操作本公开任一实施例所述的检测芯片。利用该使用方法，有助于使液滴自动进入检测芯片的各个微反应室，可以实现有效进样并避免串液，可以有效实现对检测芯片的微反应室的温度控制，无需对液滴进行驱动操作即可实现温度循环，也无需外部加热设备，其集成度高，操作简单，生产成本低。
图9为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的使用方法的流程示意图。例如，如图9所示，该使用方法包括以下操作：
步骤S10：使反应体系溶液通过检测芯片100的进样口21进入检测芯片100的多个微反应室110；
步骤S20：向检测芯片100的控制电极15施加电信号，以通过控制电极15驱动加热电极12对多个微反应室110加热。
例如，该使用方法还包括：对多个微反应室110降温，使多个微反应室110的温度变化，以使多个微反应室110中的反应体系溶液进行包括变性阶段、退火阶段和延伸阶段的温度循环。例如，可以采用风冷设备对其进行降温，结构简单，易于实现。
例如，该使用方法还包括：对检测芯片100进行光学检测以获得荧光图像。
需要说明的是，本公开的一些实施例中，该使用方法还可以包括更多的步骤，这可以根据实际需求而定，本公开的实施例对此不作限制。关于该使用方法的详细说明和技术效果可以参考上文中关于检测芯片100和反应系统600的描述，此处不再赘述。
下面对本公开一些实施例提供的检测芯片100的制备方法进行简单说明。
检测芯片100的制备方法包括如下操作：在第一基板10上形成加热电极12；在第一基板10上形成微腔限定层11，微腔限定层11限定多个微反应室110。
例如，在第一基板10上形成加热电极12可以包括：在第一绝缘层16远离第一基板10的一侧溅射一层导电层(例如，ITO层)，然后对导电层依次进行曝光、显影、干刻、剥离等工序以得到加热电极12。
例如，可以通过半导体制图工艺(包括光刻工艺和等离子气相沉积等)直接在第一基板10上制备微反应室110，工艺简单，能够实现大规模批量生产，生产成本低。
例如，形成微腔限定层11包括：在第一基板10上沉积一层限定材料层；对限定材料层进行一次构图工艺，以得到微腔限定层11。限定材料层可以为光刻胶层，对限定材料层进行一次构图工艺以得到微腔限定层11包括：利用掩模板对限定材料层进行曝光、显影，以在限定材料层中形成多个微反应室110，从而得到微腔限定层11。
例如，该制备方法还包括：在微腔限定层11的远离第一基板10的表面上形成亲水层14，在多个微反应室110的侧壁1101和底部1102形成亲水层14。
例如，在一些实施例中，形成微腔限定层11的工艺过程描述如下。首先提供第一基板10，以1500转/分钟的速度旋涂光学胶90(即OC胶)，旋涂时间为45秒，然后在230℃的温度下，对光学胶固化30分钟。在涂完光学胶90后的第一基板10上，以300转/分钟的速度旋涂光刻胶(例如型号为KMH-T546，热失重温度为320℃)，在90℃的温度下，对光刻胶烘2分钟，重复旋涂一次光刻胶并进行上述过程，以得到光刻胶层。接着，通过掩模板对光刻胶层进行曝光，以得到目标图案，曝光强度为999mJ，gap值(即掩模板和第一基板10之间的距离)为100微米，曝光时间为15秒，利用显影液对曝光后的光刻胶层显影45秒，在230℃的温度下，将显影后的光刻胶层固化30分钟，最后得到微腔限定层11。如图10A所示，光学胶90的厚度约为2.02微米，微腔限定层11的厚度约为9.8微米。如图10B所示，在得到微腔限定层11后，可以采用等离子体增强化学气相沉积法(PECVD)在微腔限定层11上沉积一层二氧化硅层以得到亲水层14，亲水层14厚度约为300nm，亲水层14完全覆盖微腔限定层11的表面。
需要说明的是，在第一基板10和第二基板20上形成各膜层之前，可以对第一基板10和第二基板20进行清洗，以便于在第一基板10和第二基板20上沉积材料层。
例如，在第一基板10上形成控制电极15可以包括：在第一基板10上溅射一层金属导电层，然后对金属导电层依次进行曝光、显影、刻蚀、剥离等工序以得到控制电极15。例如，金属导电层为钼-铝钕-钼(Mo-AlNd-Mo)形成的叠层。
例如，在第一基板10上形成第一绝缘层16包括：通过沉积工艺在形成有控制电极15的第一基板10上沉积一层绝缘材料层，然后对该绝缘材料层进行曝光、显影、刻蚀过孔、剥离等工序以得到第一绝缘层16。例如，可以在第一绝缘层16中形成过孔160。
例如，在第一基板10上形成第二绝缘层17包括：在加热电极12远离第一绝缘层16的表面沉积一层绝缘层(例如，二氧化硅层和/或氮化硅层)以得到第二绝缘层17。
需要说明的是，在上述制备方法中，可以采用半导体制备工艺的方式实现制备加热电极12、控制电极15、第一绝缘层16、第二绝缘层17等。
例如，形成进样口21和出样口22可以包括：首先通过激光阵列打孔的方式在第二基板20上制备得到第一通孔和第二通孔，然后，通过构图工艺在疏水层13中形成第三通孔和第四通孔，其中，第一通孔暴露第三通孔，第二通孔暴露第四通孔，第一通孔和第三通孔构成进样口21，第二通孔和第四通孔构成出样口22。
例如，该制备方法还包括：通过封框胶将第一基板10和第二基板20进行固化封装。封框胶中包括多个垫隔物18，多个垫隔物18可以为球状。
有以下几点需要说明：
(1)本公开实施例附图只涉及到本公开实施例涉及到的结构，其他结构可参考通常设计。
(2)在不冲突的情况下，本公开的实施例及实施例中的特征可以相互组合以得到新的实施例。
以上所述，仅为本公开的具体实施方式，但本公开的保护范围并不局限于此，本公开的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (25)

1.一种检测芯片，包括：
第一基板；
微腔限定层，位于所述第一基板上，且限定多个微反应室，其中，所述多个微反应室中每个包括反应阱，所述反应阱包括侧壁和底部，所述微腔限定层包括位于所述多个微反应室之间的间隔区域，所述间隔区域包括与所述多个微反应室的侧壁相邻的第一区域和不与所述多个微反应室的侧壁相邻的第二区域；
亲水层，覆盖所述多个微反应室中每个的侧壁和底部；
疏水层，覆盖所述微腔限定层的间隔区域中的第二区域；
其中，所述亲水层还覆盖所述微腔限定层的间隔区域中的第一区域。
2.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述第一区域为圆环形，所述圆环形的宽度为2微米至5微米。
3.根据权利要求1所述的检测芯片，还包括加热电极，
其中，所述加热电极位于所述第一基板上且相比于所述微腔限定层更靠近所述第一基板，配置为对所述多个微反应室加热，
所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影位于所述加热电极在所述第一基板上的正投影内。
4.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述多个微反应室在所述第一基板上阵列排布。
5.根据权利要求3所述的检测芯片，还包括第二基板，
其中，所述第二基板与所述第一基板相对设置，
所述疏水层还覆盖所述第二基板面向所述第一基板的一侧，
所述微腔限定层位于所述第一基板面向所述第二基板的一侧。
6.根据权利要求5所述的检测芯片，还包括控制电极，
其中，所述控制电极位于所述第一基板上且与所述加热电极通过过孔电连接或搭接，所述控制电极配置为向所述加热电极施加电信号。
7.根据权利要求6所述的检测芯片，还包括第一绝缘层，
其中，所述第一绝缘层覆盖所述控制电极，所述加热电极位于所述第一绝缘层上，
所述第一绝缘层包括贯穿所述第一绝缘层的所述过孔，所述加热电极通过所述过孔与所述控制电极电连接。
8.根据权利要求3所述的检测芯片，还包括第二绝缘层，
其中，所述第二绝缘层位于所述加热电极与所述微腔限定层之间。
9.根据权利要求7所述的检测芯片，其中，所述第一基板包括反应区域和周边区域，
所述周边区域至少部分围绕所述反应区域，
所述反应区域包括功能区域，
所述微腔限定层位于所述功能区域中，所述控制电极和所述过孔位于所述周边区域中，所述加热电极位于所述反应区域和所述周边区域中。
10.根据权利要求9所述的检测芯片，其中，所述过孔包括第一组过孔和第二组过孔，所述第一组过孔和所述第二组过孔分别位于所述周边区域彼此相对的两侧，
所述控制电极包括第一组控制电极和第二组控制电极，
所述第一组控制电极位于所述周边区域中与所述第一组过孔相同的一侧，且通过所述第一组过孔与所述加热电极电连接，
所述第二组控制电极沿所述周边区域延伸并部分包围所述加热电极，并通过所述第二组过孔与所述加热电极电连接。
11.根据权利要求9所述的检测芯片，还包括多个垫隔物，
其中，所述多个垫隔物位于所述周边区域中，且位于所述第一基板和所述第二基板之间，
所述多个垫隔物配置为保持所述第一基板和所述第二基板之间的间距。
12.根据权利要求11所述的检测芯片，其中，在垂直于所述第一基板的方向上，所述垫隔物的高度大于所述微腔限定层的高度。
13.根据权利要求9-12任一所述的检测芯片，还包括进样口和出样口，
其中，所述反应区域还包括非功能区域，
所述进样口和所述出样口均位于所述非功能区域，且位于所述功能区域的不同侧，
所述进样口和所述出样口均贯穿所述第二基板和覆盖所述第二基板的所述疏水层。
14.根据权利要求13所述的检测芯片，其中，所述进样口和所述出样口位于所述非功能区域，且对称分布于所述功能区域的不同侧。
15.根据权利要求5所述的检测芯片，其中，所述第一基板和所述第二基板均为玻璃基板。
16.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述亲水层的材料包括硅氧化物，所述疏水层的材料包括树脂或硅氮化物。
17.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述微腔限定层的材料包括光刻胶。
18.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述多个微反应室中每个的形状为圆柱体，所述圆柱体的底面的直径的范围为1微米至100微米，所述圆柱体的高的范围为5微米至100微米。
19.根据权利要求9-12任一所述的检测芯片，还包括第一温度传感器，
其中，所述第一温度传感器设置在所述第一基板远离所述微腔限定层的一侧，所述第一温度传感器位于所述反应区域且配置为检测所述反应区域的温度。
20.一种反应系统，包括控制装置和如权利要求1-18任一所述的检测芯片；
其中，所述控制装置与所述检测芯片电连接，且配置为向所述检测芯片施加电信号以驱动所述检测芯片的加热电极。
21.根据权利要求20所述的反应系统，还包括第二温度传感器，
其中，所述第二温度传感器设置在所述检测芯片的所述第一基板远离所述微腔限定层的一侧，所述第二温度传感器位于所述第一基板的反应区域，所述第二温度传感器配置为检测所述检测芯片的所述反应区域的温度。
22.一种反应系统，包括控制装置和如权利要求19所述的检测芯片；
其中，所述控制装置与所述检测芯片电连接，且配置为向所述检测芯片施加电信号以驱动所述检测芯片的加热电极。
23.一种如权利要求1-19任一所述的检测芯片的使用方法，包括：
使反应体系溶液通过所述检测芯片的进样口进入所述检测芯片的多个微反应室；
向所述检测芯片的控制电极施加电信号，以通过所述控制电极驱动所述检测芯片的加热电极对所述多个微反应室加热。
24.根据权利要求23所述的使用方法，还包括：
对所述多个微反应室降温，使所述多个微反应室的温度变化，以使所述多个微反应室中的反应体系溶液进行包括变性阶段、退火阶段和延伸阶段的温度循环。
25.根据权利要求24所述的使用方法，还包括：
对所述检测芯片进行光学检测以获得荧光图像。
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