CN113115586B - 检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统 - Google Patents

检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统 Download PDF

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Abstract

一种检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统，该检测芯片包括第一基板、微腔限定层和加热电极。微腔限定层限定多个微反应室。加热电极配置为在通电之后释放热量。加热电极包括第一电极部分和至少一个第二电极部分。多个微反应室在第一基板上的正投影位于第一电极部分在第一基板上的正投影内，多个微反应室在第一基板上的正投影与第二电极部分在第一基板上的正投影不重叠，第一电极部分的电阻值大于第二电极部分的电阻值。该检测芯片控温效果好，升降温效率高，并且兼容半导体产线，生产成本低。

Description

检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统
技术领域
本公开的实施例涉及一种检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统。
背景技术
聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，其能将微量的脱氧核糖核酸(DNA)大量复制，使其数量大幅增加。与传统的PCR技术不同，数字聚合酶链式反应(digital PCR，dPCR)芯片技术是将核酸样本充分稀释，使每个反应单元内的目标分子(即DNA模板)的数量少于或者等于1个，在每个反应单元中分别对目标分子进行PCR扩增，扩增结束后对各个反应单元的荧光信号进行统计学分析，从而实现对单分子DNA的绝对定量检测。由于dPCR具有灵敏度高、特异性强、检测通量较高、定量准确等优点而被广泛应用于临床诊断、基因不稳定分析、单细胞基因表达、环境微生物检测和产前诊断等领域。
发明内容
本公开至少一个实施例提供一种检测芯片，包括：第一基板；微腔限定层，位于所述第一基板上，且限定多个微反应室；加热电极，位于所述第一基板上且相比于所述微腔限定层更靠近所述第一基板，配置为在通电之后释放热量；其中，所述加热电极包括第一电极部分和与所述第一电极部分电连接的至少一个第二电极部分，所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影位于所述第一电极部分在所述第一基板上的正投影内，所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影与所述第二电极部分在所述第一基板上的正投影不重叠，所述第一电极部分的电阻值大于所述第二电极部分的电阻值。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述第一电极部分在垂直于所述第一基板的方向上的厚度小于所述第二电极部分在垂直于所述第一基板的方向上的厚度。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述第一电极部分与所述第二电极部分的材料为透明导电材料。
例如，本公开一实施例提供的检测芯片还包括亲水层，其中，所述亲水层覆盖所述多个微反应室中每个的侧壁和底部。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述亲水层的材料为经过表面碱处理的硅氧化物或氧氮化硅。
例如，本公开一实施例提供的检测芯片还包括疏水层，其中，所述疏水层覆盖所述微腔限定层中所述多个微反应室之间的间隔区域。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述疏水层的材料为经过等离子体改性处理的硅氮化物。
例如，本公开一实施例提供的检测芯片还包括依次层叠设置的控制电路层和第一绝缘层，其中，所述控制电路层包括控制电路，所述第一绝缘层包括过孔，所述控制电路通过所述过孔与所述加热电极电连接，所述控制电路配置为向所述加热电极施加电信号以使所述加热电极通电。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述控制电路层还包括连接电极，所述连接电极不被所述第一绝缘层覆盖且暴露于空气中。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述检测芯片包括反应区域、周边区域和降温区域，所述多个微反应室位于所述反应区域中，所述连接电极位于所述周边区域中，所述第一电极部分位于所述反应区域中，所述第二电极部分位于所述降温区域中。
例如，本公开一实施例提供的检测芯片还包括第二绝缘层，其中，所述第二绝缘层设置在所述加热电极与所述微腔限定层之间。
例如，本公开一实施例提供的检测芯片还包括第二基板，其中，所述第二基板与所述第一基板相对设置，所述第二基板与所述第一基板之间具有间隙以形成容纳液体的空间。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述第一基板和所述第二基板均包括玻璃基板。
例如，在本公开一实施例提供的检测芯片中，所述微腔限定层的材料为光刻胶。
本公开至少一个实施例还提供一种反应系统，包括控制装置和如本公开任一实施例所述的检测芯片，其中，所述控制装置与所述检测芯片电连接，且配置为向所述检测芯片施加电信号。
本公开至少一个实施例还提供一种如本公开任一实施例所述的检测芯片的制备方法，包括：在所述第一基板上形成所述加热电极；在所述加热电极上形成所述微腔限定层。
例如，在本公开一实施例提供的制备方法中，在所述检测芯片还包括亲水层的情形，所述制备方法还包括：在所述微腔限定层上形成硅氧化物层或氧氮化硅层；采用碱溶液对所述硅氧化物层或所述氧氮化硅层覆盖所述微反应室的侧壁和底部的部分进行浸泡处理，以进行表面改性从而形成所述亲水层。
例如，在本公开一实施例提供的制备方法中，所述碱溶液为氢氧化钾溶液。
例如，在本公开一实施例提供的制备方法中，所述氢氧化钾溶液的质量分数为0.4％。
本公开至少一个实施例还提供一种如本公开任一实施例所述的检测芯片的使用方法，包括：使反应体系溶液进入所述多个微反应室；使所述加热电极通电以释放热量。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本公开的限制。
图1为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的示意框图；
图2为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的平面示意图；
图3A为图2所示的检测芯片沿A-A’的剖面示意图；
图3B为图2所示的检测芯片沿B-B’的剖面示意图；
图4为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的剖面示意图；
图5A为对表面改性前的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图；
图5B为对表面改性后的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图；
图6为本公开一些实施例提供的一种反应系统的示意框图；
图7为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的制备方法的流程示意图；
图8为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的制备方法的流程示意图；
图9A为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的微腔限定层的扫描电子显微镜示意图；
图9B为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的微反应室的扫描电子显微镜示意图；以及
图10为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的使用方法的流程示意图。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”、“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
在进行PCR反应时，DNA片段的双链结构在高温时变性形成单链结构，在低温时引物与单链按照碱基互补配对原则实现结合，在DNA聚合酶最适宜温度实现碱基结合延伸，上述过程即为变性-退火-延伸的温度循环过程。通过变性-退火-延伸的多个温度循环过程，DNA片段可实现大量复制。
为了实现上述温度循环过程，通常需要采用一系列的外部设备对检测芯片进行加热，使得设备体积庞大，操作复杂，且成本较高。通常的dPCR产品多采用硅基加工，难以大规模工业化生产，使得检测芯片的成本高昂且加工复杂。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片及其制备方法和使用方法、反应系统，该检测芯片控温效果好，升降温效率高，可以提高检测结果的准确度，并且制备简单，兼容半导体产线，生产成本低，有助于实现大规模标准化生产。
下面，将参考附图详细地说明本公开的实施例。应当注意的是，不同的附图中相同的附图标记将用于指代已描述的相同的元件。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片，该检测芯片包括第一基板、微腔限定层和加热电极。微腔限定层位于第一基板上，且限定多个微反应室。加热电极位于第一基板上且相比于微腔限定层更靠近第一基板，配置为在通电之后释放热量。加热电极包括第一电极部分和与第一电极部分电连接的至少一个第二电极部分。多个微反应室在第一基板上的正投影位于第一电极部分在第一基板上的正投影内，多个微反应室在第一基板上的正投影与第二电极部分在第一基板上的正投影不重叠，第一电极部分的电阻值大于第二电极部分的电阻值。
图1为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的示意框图。例如，如图1所示，检测芯片100包括第一基板10、微腔限定层11和加热电极12。第一基板10起保护、支撑等作用，例如可以为玻璃基板。微腔限定层11位于第一基板10上，且限定多个微反应室110。加热电极12位于第一基板10上且相比于微腔限定层11更靠近第一基板10，配置为在通电之后释放热量。
例如，加热电极12包括第一电极部分121和与第一电极部分121电连接的至少一个第二电极部分122。多个微反应室110在第一基板10上的正投影位于第一电极部分121在第一基板10上的正投影内，多个微反应室110在第一基板10上的正投影与第二电极部分122在第一基板10上的正投影不重叠。第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值。
例如，该检测芯片100可以用于进行聚合酶链式反应(例如，数字聚合酶链式反应)，并且还可以进一步用于反应之后的检测过程。例如，微反应室110用于容纳反应体系溶液，加热电极12在通电之后释放热量，从而对微反应室110中的反应体系溶液加热，使其进行扩增反应。
图2为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的平面示意图，图3A为图2所示的检测芯片沿A-A’的剖面示意图，图3B为图2所示的检测芯片沿B-B’的剖面示意图。
例如，如图2、图3A和图3B所示，微腔限定层11位于第一基板10上，且限定多个微反应室110。相邻的微反应室110彼此(例如通过间隔壁)至少部分间隔开。例如，多个微反应室110中每个包括侧壁111和底部112。微反应室110为反应体系溶液提供了容纳空间，进入微腔限定层11并移动至微反应室110的反应体系溶液的液滴会相对稳定地留置在微反应室110中。例如，微反应室110可以是微反应凹槽、凹陷等，只要具有能够容纳反应体系溶液的空间即可，本公开的实施例对此不作限定。
例如，多个微反应室110的形状可以相同，每个微反应室110的立体形状例如为近似的圆台体，也即是，如图3A、图3B和图2中的局部放大图N所示，在垂直于第一基板10的方向上的截面为近似的梯形且在平行于第一基板10的平面上的截面为近似的圆形。需要说明的是，也可以至少部分微反应室110的形状不相同。
需要说明的是，本公开的实施例中，微反应室110的形状不受限制，可以根据实际需求设计。例如，每个微反应室110的形状也可以为圆柱形、长方体形、多边棱柱、球体、椭球体等任意适用的形状。例如，微反应室110在平行于第一基板10的平面上的截面形状可以为椭圆形、三角形、多边形、不规则的形状等，在垂直于第一基板10的方向上的截面形状可以为正方形、圆形、平行四边形、矩形等。
例如，如图2所示，多个微反应室110在第一基板10上均匀分布。例如，在第一基板10上，多个微反应室110呈阵列排布。这种方式可以使后续阶段对该检测芯片100进行光学检测时得到的荧光图像较为规则和整齐，以便于快速、准确地得到检测结果。当然，本公开的实施例不限于此，多个微反应室110在第一基板10上也可以不均匀分布，或者呈其他排列方式，本公开的实施例对此不作限制。
需要说明的是，本公开的实施例中，微反应室110的尺寸和数量可以根据实际需求而定，微反应室110的尺寸和数量与检测芯片100以及第一基板10的尺寸相关。在微反应室110的尺寸不变的情况下，微反应室110的数量越多，相应地，检测芯片100以及第一基板10的尺寸也越大。例如，在一些示例中，微反应室110的尺寸(口径)为25微米。例如，在当前的制备工艺下，在数十平方厘米的面积内，微反应室110的数量可以达到数十万个甚至数百万个，该检测芯片100的检测通量大。
例如，微腔限定层11的材料为光刻胶，例如为可厚膜加工的光刻胶，例如PS胶。该光刻胶可以通过旋涂的方式在第一基板10上形成，且厚度较大。例如，微腔限定层11的厚度的范围可以为5微米至100微米，例如，9.8微米。例如，可以对微腔限定层11进行图案化并刻蚀，从而得到多个微反应室110，多个微反应室110间隔设置。
例如，如图2、图3A和图3B所示，加热电极12位于第一基板10上，加热电极12相比于微腔限定层11更靠近第一基板10。加热电极12配置为在通电之后释放热量。例如，加热电极12可接收电信号(例如电压信号或电流信号)，由此当有电流流过加热电极12时会产生热量，该热量被传导至至少部分微反应室110中，以用于聚合酶链式反应。例如，加热电极12可以采用电阻率较大的导电材料制备，从而使该加热电极12在提供较小的电信号下产生较大的热量，以提高能量转化率。加热电极12例如可以采用透明导电材料制备，例如采用氧化铟锡(ITO)、氧化锡等制备，从而可以便于后续的光学检测。当然，本公开的实施例不限于此，加热电极12也可以采用其他适用的材料制备，例如金属等，本公开的实施例对此不作限制。
例如，加热电极12为面状电极，例如采用导电材料连续地形成在第一基板10上，以使多个微反应室110均能接收加热电极12释放的热量。当然，本公开的实施例不限于此，加热电极12也可以具有特定图形或图案，例如为折线形、圆弧形等，这可以根据多个微反应室110的分布方式而定。加热电极12的尺寸不受限制，这可以根据实际需求而定。例如，在一些示例中，加热电极12为矩形，且一条边长为37500微米，另一条边长为57600微米。
例如，加热电极12包括第一电极部分121和与第一电极部分121电连接的至少一个第二电极部分122。例如，在一些示例中，如图2、图3A和图3B所示，加热电极12包括第一电极部分121和两个第二电极部分122，两个第二电极部分122位于第一电极部分121的两侧。第一电极部分121与第二电极部分122电连接，例如通过直接接触的方式电连接。
多个微反应室110在第一基板10上的正投影位于第一电极部分121在第一基板10上的正投影内，多个微反应室110在第一基板10上的正投影与第二电极部分122在第一基板10上的正投影不重叠。这里，“正投影”是指沿垂直于第一基板10的方向在第一基板10上的投影。通过这种方式，可以使加热电极12对每个微反应室110进行加热。并且，相比于第二电极部分122，第一电极部分121释放的热量会更快、更直接地传递至多个微反应室110。
例如，第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值。当向加热电极12施加电信号时，第一电极部分121和第二电极部分122串联分压，由于第一电极部分121的电阻值更大，因此第一电极部分121的分压更大，加热功率更大，从而提高了第一电极部分121的升降温效率。由于第一电极部分121的升降温效率高，因此可以提升对于多个微反应室110的控温效果，从而有利于微反应室110中的反应体系溶液进行有效的扩增反应，进而提高检测结果的准确度。
在本公开的实施例中，通过在检测芯片100中设置加热电极12，可以有效实现对检测芯片100的微反应室110的加热，进而实现对微反应室110的温度控制，无需外部加热设备，集成度高。通过设置电阻值不同的第一电极部分121和第二电极部分122，可以使该检测芯片100的控温效果好，升降温效率高，可以提高检测结果的准确度。该检测芯片100可以更简便、更灵敏、无创伤式地检测血液、尿液等体液中提取的核酸分子，实现单细胞分析、癌症早期诊断和产前诊断等领域的辅助诊疗。
例如，在一些示例中，如图3A所示，第一电极部分121在垂直于第一基板10的方向上的厚度h1小于第二电极部分122在垂直于第一基板10的方向上的厚度h2。由于第一电极部分121的厚度h1更小，根据电阻值与电阻率的关系公式可知，通过合理设置第一电极部分121和第二电极部分122的宽度，可以使第一电极部分121的电阻值更大。由此，在向加热电极12施加电信号时，第一电极部分121的分压更大，从而具有更高的升降温效率，使得对多个微反应室110的控温效果更好。例如，在该示例中，可以采用相同的材料(例如ITO)制备第一电极部分121和第二电极部分122。例如，第一电极部分121的厚度h1与第二电极部分122的厚度h2的具体数值关系可根据实际需求而定，例如根据试验结果或理论计算结果而定，只需使h1<h2即可，本公开的实施例对此不作限制。
例如，在该示例中，第一电极部分121具有均一的厚度h1，第二电极部分122具有均一的厚度h2，两者的连接处形成台阶。当然，本公开的实施例不限于此，在其他示例中，也可以使第一电极部分121和第二电极部分122分别具有渐变的厚度，从而使两者的连接处为斜坡状。
需要说明的是，第一电极部分121和第二电极部分122的具体截面形状和结构形式可以根据实际需求而定，本公开的实施例对此不作限制。例如，第一电极部分121和第二电极部分122可以在同一溅射工艺或不同溅射工艺中形成，例如通过控制溅射部位和溅射量，从而使第一电极部分121和第二电极部分122分别具有需要的厚度和截面形状。
例如，为了使第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值，也可以采用不同的材料制备第一电极部分121和第二电极部分122。例如，在其他示例中，第一电极部分121的材料为第一材料，第二电极部分122的材料为第二材料，第一材料不同于第二材料，且第一材料的电阻率大于第二材料的电阻率，由此，可以使得第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值。此时，第一电极部分121的厚度可以与第二电极部分122的厚度相同。
例如，第一电极部分121与第二电极部分122的材料可以为透明导电材料，例如为ITO、氧化锡等，从而可以便于后续的光学检测。第一电极部分121的材料与第二电极部分122的材料可以相同，也可以不同，本公开的实施例对此不作限制。
例如，如图3A和图3B所示，该检测芯片100还包括亲水层13，亲水层13具有亲水疏油的特性。例如，亲水层13覆盖多个微反应室110中每个的侧壁111和底部112。由于微反应室110的表面(即侧壁111和底部112)设置有亲水层13，从而提高了微反应室110的亲水性，在外界没有对反应体系溶液施加驱动力的情况下，反应体系溶液可以基于毛细现象而自动逐渐进入每个微反应室110内，从而实现自动进样和样品填装。
例如，亲水层13的材料为经过表面碱处理的硅氧化物或氧氮化硅，硅氧化物例如为二氧化硅(SiO2)。表面碱处理是指采用碱溶液对硅氧化物或氧氮化硅覆盖微反应室110的侧壁111和底部112的部分进行浸泡处理，以进行表面改性从而形成亲水层13。例如，用于表面碱处理的碱溶液为氢氧化钾(KOH)溶液，该氢氧化钾溶液的质量分数约为0.4％。例如，采用该氢氧化钾溶液浸泡硅氧化物或氧氮化硅覆盖微反应室110的侧壁111和底部112的部分，浸泡时间约为15分钟，然后进行清洗、烘干等操作，从而可以实现改性以形成亲水层13。表面碱处理的操作方法简单，所用试剂的成本低，易于获取，且不需要复杂的外部设备，可以提高处理效率。
需要说明的是，本公开的实施例中，用于表面碱处理的碱溶液不限于氢氧化钾溶液，也可以采用其他适用的碱溶液，并且，碱溶液的浓度(例如质量分数)不受限制，这可以根据实际需求而定。
需要说明的是，本公开的实施例中，亲水层13也可以采用其他合适的无机或有机材料制备，表面改性方法也可以采用其他合适的改性方法，只要保证亲水层13具有亲水性即可。例如，亲水层13可以采用亲水性材料直接制备。又例如，亲水层13可以采用不具有亲水性的材料制备，在这种情况下，需要在亲水层13的远离微腔限定层11的表面进行亲水化处理，从而使该亲水层13远离微腔限定层11的表面具有亲水性。例如，若采用非亲水性材料，例如氮化硅等，可以对其进行亲水化处理，例如选择采用凝胶化改性法、紫外辐射法、等离子体法等方法，例如可以使非亲水性材料的表面具有亲水基团，以使其具有亲水性。
例如，如图3A和图3B所示，该检测芯片100还包括疏水层14。疏水层14具有疏水亲油的特性，覆盖微腔限定层11中多个微反应室110之间的间隔区域。通过设置疏水层14，可以使反应体系溶液更容易进入每个微反应室110中。例如，疏水层14的材料为经过等离子体(Plasma)改性处理的硅氮化物。当然，本公开的实施例不限于此，疏水层14也可以采用树脂或其他适用的无机或有机材料，只要保证疏水层14远离微腔限定层11的一侧具有疏水性即可。例如，疏水层14可以采用疏水性材料直接制备。又例如，疏水层14可以采用不具有疏水性的材料制备，在这种情况下，需要对该疏水层14远离微腔限定层11一侧的表面进行疏水化处理，从而使该疏水层14具有疏水性。
在本公开的实施例中，亲水层13和疏水层14可以共同调节反应体系溶液的液滴的表面接触角，从而使检测芯片100实现自吸液进样和油封。例如，在该检测芯片100中，通过疏水层14改善微反应室110外面的疏水性能，使得微反应室110外部(例如，多个微反应室110之间的间隔区域)疏水，而微反应室110内部表面的亲水性好，从而使反应体系溶液从微反应室110外部向微反应室110内部浸润。因此，在亲水层13和疏水层14的共同作用下，反应体系溶液更容易进入每个微反应室110。
例如，在图3A和图3B所示的示例中，疏水层14设置在亲水层13上，亲水层13覆盖了微腔限定层11远离第一基板10一侧的全部表面，这样可以简化亲水层13的制备工艺，例如无需对亲水层13进行构图等工艺。当然，本公开的实施例不限于此，也可以采用其他方式设置亲水层13和疏水层14。例如，在其他示例中，亲水层13仅覆盖微反应室110的侧壁111和底部112，而不覆盖多个微反应室110之间的间隔区域。此时，疏水层14直接设置在微腔限定层11远离第一基板10一侧的表面上，疏水层14与微腔限定层11直接接触且位于多个微反应室110之间的间隔区域中。这种方式可以减小检测芯片100的厚度，且避免部分疏水层14脱落后脱落部位暴露处的亲水层13影响反应体系溶液向微反应室110内浸润。
例如，如图3A和图3B所示，该检测芯片100还包括依次层叠设置的控制电路层15和第一绝缘层16。
控制电路层15设置在第一基板10上。控制电路层15包括控制电路151，控制电路151配置为向加热电极12施加电信号以使加热电极12通电。加热电极12接收到该电信号后，可以在电信号的作用下产生热量，从而对微反应室110进行加热。例如，控制电路151可以包括开关晶体管、导线、放大电路、处理电路等任意适用的电路元件和结构，本公开的实施例对此不作限制。
需要说明的是，在图3A和图3B中，控制电路层15(控制电路151)被表示为多个分离的部分(例如图中所示的多个斜纹块状区域)，但是，这仅是为了表示控制电路层15中可以包括多个不同的电路元件和结构，而不代表这是控制电路层15的实际结构。例如，控制电路层15实际上可以为多层结构，该多层结构中可以设置开关晶体管、导线、电阻、电容或其他适用的电路结构，这可以根据实际需求而定，本公开的实施例对此不作限制。控制电路层15可以采用金属、透明导电材料、半导体材料、绝缘材料等任意适用的材料制备，通过多个工艺，使这些材料形成多层结构，从而形成控制电路层15及其中的控制电路151。
第一绝缘层16设置在第一基板10上且覆盖控制电路层15。第一绝缘层16包括贯穿第一绝缘层16的过孔161，控制电路151通过过孔161与加热电极12电连接。过孔161的形状可以为圆柱形、圆台形等。例如，过孔161的具体设置位置不受限制，可以根据实际需求而定，例如根据控制电路151的版图设计而定。例如，第一绝缘层16为控制电路层15和加热电极12提供必要部位的绝缘隔离，并且提供平坦的表面以便于将加热电极12设置在第一绝缘层16上。第一绝缘层16可以采用无机绝缘材料或有机绝缘材料制备。例如，第一绝缘层16的材料为二氧化硅或氮化硅等。
例如，如图2和图3B所示，控制电路层15还包括连接电极152，连接电极152不被第一绝缘层16覆盖且暴露于空气中。连接电极152用于与另行提供的设备电连接以接收电信号，并将该电信号传输至控制电路151。例如，当连接电极152采用金属材料制备时，可以对连接电极152进行电镀、热喷镀或真空镀等处理，从而在连接电极152的表面形成金属保护层，以防止连接电极152氧化，且不影响其导电性能。
例如，连接电极152还可以包括接触部分152a(如图2所示，例如为Pad区域)，该接触部分152a也不被第一绝缘层16覆盖。例如，该接触部分152a为尺寸较大的方块形，从而可以方便地与另行提供的设备中的探针或电极接触连接，其接触面积大，能够稳定地接收电信号。通过这种方式，可以使检测芯片100实现即插即用，操作简单，使用方便。
需要说明的是，本公开的实施例中，连接电极152的数量不受限制，可以为一个或多个，这可以根据实际需求而定，例如根据需要接收的信号数量而定。例如，当控制电路151需要接收多个电信号时，可以设置多个连接电极152，且多个连接电极152的数量等于多个电信号的数量，从而实现信号传输。例如，当控制电路151仅需要接收一个电信号时，可以设置一个连接电极152，以实现信号传输，也可以设置多个连接电极152，这些连接电极152用于接收同一个电信号，以提高传输可靠性。
例如，如图2所示，该检测芯片100包括反应区域21、周边区域22和降温区域23。多个微反应室110位于反应区域21中。连接电极152位于周边区域22中。第一电极部分121位于反应区域21中，第二电极部分122位于降温区域23中。例如，在该示例中，检测芯片100包括两个降温区域23，两个降温区域23位于反应区域21的两侧(例如图2所示的左右两侧)，分别对应于两个第二电极部分122的设置位置。由于第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值，因此，降温区域23中的发热量较少，从而降低温度不均一性。
例如，如图3A和图3B所示，该检测芯片100还包括第二绝缘层17，第二绝缘层17设置在加热电极12与微腔限定层11之间。第二绝缘层17用于保护加热电极12，提供绝缘作用，防止液体侵蚀加热电极12，减缓加热电极12的老化，并且可以起到平坦化的作用。例如，第二绝缘层17可以采用无机绝缘材料或有机绝缘材料制备。例如，第二绝缘层17的材料为二氧化硅或氮化硅等。例如，第二绝缘层17的材料可以与第一绝缘层16的材料相同或不同。
图4为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的剖面示意图。例如，如图4所示，除了还进一步包括第二基板18和隔垫物19外，该实施例提供的检测芯片100与图2、图3A和图3B所示的检测芯片100基本相同。
在该实施例中，第二基板18与第一基板10相对设置，起保护、支撑、隔离等作用。第二基板18与第一基板10之间具有间隙以形成容纳液体的空间。例如，第二基板18可以为玻璃基板。
由于第一基板10和第二基板18均可以为玻璃基板，且微腔限定层11可采用光刻胶制备，因此，该检测芯片100可以采用玻璃基结合半导体工艺的微加工方式制备，可以兼容半导体产线，制备简单，生产成本低，有助于实现大规模标准化生产。例如，该检测芯片100可以兼容G2.5产线，例如G2.5产线中的彩膜产线(CF Line)。
需要说明的是，本公开的实施例中，第一基板10和第二基板18还可以采用其他合适的基板，本公开的实施例对此不作限制。例如，第一基板10的形状和第二基板18的形状可以为矩形，也可以为其他适用的形状，本公开的实施例对此不作限制。
例如，隔垫物19设置在检测芯片100的边缘处，且位于第一基板10和第二基板18之间。隔垫物19被配置为保持第一基板10和第二基板18之间的间距，从而为反应体系溶液的流动提供空间。例如，在一些实施例中，一部分隔垫物19还可以设置在检测芯片100的中间区域(例如反应区域21)，例如分散设置于反应区域21的多处，从而提高检测芯片100的抗压强度，避免反应区域21受到外力而使检测芯片100损坏。例如，隔垫物19可以为多个，且多个隔垫物19的尺寸和形状可以彼此相同，从而提高检测芯片100的厚度均一性。又例如，多个隔垫物19的尺寸和形状也可以根据检测芯片100可能的受力情况进行设置，例如在检测芯片100的周边以及中心位置，隔垫物19的尺寸较大，而在其余位置，则隔垫物19的尺寸较小。
例如，隔垫物19的材料可以为可固化有机材料，例如热固化材料或光固化材料，例如，紫外(UV)硬化型的丙烯树脂或其他合适的材料。隔垫物19的形状可以为圆球状，此时，隔垫物19可以放入封框胶中均匀混合，再通过封框胶对第一基板10和第二基板18进行固化封装，使第一基板10和第二基板18对盒。这样，混合在封框胶中的隔垫物19则可以控制第一基板10和第二基板18之间的间距。本公开的实施例包括但不限于此，隔垫物19的形状还可以为柱状、椭球状等任意适用的形状。
例如，如图2所示，该检测芯片100还包括至少一个进样口31和至少一个出样口32，进样口31和出样口32均贯穿第二基板18。例如，进样口31为可注入反应体系溶液的通道，出样口32为可排出多余反应体系溶液或分离样品原液的通道。例如，反应体系溶液可以通过微量注射泵或通过移液枪注射到进样口31，然后通过自吸液进入到各微反应室110中。未进入到微反应室110的反应体系溶液通过出样口32排出检测芯片100。例如，进样口31和出样口32关于检测芯片100的中轴线对称分布，从而可以使反应体系溶液在检测芯片100内的流动更均匀，便于反应体系溶液进入到各微反应室110中。
例如，第二基板18、微腔限定层11、包括隔垫物19的封框胶共同限定反应体系溶液的液滴的进样流道和出样流道，从而保证液滴能移动至每个微反应室110，并且使未进入微反应室110的液滴通过出样口32流出第一基板10与第二基板18之间的空间。
需要说明的是，本公开的实施例中，检测芯片100还可以包括更多的部件，不限于上文描述的各个部件，这可以根据实际需求而定，本公开的实施例对此不作限制。例如，检测芯片100还可以包括温度传感器，以用于检测反应区域21的温度。
图5A为对表面改性前的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图，图5B为对表面改性后的微反应室进行表面亲疏水性测试的示意图。这里，“表面改性前的微反应室”表示没有在微反应室的底部和侧壁设置亲水层时的微反应室，以下称为第一微反应室；“表面改性后的微反应室”表示在微反应室的底部和侧壁设置有亲水层时的微反应室，即本公开的实施例提供的检测芯片100中的微反应室110，以下称为第二微反应室。
例如，在图5A和图5B所示的测试过程中，采用去离子水为测试液滴，并测试该液滴在微反应室的表面(底部或侧壁)的接触角。如图5A所示，第一测试液滴的体积为9.92L，对于第一微反应室，第一测试液滴与第一微反应室的表面的左接触角θ1约为50.38°，第一测试液滴与第一微反应室的表面的右接触角θ2约为50.21°，从而得到第一测试液滴与第一微反应室的表面的平均接触角约为50.29°。如图5B所示，第二测试液滴的体积为3.19L，对于第二微反应室，第二测试液滴与第二微反应室的表面的左接触角θ3约为12.57°，第二测试液滴与第二微反应室的表面的右接触角θ4约为13.50°，从而得到第二测试液滴与第二微反应室的表面的平均接触角约为13.03°。由此可知，在本公开的一些实施例中，由于微反应室110表面设置有亲水层13，从而使得亲水性得到大幅提高，液滴与该微反应室110表面的接触角较小。
本公开至少一实施例还提供一种反应系统，该反应系统包括控制装置和如本公开任一实施例所述的检测芯片。该反应系统控温效果好，升降温效率高，可以提高检测结果的准确度，并且制备简单，兼容半导体产线，生产成本低，有助于实现大规模标准化生产。
图6为本公开一些实施例提供的一种反应系统的示意框图。例如，如图6所示，反应系统200包括控制装置210和检测芯片220。控制装置210与检测芯片220电连接，且配置为向检测芯片220施加电信号。例如，检测芯片220为本公开任一实施例提供的检测芯片，例如前述的检测芯片100。例如，检测芯片220的多个微反应室可容纳反应体系溶液。控制装置210向检测芯片220的连接电极施加电信号，该电信号传输至检测芯片220的控制电路，并通过该控制电路施加至检测芯片220的加热电极，从而使加热电极释放热量，进而控制检测芯片220的反应区域的温度。检测芯片220的多个微反应室中容纳的反应体系溶液在适宜的温度下进行扩增反应。
例如，控制装置210可以实现为通用或专用的硬件、软件或固件等，例如还可以包括中央处理器(CPU)、嵌入式处理器、可编程逻辑控制器(PLC)等，本公开的实施例对此不作限制。
需要说明的是，本公开的实施例中，反应系统200还可以包括更多的部件，例如包括温度传感器、光学单元、降温单元、通信单元、电源等，本公开的实施例对此不作限制。关于反应系统200的详细说明和技术效果可以参考上文中关于检测芯片100的描述，此处不再赘述。
本公开至少一实施例还提供一种检测芯片的制备方法，利用该制备方法，可以制备本公开任一实施例所述的检测芯片。该制备方法简单，兼容半导体产线，有助于实现大规模标准化生产，生产成本低，利用该制备方法制备的检测芯片控温效果好，升降温效率高，可以提高检测结果的准确度。
图7为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的制备方法的流程示意图。例如，如图7所示，该制备方法包括以下操作：
步骤S41：在第一基板10上形成加热电极12；
步骤S42：在加热电极12上形成微腔限定层11。
例如，在步骤S41中，可以采用溅射工艺形成加热电极12，加热电极12可以采用透明导电材料，例如ITO、氧化锡等。例如，在步骤S42中，可以采用旋涂、曝光、显影、刻蚀等工艺形成微腔限定层11，微腔限定层11包括多个微反应室110。例如，微腔限定层11的材料为光刻胶，例如为可厚膜加工的光刻胶。
图8为本公开一些实施例提供的另一种检测芯片的制备方法的流程示意图。例如，如图8所示，该实施例提供的制备方法中的步骤S41、S42与图7所示的制备方法中的步骤S41、S42基本相同，关于步骤S41、S42的具体说明可参考上文内容，此处不再赘述。
例如，在该实施例中，该制备方法还包括以下操作：
步骤S43：在微腔限定层11上形成硅氧化物层或氧氮化硅层；
步骤S44：采用碱溶液对硅氧化物层或氧氮化硅层覆盖微反应室110的侧壁111和底部112的部分进行浸泡处理，以进行表面改性从而形成亲水层13。
例如，在步骤S43中，可以采用蒸镀、沉积、溅射等工艺形成硅氧化物层或氧氮化硅层。例如，硅氧化物层的材料可以为二氧化硅。
例如，在步骤S44中，碱溶液可以为氢氧化钾溶液。例如，该氢氧化钾溶液的质量分数约为0.4％。利用该氢氧化钾溶液对硅氧化物层或氧氮化硅层浸泡约15分钟，以使硅氧化物层或氧氮化硅层实现表面改性，然后进行清洗、烘干等操作，从而得到亲水层13。例如，上述改性处理可以称为表面碱处理。表面碱处理的操作方法简单，所用试剂的成本低，易于获取，且不需要复杂的外部设备，可以提高处理效率。
需要说明的是，本公开的实施例中，用于表面碱处理的碱溶液不限于氢氧化钾溶液，也可以采用其他适用的碱溶液，并且，碱溶液的浓度(例如质量分数)不受限制，这可以根据实际需求而定。碱溶液的浸泡时间不限于15分钟，可以视实际情况延长或缩短，本公开的实施例对此不作限制。
下面对本公开一些实施例提供的检测芯片100的工艺流程进行示例性说明。例如，该检测芯片100通过G2.5产线的溅射(Sputter)、等离子体增强化学气相沉积(PlasmaEnhanced Chemical Vapor Deposition，PECVD)、反应离子刻蚀(Reactive Ion Etching，RIE etch)、光刻等工艺制备。
首先，清洗第一基板10(例如玻璃基板)。例如，第一基板10的厚度为500微米。接着，在240℃下将金属材料沉积到第一基板10上，以形成控制电路层15。例如，控制电路层15的材料为钼-钕铝合金-钼(Mo-AlNd-Mo)的叠层结构，各个单层的厚度分别为200A、3000A、800A。
然后，在200℃下沉积第一绝缘层16，第一绝缘层16的材料为二氧化硅，厚度为3000A或4000A。接着，通过刻蚀工艺形成第一绝缘层16中的过孔161。例如，在该刻蚀工艺中，工艺参数可以依次设置为：150mt/800w/400,O2/10s；60mt/800w/200,CF4/50,O2/200s；130mt/800w/400,O2/40CF4/30s；60mt/800w/200,CF4/50O2/160s。
接着，沉积形成加热电极12。加热电极12的材料为ITO，厚度可以为560A、900A或1800A。需要注意的是，加热电极12包括第一电极部分121和第二电极部分122，第一电极部分121的厚度小于第二电极部分122的厚度。
然后，沉积形成第二绝缘层17。第二绝缘层17的材料为硅氮化物，厚度为3000A或4000A。或者，第二绝缘层17也可以为二氧化硅和硅氮化物的叠层结构，二氧化硅的厚度为1000A，硅氮化物的厚度为2000A。
接着，形成微腔限定层11。采用旋涂工艺涂覆PS胶，工艺参数为30Kpa\300rpm*10s，然后90℃前烘120s。将旋涂和前烘的步骤重复两次后，进行曝光，显影100s，接着230℃后烘30分钟。由此，可以形成具有多个微反应室110的微腔限定层11。如图9A所示，微腔限定层11的厚度约为9.8微米。如图9B所示，微反应室110形成为微凹陷结构。
然后，形成亲水层13。在200℃沉积二氧化硅层，厚度为3000A。涂覆PR胶并对位曝光，显影暴露微反应室110。采用质量分数约为0.4％的氢氧化钾溶液浸泡暴露的微反应室110，浸泡时间约为15分钟，从而使覆盖微反应室110的侧壁111和底部112的二氧化硅改性，以得到亲水层13。
接着，形成疏水层14。旋涂硅氮化物，工艺参数为300rpm*10s，在90℃前烘120s，在230℃后烘30分钟。采用等离子体改性方法进行表面改性处理，使硅氮化物改性，从而形成疏水层14。
最后，采用激光低温键合工艺将第二基板18和第一基板10键合起来，对盒形成具有空腔的结构，由此可得到检测芯片100。
需要说明的是，本公开的实施例中，上述制备方法还可以包括更多的步骤和操作，各个步骤的执行顺序不受限制，这可以根据实际需求而定。关于该制备方法的详细说明和技术效果可以参考上文中关于检测芯片100的描述，此处不再赘述。
本公开至少一实施例还提供一种检测芯片的使用方法，利用该使用方法，可以操作本公开任一实施例所述的检测芯片。利用该使用方法，可以提高控温效果，提高升降温效率，从而提高检测结果的准确度。
图10为本公开一些实施例提供的一种检测芯片的使用方法的流程示意图。例如，如图10所示，该使用方法包括以下操作：
步骤S51：使反应体系溶液进入多个微反应室110；
步骤S52：使加热电极12通电以释放热量。
例如，在步骤S51中，可以通过微量注射泵或通过移液枪将反应体系溶液注射到检测芯片100的进样口31，然后通过自吸液进入到各微反应室110中。例如，在步骤S52中，加热电极12通电并释放热量，由于第一电极部分121的电阻值大于第二电极部分122的电阻值，第一电极部分121的分压更大，升降温效率更高。
需要说明的是，本公开的实施例中，上述使用方法还可以包括更多的步骤和操作，各个步骤的执行顺序不受限制，这可以根据实际需求而定。关于该使用方法的详细说明和技术效果可以参考上文中关于检测芯片100的描述，此处不再赘述。
有以下几点需要说明：
(1)本公开实施例附图只涉及到本公开实施例涉及到的结构，其他结构可参考通常设计。
(2)在不冲突的情况下，本公开的实施例及实施例中的特征可以相互组合以得到新的实施例。
以上所述，仅为本公开的具体实施方式，但本公开的保护范围并不局限于此，本公开的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (20)

1.一种检测芯片，包括：
第一基板；
微腔限定层，位于所述第一基板上，且限定多个微反应室；
加热电极，位于所述第一基板上且相比于所述微腔限定层更靠近所述第一基板，配置为在通电之后释放热量；
其中，所述加热电极包括第一电极部分和与所述第一电极部分电连接的至少一个第二电极部分，所述检测芯片包括反应区域和降温区域，所述多个微反应室位于所述反应区域中，所述第一电极部分位于所述反应区域中，所述第二电极部分位于所述降温区域中，所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影位于所述第一电极部分在所述第一基板上的正投影内，所述多个微反应室在所述第一基板上的正投影与所述第二电极部分在所述第一基板上的正投影不重叠，所述第一电极部分与所述第二电极部分配置为串联分压，所述第一电极部分的电阻值大于所述第二电极部分的电阻值。
2.根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述第一电极部分在垂直于所述第一基板的方向上的厚度小于所述第二电极部分在垂直于所述第一基板的方向上的厚度。
3.根据权利要求1或2所述的检测芯片，其中，所述第一电极部分与所述第二电极部分的材料为透明导电材料。
4.根据权利要求1或2所述的检测芯片，还包括亲水层，
其中，所述亲水层覆盖所述多个微反应室中每个的侧壁和底部。
5.根据权利要求4所述的检测芯片，其中，所述亲水层的材料为经过表面碱处理的硅氧化物或氧氮化硅。
6.根据权利要求1或2所述的检测芯片，还包括疏水层，
其中，所述疏水层覆盖所述微腔限定层中所述多个微反应室之间的间隔区域。
7.根据权利要求6所述的检测芯片，其中，所述疏水层的材料为经过等离子体改性处理的硅氮化物。
8.根据权利要求1或2所述的检测芯片，还包括依次层叠设置的控制电路层和第一绝缘层，
其中，所述控制电路层包括控制电路，所述第一绝缘层包括过孔，所述控制电路通过所述过孔与所述加热电极电连接，所述控制电路配置为向所述加热电极施加电信号以使所述加热电极通电。
9.根据权利要求8所述的检测芯片，其中，所述控制电路层还包括连接电极，所述连接电极不被所述第一绝缘层覆盖且暴露于空气中。
10.根据权利要求9所述的检测芯片，其中，所述检测芯片包括周边区域，
所述连接电极位于所述周边区域中。
11.根据权利要求1或2所述的检测芯片，还包括第二绝缘层，
其中，所述第二绝缘层设置在所述加热电极与所述微腔限定层之间。
12.根据权利要求1或2所述的检测芯片，还包括第二基板，
其中，所述第二基板与所述第一基板相对设置，所述第二基板与所述第一基板之间具有间隙以形成容纳液体的空间。
13.根据权利要求12所述的检测芯片，其中，所述第一基板和所述第二基板均包括玻璃基板。
14.根据权利要求1或2所述的检测芯片，其中，所述微腔限定层的材料为光刻胶。
15.一种反应系统，包括控制装置和如权利要求1-14任一所述的检测芯片，
其中，所述控制装置与所述检测芯片电连接，且配置为向所述检测芯片施加电信号。
16.一种如权利要求1-3任一所述的检测芯片的制备方法，包括：
在所述第一基板上形成所述加热电极；
在所述加热电极上形成所述微腔限定层。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，在所述检测芯片还包括亲水层的情形，所述制备方法还包括：
在所述微腔限定层上形成硅氧化物层或氧氮化硅层；
采用碱溶液对所述硅氧化物层或所述氧氮化硅层覆盖所述微反应室的侧壁和底部的部分进行浸泡处理，以进行表面改性从而形成所述亲水层。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，所述碱溶液为氢氧化钾溶液。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中，所述氢氧化钾溶液的质量分数为0.4％。
20.一种如权利要求1-14任一所述的检测芯片的使用方法，包括：
使反应体系溶液进入所述多个微反应室；
使所述加热电极通电以释放热量。
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