CN112011435B - 一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统及制备方法，属于功能材料技术领域，包括生物阻抗涂层、及用于功能化修饰生物阻抗涂层的抗体，所述抗体用于特异性识别循环肿瘤细胞。本发明的用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统，制备过程中无有毒和有害物质，环境友好，工艺操作简单，系统稳定性好，具有非常高的精准捕获性，将大大提高后续基因分析的准确性。该微流控系统易于临床应用，适用于对发生转移的前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤前中期检测，为精准医疗检测和个体化治疗提供了技术支持。

Description

一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统及制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统及制备方法，属于功能材料技术领域。
背景技术
现代社会，谈癌色变。大约90％的癌症患者死于肿瘤细胞的转移。从肿瘤组织中脱落的癌细胞称为循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells，CTC)，患者血液中循环肿瘤细胞很容易通过血液循环到达体内任何部位，既是肿瘤存在的丰富信息，又是转移的预兆。在血液中若能有效的捕获和分析循环肿瘤细胞，不仅可减少癌症患者的损伤，同时能够深入的了解癌症扩散的生物学特性，以及针对性治疗，并为血液生物标志物的开发提供新途径。
在过去的几十年中，基于“液体活检”的检测方法为癌症疾病的诊断和治疗评估提供了丰富的信息。目前已经开发出许多分离检测方法，其中，微流控系统利用循环肿瘤细胞与正常细胞之间的生物学差异，能够将循环肿瘤细胞与数百万正常的血细胞精确分离，在分析灵敏度、精准性和通量方面具有突出的优势。
然而，目前基于微流控系统用于循环肿瘤细胞的检测技术还存在许多挑战：
1.人体的血液循环是一个复杂的网络系统，含有大量的蛋白和血细胞。1mL血液中血细胞的数量约为109个，而循环肿瘤细胞的数量只有数个到几百个，导致对循环肿瘤细胞的检测技术难度增加。
2.当材料与血液接触时，蛋白首先黏附到材料表面，在材料表面吸附蛋白的种类、数量及其构象都会对血细胞的黏附产生非常大的影响。其中，纤维蛋白原的吸附有利于白细胞的黏附。在捕获循环肿瘤细胞时，不可避免的会发生白细胞的非特异性吸附，将大大降低捕获循环肿瘤细胞的纯度及后续对循环肿瘤细胞基因分析的准确性。
因此，开发精准高效的捕获循环肿瘤细胞，同时阻抗白细胞非特异性吸附的微流控系统，成为精准医疗检测及个体化治疗的迫切需求。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统，不仅高效捕获血液中的循环肿瘤细胞，同时降低白细胞的非特异性黏附，提高肿瘤细胞检测的准确性，为个体化治疗提供技术支持。
本发明的另一目的是提供一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统，包括生物阻抗涂层、及用于功能化修饰生物阻抗涂层的抗体，所述抗体用于特异性识别循环肿瘤细胞。
作为改进，所述的生物阻抗涂层采用柔性的硅基刷。
作为改进，所述硅基刷为含有硅氧烷重复基团的分子。
作为改进，所述生物阻抗涂层的厚度为10-100nm。
作为改进，所述生物阻抗涂层利用浸泡法构筑。
作为改进，所述生物阻抗涂层含有可供功能化的修饰基团。
作为改进，所述抗体的浓度为10-20μg/mL。
另外，本发明还提供了一种所述用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，包括以下步骤：
a)利用软刻蚀法制备PDMS微通道，通过氧等离子体处理后进行封装；
b)封装完成后，进行氨基化处理；
c)向氨基化处理后的PDMS微通道内，进行交替的N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和双(3-氨丙基)封端聚二甲基硅氧烷二到四个周期的修饰；
d)继续向微通道内通入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，室温下反应30分钟，通入乙醇清洗；
e)继续向微通道内通入链霉亲和素，室温下反应1h，再用PBS缓冲液清洗微通道，通入浓度为10-20μg/mL的生物素化的抗体，4℃过夜孵育，即得到用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统。
本发明的机理：生物阻抗涂层具有极低的玻璃化转变温度，在室温下处于高度可运动的状态，表现出优异的阻抗蛋白和血细胞非特异性黏附的性能，抗体可特异性捕获血液中的循环肿瘤细胞，由二者的协同作用，达到阻抗非特异性黏附与特异性捕获的协同效应，从而实现高效精准捕获待测血液中的循环肿瘤细胞。
与现有技术相比，本发明的用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统，制备过程中无有毒和有害物质，环境友好，工艺操作简单，可有效的阻抗纤维蛋白原的吸附和血细胞的黏附，同时还具有可供修饰抗体的结合位点，当修饰循环肿瘤细胞的抗体时，不仅对癌细胞具有较高的捕获率(72.3％)，对白细胞的非特异性吸附也大大降低(0.14％)，将提高后续基因分析的准确性。该微流控系统易于临床应用，适用于对发生转移的前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤前中期检测，为精准医疗检测和个体化治疗提供了技术支持。
附图说明
图1为本发明微流控系统的功能示意图；
图2为本发明微流控系统的制备步骤示意图；
图3为本发明微通道阻抗纤维蛋白原的性能图；
图4为本发明微通道表面全血粘附的扫描电镜图；
图5为本发明微流控系统对白细胞的阻抗及对循环肿瘤细胞的特异性捕获率；其中，L-EpCAM为本发明实施例1中制备的高精准度捕获循环肿瘤细胞的微流控系统；P-EpCAM为修饰了抗体的PDMS微流控系统；
图6为本发明实施例2中制备的高精准度捕获循环肿瘤细胞的微流控系统以及PDMS微流控系统对白细胞的阻抗及对循环肿瘤细胞的特异性捕获率；其中，L-EpCAM为本发明实施例2中制备的高精准度捕获循环肿瘤细胞的微流控系统；P-EpCAM为修饰了抗体的PDMS微流控系统。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
结合图1、图2所示，一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，以PDMS微通道为例，包括以下步骤：
a)使用硅片模板，利用经典的软刻蚀法制备PDMS微通道：
PDMS的预聚体与交联剂按质量比10:1搅拌均匀，去除气泡后倒入到硅片模板上面，于60℃固化3小时，固化完成后，从硅片模板上揭开得到PDMS微通道，通过氧等离子体处理后进行封装；
封装的机理为，在等离子体腔体内，发生电晕放电现象，氧原子被电子轰击后发生解离，形成等离子状态，PDMS与氧等离子作用后，在表面形成硅羟基，两者界面贴合后硅羟基脱水粘结，形成不可逆键合；
b)PDMS微通道内表面的氨基化可通过硅烷化处理、液相沉积、气相沉积等方法实现：
以硅烷化处理为例，待PDMS微通道封装完成后，立即向其内通入(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷((3-Aminopropyl)triethoxysilane，APTES，4％v/v，溶剂为无水乙醇)，在室温下反应1h，之后通入无水乙醇清洗未反应的APTES，再于40℃烘干，此时在微通道及微柱阵列的表面修饰上氨基；
c)具有生物阻抗涂层的硅基刷的制备：
以聚二甲基硅氧烷链为例，向PDMS微通道内通入现配的1μg/mL的N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(N,N'-Disuccinimidyl carbonate，DSC，溶剂为无水乙醇)，室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的DSC，再向PDMS微通道通入现配的1mg/mL的双(3-氨丙基)封端聚二甲基硅氧烷(Poly(dimethylsiloxane)，bis(3-aminopropyl)terminated，μPDMS，溶剂为无水乙醇)，在室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的μPDMS，所述μPDMS的分子量为3000Da，此为一个修饰周期；
进行交替的DSC和μPDMS四个周期的修饰；
d)向PDMS微通道内通入DSC溶液，室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的DSC；
e)具有阻抗血细胞黏附的涂层构筑完成后，用PBS缓冲液清洗微通道，通入10μg/mL的链霉亲和素(Streptavidin，SA，溶剂为PBS缓冲液)，室温下反应1h，再用PBS缓冲液清洗PDMS微通道，立即通入20μg/mL的生物素化的EpCAM(Epithelial cell adhesionmolecule，上皮细胞粘附因子)抗体，4℃过夜孵育，最终获得用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统。
对实施例1制得的微流控系统进行分析：
图1为该微流控系统的功能示意图，不仅具有生物阻抗涂层，可有效的阻碍血细胞的非特异性吸附，同时还具有可供修饰抗体的结合位点，当修饰可捕获循环肿瘤细胞的抗体后，不仅可以特异性捕获循环肿瘤细胞，同时大大降低了白细胞的非特异性吸附。
图2为本发明微流控系统的制备步骤示意图，选用简单便捷的自组装方式制备生物阻抗涂层，通过与生物亲和素相互作用连接特异性识别循环肿瘤细胞的抗体。
图3为微通道阻抗纤维蛋白原的性能图，分析可知，PDMS微通道的荧光信号比较强，说明在界面上吸附了大量的纤维蛋白原，而本发明的微通道未观察到荧光信号，说明在界面处未吸附纤维蛋白原。
图4为微通道表面全血粘附的扫描电镜图，分析可知，PDMS的界面上黏附有大量的白细胞和红细胞，然而，本发明的微通道表面黏附白细胞的数量非常少，表现出对白细胞优异的阻抗性。
图5为本发明实施例1中微流控系统对白细胞的阻抗及对循环肿瘤细胞的特异性捕获率，分析可知，P-EpCAM和L-EpCAM对癌细胞的捕获率均稳定在70％以上，呈现出了相当高的捕获效率，然而，P-EpCAM对白细胞的吸附率达到了0.8％，意味着一毫升全血中会吸附8000个白细胞，而L-EpCAM界面上白细胞的吸附降低到了0.14％，
实施例2
一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，包括以下步骤：
a)使用制备好的硅片模板，利用经典的软刻蚀法制备PDMS微通道：
PDMS的预聚体与交联剂按质量比10:1搅拌均匀，去除气泡后倒入到硅片模板上面，在60℃固化3小时，固化完成后，从硅片模板上揭开得到PDMS微通道，通过氧等离子体处理后进行封装；
b)PDMS微通道封装完成后，立即向其内通入(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷((3-Aminopropyl)triethoxysilane，APTES，4％v/v，溶剂为无水乙醇)，在室温下反应1h，之后通入无水乙醇清洗未反应的APTES，再于40℃烘干，此时在PDMS微通道及微柱阵列表面修饰上氨基；
c)具有生物阻抗涂层的硅基刷的制备：
以聚二甲基硅氧烷链为例，向PDMS微流控通道内通入现配的1μg/mL的N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(N,N'-Disuccinimidyl carbonate，DSC，溶剂为无水乙醇)，在室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的DSC，再向PDMS微通道通入现配的1mg/mL的双(3-氨丙基)封端聚(二甲基硅氧烷)(Poly(dimethylsiloxane)，bis(3-aminopropyl)terminated，μPDMS，溶剂为无水乙醇)，在室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的μPDMS，所述μPDMS的分子量为3000Da，此为一个修饰周期；
进行交替的DSC和μPDMS两个周期的修饰；
d)向PDMS微通道内通入DSC溶液，室温下反应30分钟，之后通入乙醇清洗未反应的DSC；
e)具有生物阻抗涂层构筑完成后，用PBS缓冲液清洗微通道，通入10μg/mL的链霉亲和素(Streptavidin，SA，溶剂为PBS缓冲液)，室温下反应1h，再用PBS缓冲液清洗微通道，立即通入浓度为10μg/mL的生物素化的EpCAM抗体，4℃过夜孵育，最终获得用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统。
图6为本发明实施例2中微流控系统对白细胞的阻抗及对循环肿瘤细胞的特异性捕获率，分析可知，P-EpCAM和L-EpCAM对癌细胞的捕获率均稳定在70％以上，呈现出了相当高的捕获效率，然而，P-EpCAM对白细胞的吸附率达到了0.8％，而L-EpCAM界面上白细胞的吸附降低到了0.32％。
本发明优化匹配所述生物阻抗涂层的厚度与修饰抗体的浓度，充分发挥二者的协同效应。本发明选用简单便捷的自组装方式制备生物阻抗涂层，通过与生物亲和素相互作用连接特异性识别循环肿瘤细胞的抗体，实现生物阻抗涂层的功能化。功能化的生物阻抗涂层可以有效的防止白细胞的非特异性黏附，修饰的抗体可特异性识别循环肿瘤细胞，二者的协同作用实现对循环肿瘤细胞的高精准度捕获。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述微流控系统包括生物阻抗涂层、及用于功能化修饰生物阻抗涂层的抗体，所述抗体用于特异性识别捕获循环肿瘤细胞；包括以下步骤：
a）利用软刻蚀法制备PDMS微通道，通过氧等离子体处理后进行封装；
b）封装完成后，进行氨基化处理；
c）向氨基化处理后的PDMS微通道内，进行交替的N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和双(3-氨丙基)封端聚二甲基硅氧烷二到四个周期的修饰；
d）继续向微通道内通入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，室温下反应30分钟，通入乙醇清洗；
e）继续向微通道内通入链霉亲和素，室温下反应1h，再用PBS缓冲液清洗微通道，通入10-20 μg/mL的生物素化的抗体，4℃过夜孵育，即得到用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统。
2.根据权利要求1所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述的生物阻抗涂层采用柔性的硅基刷。
3.根据权利要求2所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述硅基刷为含有硅氧烷重复基团的分子。
4.根据权利要求1所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述生物阻抗涂层的厚度为10-100 nm。
5.根据权利要求1所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述生物阻抗涂层利用浸泡法构筑。
6.根据权利要求1所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述生物阻抗涂层含有可供功能化的修饰基团。
7.根据权利要求1所述的一种用于精准捕获循环肿瘤细胞的微流控系统的制备方法，其特征在于，所述抗体的浓度为10-20 μg/mL。
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基于物理性质捕获循环肿瘤细胞的微流控芯片;吕晓庆等;《科学技术与工程》;20160318(第08期);全文 *

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