CN112010752B

CN112010752B - 一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法

Info

Publication number: CN112010752B
Application number: CN201910466113.3A
Authority: CN
Inventors: 王冬冬; 宗玺; 刘来富; 夏青; 于文渊
Original assignee: Jiangsu Dongnan Nano Material Co ltd
Current assignee: Jiangsu Dongnan Nano Material Co ltd
Priority date: 2019-05-30
Filing date: 2019-05-30
Publication date: 2022-06-14
Anticipated expiration: 2039-05-30
Also published as: CN112010752A

Abstract

本发明公开了一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法，其以葡萄糖为原料，溶解后，在催化剂的作用下，于碱性环境中经氧化剂氧化得到葡萄糖二酸盐，经酸酸化后，再与含钙的化合物生成目标化合物。本发明反应条件温和，操作简单，整个生产过程对环境污染较小，收率高，适合工业化生产。

Description

一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言涉及一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法

背景技术

葡萄糖二酸钙具有4个手性中心，其一般以4水合物的形式存在，其结构式如下：

葡萄糖二酸是一种无毒的葡萄糖衍生物，天然存在于葡萄柚、苹果、橘子等水果和十字花科蔬菜中，在少量哺乳动物及人体内也有分泌。其在化工领域和医药领域也有广泛的应用价值。如可作为聚合物合成的基本单元合成聚酰胺类、羟基化的尼龙(PHPAs)及聚二甲基硅氧烷(BDMS)聚酰胺，合成生物可降解聚合物、缓释肥料、各种薄膜等，也可作为原料生产无毒、可生物降解的磷酸盐替代物，用于家用洗涤剂、防腐剂和混凝土外加剂等。葡萄糖二酸还可在电镀中作为金属防腐的螯合剂。2004年，美国能源部(DOE)将葡萄糖二酸确定为12 种“最具有价值的生物炼制产品”之一，具有巨大的经济价值。

葡萄糖二酸钙作为葡萄糖二酸的衍生物亦开始广泛应用于食品及医药领域，如添加D-葡萄糖二酸钙的强化奶粉和乳制品，在医药领域作为葡萄糖酸钙注射液稳定剂，亦可预防和有效抑制食道癌、结肠癌等。

CN201910053649.2公开了一种葡萄糖二酸钙的制备方法，包括以下步骤：(1)葡萄糖、氧气和金属催化剂钯钒铵在高压反应器中进行催化氧化反应，得到葡萄糖二酸；(2)氧化反应后加入含钾的碱，葡萄糖二酸转化为葡萄糖二酸钾盐；(3)葡萄糖二酸钾盐与酸反应游离出葡萄糖二酸；(4)葡萄糖二酸与含钙的碱反应，得到葡萄糖二酸钙。该制备方法需要在高压条件下，与氧气发生氧化反应，反应温度在75℃～120℃之间，压力为30～50MPa。使用金属催化剂钯钒铵成本高，对环境不友好，不适合生产放大。上述方法制备葡萄糖二酸钙的收率为65％左右。

发明内容

为了克服现有技术的的缺陷，本发明的目的之一在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作简单，整个生产过程对环境污染较小，收率高，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：

一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法，包括如下步骤：

(1)以葡萄糖为原料，溶解后，在催化剂的作用下，于碱性条件下经氧化剂氧化得到葡萄糖二酸盐；

(2)将葡萄糖二酸盐经酸酸化后，与含钙化合物反应得到葡萄糖二酸钙。

本发明反应温度为-20～80℃，优选0～20℃。

溶解所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、水、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等常用溶剂。

本发明所用催化剂选自5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物、四甲基哌啶氮氧化物、5-(二乙氧基磷酰)-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物、溴化钠、溴化钾等常用氧化催化剂中的一种或几种。

本发明所述碱性条件pH为8～13。

本发明维持碱性条件所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、乙二胺等无机或有机碱中的一种或几种。

本发明步骤(1)所用氧化剂选自次氯酸钾、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次氯酸钠、过碳酸钠、过硼酸钠、过硼酸钾、溴、碘中的一种或几种。

本发明步骤(2)酸化所用酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、硫酸、高氯酸等无机或有机酸中的一种或几种。

本发明步骤(2)所用含钙化合物选自碳酸钙、氯化钙、氧化钙、溴化钙、磷酸钙、柠檬酸钙等无机或有机钙盐中的一种或几种。

本发明进一步还包括步骤(3)，将步骤(2)获得的产物进行打浆，所用打浆溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、水、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：1)避免了贵重金属催化剂的使用，所用所有原料价廉易得，生产成本低。2)整个生产过程对环境危害较小。3)反应温度范围较宽在室温下即可完成实验，无需高温高压条件，对设备要求低，生产安全风险小。4)操作简单，收率高，可以达到78-83％，非常适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。

参照CN201910053649.2公开的方法，进行葡萄糖二酸钙的制备：

方法1：

高压反应罐中，加入9g葡萄糖，10mol％硝酸(葡萄糖和参加反应的氧气的总物质的量为 100％)，0.9g金属催化剂钯钒铵和90mL水，加压至40MPa，升温至100℃，反应15h。反应完毕，降至室温，向反应液中加入固体KOH，调节pH至9。将混合物降至0℃，用65％浓硝酸调节pH至3-4，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的10.2g葡萄糖二酸钾盐，倒入50ml纯水中，降温至0℃，用65％浓硝酸调节pH至1-2，然后加入固体CaO 调节pH至6，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体9.8g，钙含量为99.7％，收率为67.3％。

方法2：

高压反应罐中，加入45g葡萄糖，10mol％硝酸(葡萄糖和参加反应的氧气的总物质的量为 100％)，4.5g金属催化剂钯钒铵和500mL水，加压至40MPa，升温至100℃，反应15h。反应完毕，降至室温，向反应液中加入固体KOH，调节pH至9。将混合物降至0℃，用65％浓硝酸调节pH至3-4，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的50g葡萄糖二酸钾盐，倒入50ml纯水中，降温至0℃，用65％浓硝酸调节pH至1-2，然后加入固体CaO 调节pH至6，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体48.2g，钙含量为100.3％，收率为66.2％。

实施例1葡萄糖二酸钙的制备：

于20L反应釜中加入四氢呋喃8kg，搅拌，加入一水葡萄糖1kg(5.04mol)、5,5-二甲基 -1-吡咯啉-N-氧化物0.57g(5mmol)、溴化钠41.2g(0.4mol)，固体完全溶清后，开始滴加次氯酸钠3.54kg(10mol)，用三乙胺控pH8～13，滴加完毕后继续搅拌反应1h，用盐酸水溶液调pH＝1～2，加入磷酸钙2.79kg(9mol)，固体完全溶解后用氢氧化钠水溶液调pH至中性，于室温下搅拌20h以上，过滤，滤饼用甲醇打浆3次，滤饼放入鼓风干燥箱于30～80℃干燥 36～48h，得白色固体1.26kg，钙含量为99.9％，收率78.0％。

实施例2葡萄糖二酸钙的制备：

于10L反应釜中加入纯化水4.5kg，搅拌，加入一水葡萄糖450.0g(2.27mol)、四甲基哌啶氮氧化物0.35g(2.27mmol)、溴化钠23.4g(0.227mol)，固体完全溶清后，开始滴加次氯酸钠2.41kg(6.81mol)，用氢氧化钠水溶液控pH8～13，滴加完毕后继续搅拌反应1h，用盐酸水溶液调pH＝1～2，加入氧化钙254.7g(4.54mol)，于室温下搅拌10h以上，过滤，滤饼用纯化水打浆3次，滤饼放入鼓风干燥箱于30～80℃干燥36～48h，得白色固体600.2g，钙含量为 100.3％，收率82.5％。

实施例3葡萄糖二酸钙的制备：

于10L反应釜中加入乙醇4kg，搅拌，加入一水葡萄糖450.0g(2.27mol)、四甲基哌啶氮氧化物0.35g(2.27mmol)、溴化钾27.0g(0.227mol)，固体完全溶清后，加入过硫酸铵1.60 kg(7mol)，用氢氧化钠水溶液控pH8～13，滴加完毕后继续搅拌反应1h，用盐酸水溶液调 pH至中性，加入氯化钙566.1g(5.1mol)，于室温下搅拌10h以上，过滤，滤饼用乙醇打浆3次，滤饼放入鼓风干燥箱于30～80℃干燥36～48h，得白色固体587.5g，钙含量为100.8％，收率80.8％。

实施例4葡萄糖二酸钙的制备：

于10L反应釜中加入二甲亚砜4kg，搅拌，加入一水葡萄糖1kg(5.04mol)、5-(二乙氧基磷酰)-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物0.59g(2.5mmol)、溴化钾27.0g(0.227mol)，固体完全溶清后，加入过硫酸铵1.60kg(7mol)，用碳酸钠水溶液控pH8～13，滴加完毕后继续搅拌反应1h，用盐酸水溶液调pH至中性，加入氯化钙566.1g(5.1mol)，于室温下搅拌10h以上，过滤，滤饼用乙腈打浆3次，滤饼放入鼓风干燥箱于30～80℃干燥36～48h，得白色固体1.34kg，钙含量为99.9％，收率83.0％。

实施例5葡萄糖二酸钙的制备：

于20L反应釜中加入纯化水10kg，搅拌，加入一水葡萄糖1kg(5.04mol)、5-(二乙氧基磷酰)-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物0.59g(2.5mmol)、溴化钠23.4g(0.227mol)，固体完全溶清后，滴加30％过氧化氢水溶液1.71kg(15.12mol)，用碳酸钠水溶液控pH8～13，滴加完毕后继续搅拌反应1h，用盐酸水溶液调pH＝1～2，加入碳酸钙756.7g(7.56mol)，碳酸钙完全溶解后用氢氧化钠水溶液调pH至中性，于室温下搅拌10h以上，过滤，滤饼用水打浆3次，滤饼放入鼓风干燥箱于30～80℃干燥36～48h，得白色固体1.22kg，钙含量为100.1％，收率75.6％。

¹H-NMR(500MHz,D₂O)δ4.44(d,J＝2.9Hz,1H),4.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.11(dd,J＝5.4, 3.0Hz,1H),3.94(t,J＝5.2Hz,1H)

¹³C-NMR(500MHz,D₂O)δ＝70.65，70.72，71.00，72.44，174.91，175.25ppm

MS(ESI)：m/z＝104.0112[M-Ca²⁺]^2-/2

元素分析检测结果：元素C、H的质量百分含量分别为22.50％、5.04％

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种改进的葡萄糖二酸钙的制备方法，其特征在于步骤包括：

（1）以葡萄糖为原料，溶解后，在催化剂的作用下，于碱性条件下经氧化剂氧化得到葡萄糖二酸盐，所用催化剂选自 5,5-二甲基-1- 吡咯啉-N-氧化物、四甲基哌啶氮氧化物、5-(二乙氧基磷酰)-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物、溴化钠、溴化钾中的一种或几种，所用氧化剂选自次氯酸钾、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次氯酸钠、过碳酸钠、过硼酸钠、过硼酸钾、溴、碘中的一种或几种；

（2）将葡萄糖二酸盐经酸酸化后，与含钙的化合物反应得到葡萄糖二酸钙，所述含钙化合物选自碳酸钙、氯化钙、氧化钙、溴化钙、磷酸钙、柠檬酸钙中的一种或几种。

2.根据权利要求 1 所述的葡萄糖二酸钙的制备方法，其特征在于步骤（1）反应温度为-20~80℃。

3.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）溶解所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、水、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。

4.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述碱性条件 pH 为 8~13。

5.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）维持碱性条件所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、乙二胺中的一种或几种。

6.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（2）酸化所用酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、硫酸、高氯酸中的一种或几种。

7.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于还包括步骤（3），将步骤（2）获得的产物进行打浆，所用打浆溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、水、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。