CN1119941A - 嘧啶基二膦酸酯化合物在制备疗炎症的药物中应用 - Google Patents
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Abstract
对治疗炎症有用的化合物，其结构如下面式1或式2所示，式中X是O或S，各个R的定义如说明书中所述。这些化合物可用作抗炎和抗关节炎药剂而不会抑制前列腺素的合成。
Description
本发明涉及用作抗炎和抗关节炎药剂的吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯类，酸类及其医药上可接受的盐类。
与其它抗炎药剂不同，本发明的化合物不是前列腺素合成酶抑制剂。一般来说，前列腺素合成酶的活性是受非甾族抗炎剂所抑制的，这些药剂的许多作用，包括付作用都是起因于这种前列腺合成酶的抑制。本主题化合物还具有抗炎效应而又不会抑制前列腺素的产生。这是个优点，因为众所周知，在高浓度下前列腺素被认为是抗炎的。本主题化合物还可用来治疗关节炎及有关症状，如炎症，防止骨质增生和变形。
美国专利4,746,654披露了用作抗炎药剂的二膦酸酯。
澳大利亚专利中申请A-51534/85披露了用于治疗钙和磷代谢失调症和关节炎的二膦酸酯。
美国专利3,683,080披露了用于抑制动物组织中磷酸钙的不规则沉积和移动的多膦酸酯，尤其是二膦酸酯。
DE3,719,513-A(Derwent 89-000580/01)披露了用于治疗钙代谢失调症的二膦酸衍生物。
关于通式1化合物，5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶类的烷基化已于1988年6月9日美国化学协会春季会议上公开，PD7244-88-021。
Yamanouchi已公布了咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-a]咪唑(EP354-806A2，1990年2月14日)。Boehrinder Mannheim的DE 3626-058A1披露了键合到二膦酸酯的杂芳族二膦酸酯。
一方面，本发明包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯类、酸类及其医药上可接受的盐类，它们的结构可表示为：
式1
式2式中：X是O或S；
R1独立地选自下列基团：H，C1-C6烷基，CH2-苯基，苯基(任意地可被1至5个NO2、卤素或C1-C4烷基取代)，或者同一个P上的两个OR1与CH2-CH2，CH2-CH2-CH2，或CH2-C(CH3)2-CH2合在一起形成具有一个P，2个O和2个或3个碳原子的杂环。
R2是氢，C1-C6烷基，苯甲酰氧基，苯甲氧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，C3-C7环烷基、苯基(任意地可被1或2个苯基，或1至5个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，2-，4-或5-嘧啶基(任意地可被1或2个苯基，或1至3个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1或2个苯基，或1至4个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1或2个苯基、或1至7个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)；
R3是H，CN，CO2R1，COR2，CON(R5)2，卤素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基；
R5是H，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R6是H，卤素，或C1-C6烷基；
R10是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基(任意地可被1个或2个苯基，或1至5个卤素，NO2，CN，CF3，C1-C10烷基，C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)；
R11是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，烯丙基，CH2-苯基，或苯基(任意地可被1至5个NO2，卤素，或C1-C4烷基取代)；
R12是H，C1-C6烷基，卤素，NO2；
R13是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基(任意地可被1至2个苯基，或1至5个卤素，NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1至2个苯基，或1至4个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1至2个苯基，或1至7个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，或者，R12和R13形成一个具有4至7个碳、1至3个氮、0至2个氧和0至2个硫原子的4至7元环。
另一方面，本发明包括在人体和低等动物中使用这些化合物作为以磷酸盐和钙代谢失调为特征的各种疾病的安全和有效的治疗，也作为炎症的治疗。这些疾病包括：骨质疏松，佩吉特氏病，牙周病，风湿性关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，软组织矿化作用失调，关节强硬性脊椎炎，动脉粥样硬化，多种骨髓瘤，迁移性骨病和二尖瓣膜钙化，这些化合物不会抑制花生四烯酸的环氧合酶或脂肪氧合酶的代谢作用，因此构成治疗炎症的方法。
治疗炎症的方法包括给需要这种治疗的动物中施用有效量的式1或式2的抗炎药。施用的方法包括：口服、肌内、静脉内、经皮的、关节内、皮下或腹膜内引入，有效量是指能使炎症或关节的症状，如疼痛和不适复苏或减退，或者受影响区域的活动性增加的量。典型的剂量是每次0.001毫克至1.0克，由具体施用方式、用法及服用频率决定。
本发明包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)二膦酸酯类、酸类、及医药上可接受的盐类，它们的结构可用式1表示。这些化合物特别用来治疗关节炎及其有关症状，如炎症和骨质增生或变形，下面进一步限定式1和式2中的各种可变的符号。
各种含烃部分的碳含量由标明该部分最小和最大碳原子数目的词头表明，即词头Ci-Cj表示碳原子数为“i”至“j”，包括i，j，由此，C1-C3烷基指的是1-3个碳原子的烷基，或甲基，乙基，丙基和异丙基。
按上述规定，C1-C6烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和它们的异构形式。C3-C7环烷基是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和它们的异构形式。
卤素一词包括氟、氯、溴、碘。
C1-C8烷硫基是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基和它们的异构形式。
C1-C8烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它们的异构形式。
医药上可接受的盐是指用于引入本发明化合物的盐类，包括钠盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等，这些盐类可以呈水合形式。
实例1-13说明了用作抗炎和抗关节炎的吡唑并嘧啶二膦酸酯类、酸类和各种衍生物(式1)的制备方法。一般的吡唑并嘧啶杂环结构可用本技术领域中众所周知的方法制备，例如，下列文献叙述了吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成：M.H.Elnagdi，G.E.H.Elgemeie.和M.R.H.Elmoghayar：Advances in Heterocyclic Chemistry(杂环化学进展)，卷41，第319页：M.R.H.Elmoghayer等人：Pyrimidine Derivatives andRelated Compounds(嘧啶衍生物及有关化合物)，Arch.Pharm.(Wein-heim)，
316，第697-702页(1983)；T.Novinson等人：3-Substituted 5，7-Dimethylpyrazolo[1，5-a]Pyrimidines(3-取代5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶)，J.Med.Chem.，
17第645-48页(1974)。
合成本发明式1化合物的一个方法是将吡唑并嘧啶溶于适当的溶剂(四氢呋喃(THF)，吡啶或两者的混合物)中。将此液体滴加到-78℃(尽管0℃也可以)的THF的强动力碱(六甲基二硅氮化锂或二异丙基酰胺锂)的溶液中，并将所得溶液在-78℃(尽管也可以在0℃)搅拌30分钟。将二膦酸亚乙烯基酯以纯的形式或以THF溶液的形式加入到冷的反应物中，此时反应物允许加温至环境温度，具体的后处理条件在各实例中叙述。
对应于式1的酸的合成可采用本领域技术人员熟知的两种方法之一来完成。第一种方法是在浓盐酸中回流四酯12小时并将溶液浓缩，下面实例1由“a”合成化合物“b”说明了此方法。另一种方法是用溴化三甲基硅处理四酯，然后用水溶液进行后处理，分离出酸。
式1的这组化合物是会发荧光的，因此便于通过生物组织跟踪这些化合物。
本发明的式1化合物已用延迟型超高灵敏度肉芽瘤检测模型(DTHGRA)测试了抗炎性。这种检测方法描述于下列文献：Dunn，C.J.等：“Development of a delayed-type hypersensitivity granulomamodel in the mouse for the study of chronic immune-mediatedinflammatory disease”，Agents and Actions，
27，3/4(1989)和“Murine Delayed-Type Hypersensitivity Granuloma”，Int.J.Immunopharmc.，
12，8，899-904(1990)。
概括地说，mBSA致敏的老鼠由于皮下植入一个mBSA吸滤器(该吸滤器于9天后割除)而诱发了一种DTH肉芽瘤(DTH GRA)损伤。给这些老鼠服用化合物以测定其对这种损伤的疗效。结果以抑制百分数记录下来，抑制越大，化合物的疗效就越大，抑制为10-20％就被认为有抗肉芽瘤的活性。大于30％的抑制就是具有良好活性。
“化合物标记”对应于实例中的标记，具体化合物标记如下：
a)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
c)(3-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
d)(3-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
e)(3-(3-硝基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
f)(3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
g)(3-(2-苯甲氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
h)(3-(2-己氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
i)(3-(5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
j)(3-(3-碘-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
k)(3-(3-氯-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
l)(3-(3-溴-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯，
m)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四甲酯，
n)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)双(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷)和
o)(3-(6-氯-3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯。
表1
| 化合物标记 | 抑制％(10MPK，PO) |
| a | 46 |
| c | 26 |
| d | 44 |
| e | 41 |
| f | 41 |
| g | 44 |
| h | 49 |
| i | 47 |
| j | 53 |
| k | 31a |
| l | 23a |
| m | 41 |
| n | 45 |
| o | 53 |
a在50MPK条件下测试
实例14和15说明了用作抗炎和抗关节炎的嘧啶基二膦酸酯类、酸类和各种衍生物(式2)的制备方法。4-嘧啶酮的合成对于熟悉本技术的人员是众所周知的。概括地说，在碱的存在下用盐酸乙脒处理β-酮基酯以生成母体杂环。碱可以是氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠。反应可以纯净进行或用乙醇或甲醇作溶剂，在碱，如碳酸钾、氢化钠或氟化钾的存在下，用亲核试剂处理该母体化合物可合成N-烷基化衍生物。
在一种方法中，烷基化的嘧啶酮与一种强碱如六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)或二异丙基酰胺锂反应，然后用亚乙烯基二膦酸酯，如亚乙烯基二膦酸四乙酯或2，2′-亚乙烯基双(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷)处理就可合成式2化合物。化合物可用色谱法或结晶法纯化。
如前所述，式2化合物也用延迟型超高灵敏度肉芽瘤检测(DTHGRA)模型测定抗炎性。如同表1，测试结果用抑制百分数记录下来，抑制越大，化合物越有效果。10-20％的抑制表示具有抗肉芽瘤活性，大于30％的抑制是良好活性。
由式2化合物所测得的DTH GRA数据列于表2，“化合物标记”对应于实例标记，(“p-t”和“v-x”)，各化合物名称如下：
p)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
q)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸二钠盐，
r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
表2
| 化合物标记 | 抑制％(10MPK，PO) |
| p | 60 |
| q | 57a |
| r | 17 |
| s | 32 |
| t | 7 |
| v | 40 |
| w | 13 |
| x | 6 |
a在1MPK，PO条件下测试
实例1：(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(a)
将吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.02克，16.2毫摩尔)悬浮于0℃的吡啶(40毫升)中，并用LiHMDS溶液(在THF中，浓度为1M，18毫升，18毫摩尔)处理。在0℃搅拌30分钟后加入亚乙烯基二膦酸四乙酯(下称ETE膦酸)(4.86克，16.2毫摩尔)，反应物加温至22℃，搅拌1小时。然后倒入到10％ HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥并汽提。样品用色谱法提纯(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮3∶1，2∶1，1∶1)，静置后得3.97克(8.16毫摩尔，产率50％)固化样品，熔点49-50℃。
实例2：(3-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(c)
5，7-二甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈(621毫克，2.50毫摩尔)放入0℃的吡啶中(5.0毫升)中，用LiHMDS(2.6毫升，2.6毫摩尔)处理，并搅拌30分钟。所得深红色溶液用ETE膦酸(750毫克，2.50毫摩尔，在0.5毫升THF中)处理。在22℃搅拌1小时后，反应物倒入10％ HCl中。用二氯甲烷萃取有机物，然后分别用1N HCl、碳酸氢钠和盐水各洗-次，然后用MgSO4干燥并汽提。样品用色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷，二氯甲烷/丙酮9∶1，然后1∶9)得到600毫克(1.09毫摩尔，49％)，熔点107℃(甲基、叔丁基醚)。
实例3：(3-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(d)
3-溴-2，5，7-三甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(460毫克，1.92毫摩尔)溶于0℃的THF(10毫升)中，并用LiHMDS(2.0毫升，2.0毫摩尔)处理。搅拌30分钟后加入ETE膦酸(576毫克，1.92毫摩尔，在1毫升THF中)。在22℃搅拌1小时后，反应物倒入10％ HCl中。用二氯甲烷萃取有机物，然后分别用1N HCl、碳酸氢钠和盐水各洗一次，再用MgSO4干燥并汽提。样品用色谱法提纯(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮7∶4)，得527毫克(0.975毫摩尔，51％)，油状。
实例4：(3-(3-硝基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(e)
2，5，7-三甲基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(900毫克，4.36毫摩尔)溶于0℃的吡啶(10毫升)中，然后用LiHMDS(4.5毫升，4、5毫摩尔)处理。搅拌30分钟后加入ETE膦酸(1.31克，4.36毫摩尔，在1毫升THF中)。在22℃搅拌1小时后，反应物倒入10％ HCl中。用二氯甲烷萃取有机物，然后分别用1N HCl、碳酸氢钠、和盐水各洗一次，再用MgSO4干燥并汽提。样品用色谱法提纯(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮7∶4)得1.374克(2.71毫摩尔，62％)，油状。
实例5：(3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(f)
A)氰基乙酰肼(9.91克，0.10摩尔)和2，4-戊二酮(10.5毫升，0.10摩尔)在乙醇(20毫升)和乙酸(0.5毫升)中加热30分钟。反应物冷却至22℃，然后用1N氢氧化钠(120毫升)处理并回流15分钟。在搅拌下用12N HCl将热烧瓶滴定至中性，然后在0℃冷却过夜，收集固体物并用乙醇重结晶，得8.565克产品(0.0525摩尔，53％)。
5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(3.26克，20毫摩尔)溶于0℃的吡啶(60毫升)中，用LiHMDS(42毫升，42毫摩尔)处理，并搅拌30分钟。加入ETE膦酸(6.30克，21毫摩尔，在10毫升THF中)，反应物加温至22℃，1小时。反应物用1N氢氧化钠(20毫升)萃取三次，并用乙酸乙酯洗三次。水相部分用12N HCl中和至中性后用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并汽提。所得物料无需进一步提纯就可用于下一步的反应。
B)粗产品吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(475毫克，1.02毫摩尔)溶于0℃的二氯甲烷(5毫升)中，用苯甲酰氯(0.12毫升，1.02毫摩尔)和三乙胺(0.17毫升，1.2毫摩尔)处理。搅拌1小时后反应物用1N HCl骤冷，用乙酸乙酯萃取三次，然后用碳酸氢钠、盐水洗涤，再用硫酸镁干燥并汽提。样品用色谱法提纯(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)半纯产品在静置后结晶。用乙醚/己烷进行重结晶，得97毫克(0.17毫摩尔，17％)产品，熔点56-57℃。
实例6：(3-(2-苯甲氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(g)
5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(1.63克，10毫摩尔)、碳酸钾(690毫克，5毫摩尔)和DMF(6毫升)一起加热到115-120℃5分钟，然后用苯甲基氯(1.2毫升，10毫摩尔)处理。反应物在120℃搅拌20分钟后倒入过量1N NaOH中。有机物用乙酸乙酯萃取三次，然后用碳酸氢钠和盐水洗涤，再用硫酸镁干燥并汽提。从己烷中分离时产品结晶。然后用含Darco的己烷进行重结晶，得539毫克产品。从母液中回收另外的248毫克，共得787毫克(3.10毫摩尔，31％)。
苯甲基醚(539毫克，2.1毫摩尔)溶于-78℃的THT(2毫升)中，并用LiHMDS(2.2毫升，2.2毫摩尔)处理并搅拌30分钟。加入ETE膦酸(630毫克，2.1毫摩尔，在1毫升THF中)并在22℃搅拌1小时。有机物倒入10％ HCl中，用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并汽提。产品用色谱法分离(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)，得547毫克(0.988毫摩尔，47％)，油状。
实例7：(3-(2-己氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(h)
5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(1.63克，10毫摩尔)、碳酸钾(690毫克，5毫摩尔)和DMF(6毫升)一起加热到115-120℃5分钟，然后用己基溴(1.5毫升，10.7毫摩尔)处理。反应物在120℃搅拌20分钟，然后倒入过量1N NaOH中。有机物用乙酸乙酯萃取两次，然后用1N HCl和盐水洗，再用硫酸镁干燥并汽提。产品不能结晶，得1.876克(7.6毫摩尔，76％)。
粗醚(1.876克，7.6毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，冷却至-78℃，用LiHMDS(7.6毫升，7.6毫摩尔)处理。搅拌30分钟后加入ETE膦酸(2.27克，7.6毫摩尔，在少量THF中)，反应物在22℃搅拌1小时。有机物倒入10％ HCl中，用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并汽提。产品用色谱法提纯(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)，得1.632克(2.98毫摩尔，39％)。
实例8：(3-(5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(i)
吡唑并嘧啶(1.00克，4.5毫摩尔)溶解于吡啶(9毫升)中，冷却至0℃后用LiHMDS(4.9毫升，4.9毫摩尔)处理并搅拌30分钟。加入ETE膦酸(1.28克，4.2毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液，再搅拌30分钟。反应混合物倒入10％冷HCl中，用二氯甲烷洗三次。合并的有机层用10％ HCl、H2O、NaHCO3·NaCl洗涤，用MgSO4干燥并汽提。先用乙酸乙酯，接着用10％丙酮/乙酸乙酯进行色谱分离。所得物质在静置后固化。该固体溶于乙醚中并用己烷沉淀，熔点51-52℃。得到0.824克(1.57毫摩尔，37％)。
实例9：(3-(3-碘-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(j)
由实例8制得的化合物“i”(0.786克，1.5毫摩尔)溶于氯仿(4.8毫升)中，用N-碘代琥珀酰亚胺(0.345克，1.54毫摩尔)处理并回流20分钟。使溶液冷却并倒入2N KOH(6.7毫升中。分离各层，用水洗氯仿，用MgSO4干燥并汽提。用2％乙醇/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶柱上进行色谱提纯。该物质在静置后固化，熔点81-82℃。回收到0.741克(1.14毫摩尔，76％)。
实例10：(3-(3-氯-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(k)
由实例8制得的化合物“i”(1.490克，2.8毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)中，用N-氯代琥珀酰亚胺(0.418克，3.1毫摩尔)处理并回流30分钟。溶液冷却后倒入2N冷KOH(13毫升)中，分离后用水和NaCl洗涤有机层二次。用MgSO4干燥并汽提，然后用2％乙醇/乙酸乙酯进行色谱分离。静置后产品固化，熔点66-68℃。得0.763克(1.37毫摩尔，49％)。
实例11：(3-(3-溴-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四乙酯(1)
由实例8制得的化合物“i”(1.488克，2.88毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)中，用N-溴代琥珀酰亚胺(0.52克，2.9毫摩尔)处理，该溶液回流25分钟。冷却后倒入2N冷KOH(13毫升)中并分离。有机层用水和盐水各洗一次。用MgSO4干燥并汽提，然后用2％乙醇/乙酸乙酯进行色谱分离。静置后产品固化，熔点46-48℃，得1.47克(2.44毫摩尔，87％)。
实例12：(3-(3-氰基-2，5，-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)二膦酸四甲酯(m)
吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.25克，6.71毫摩尔)溶于0℃的吡啶(15毫升)中，用LiHMDS(8.1毫升，8.1毫摩尔)处理并搅拌30分钟。加入亚乙烯基二膦酸四甲酯(1.64克，6.71毫摩尔)，反应物加温至22℃并搅拌1小时。该溶液倒入10％ HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥并汽提。产品用乙酸乙酯重结晶得1.152克(2.68毫摩尔，40％)，熔点100-101℃。
实例13：(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亚丙基)双(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷)(n)
吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.30克，6.98毫摩尔)溶于0℃的吡啶(15毫升)中，用LiHMDS(7.1毫升，7.1毫摩尔)处理并搅拌30分钟。加入固体状的1，1′-亚乙烯基-双-(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷)膦酸(2.26克，6.98毫摩尔)，反应物加温至22℃并搅拌30分钟。反应物倒入10％ HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥并汽提。样品用二氯甲烷/己烷进行重结晶，得1.743克(3.41毫摩尔，49％)，熔点258-259℃。
实例14：(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯(p)
在-78℃向六甲基二硅氮化锂溶液(在1.0MTHF中，72毫升，72毫摩尔)中逐滴加入2，3-二甲基-6-苯基-嘧啶-4(3H)-酮(13.064克，65.16毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液。在-78℃搅拌30分钟后加入二膦酸亚乙烯酯(21.6克，72毫摩尔)并使反应物加温至22℃1小时。用饱和氯化铵使反应物骤冷，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗两次，用硫酸镁干燥并汽提。产品用甲基叔-丁基醚进行重结晶，得20.61克(41.2毫摩尔，63％)，熔点83-84℃。
按照上述同样的一般方法，制得了下述化合物：
(r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点72-74℃；
(s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点93.5-95.5℃；
(t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点53-55℃；
(u)(3-(2-(5-溴-3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，油状，m/e580，578(m+)，443，441，293，291，288；
(v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点90-91℃；
(w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点65-66℃；
(x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，熔点77-79℃。
实例15：(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸二钠盐(q)
(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯(2.29克，4.58毫摩尔)在浓盐酸(20毫升)中回流加热24小时，然后该溶液汽提至干。残留物悬浮于水中，用NaOH将pH调至7。用甲醇使产品从溶液中沉淀出来，过滤并风干，得940毫克(2.17毫摩尔，47％)，熔点＞300℃。
Claims (5)
1.式2的化合物或其医药上可接受的盐类在制备治疗炎症的药物中的应用，
式2式中X是O；
R1独立地选自下列基团：C1-C6烷基，苯基(任意地可被1至5个NO2、卤素或C1-C4烷基取代)，或者同一个P上的两个OR1与CH2-CH2，CH2-CH2-CH2，或CH2-C(CH3)2-CH2合在一起形成具有一个P，2个O和2个或3个碳原子的杂环；
R10是H；
R11是C1-C6烷基，烯丙基，或CH2-苯基；
R12是H，或卤素：
R13是任选地被卤素、CF3、C1-C10烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
2.权利要求1的应用，其中式2中R11是C1-C3烷基。
3.权利要求1的应用，其中式2中R13是苯基。
4.权利要求1的应用，其中式2中R13是苯基而且被卤素、甲基、甲氧基或CF3所取代。
5.权利要求1的应用，其中式2的化合物是：
p)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
q)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸二钠盐，
r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
u)(3-(2-(5-溴-3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯，
y)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6苯基-4(3H)-嘧啶基))-亚丙基)二膦酸四乙酯。
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| CN1119941A true CN1119941A (zh) | 1996-04-10 |
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ID=5077079
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| CN (1) | CN1119941A (zh) |
-
1995
- 1995-08-04 CN CN 95109228 patent/CN1119941A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |