CN111971049A - 促进免疫应答 - Google Patents

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Abstract

药物组合物，其包含1‑ADP‑庚糖缀合物，并且可以包含免疫原或免疫检查点抑制剂，并用于促进免疫应答。

Description

促进免疫应答
简介
许多疾病和病理学与受损的免疫系统和对感染物的提高的易感性有关。经受手术、放射或化学疗法的患者以及那些患有自身免疫性疾病或其他免疫缺陷疾病的患者具有升高的因感染而发展病理状况的风险。免疫激活策略可用于诱导免疫应答，以预防或抵抗感染。
疫苗被广泛用于预防或治疗许多感染性生物体引起的感染，所述感染性生物体包括细菌、病毒和真菌，并且已开发出多种疫苗和免疫疗法来治疗癌症，并且许多策略和佐剂已被用于增强其功效。
持续需要开发进一步的治疗和预防选择，以应对由感染物、癌细胞和免疫或炎性疾病引起的感染。
相关文献包括WO2016054745和Gaudet等人.Science 348,1251-1255(2015)。
发明概述
本发明提供了促进免疫应答的方法和相应的药物组合物。
一方面，本发明提供了一种促进免疫应答的方法，所述方法包括向有其需要的人给予包含1-ADP-庚糖缀合物的组合物。
在实施方案中
-所述庚糖的构型为：L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖/葡萄庚糖/半乳庚糖。
-所述庚糖的构型为：L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖。
-所述庚糖的构型为：L/D-甘油-α/β-D-甘露庚糖。
-所述庚糖的构型为：L/D-甘油-β-D-甘露庚糖。
-所述庚糖的构型为：
Figure BDA0002717111070000011
Figure BDA0002717111070000021
-所述缀合物为1-ADP-庚糖-7-磷酸酯。
-所述方法还包括向所述人给予免疫原，所述免疫原优选地包含细菌、病毒、寄生虫或癌细胞的抗原。
-所述方法还包括向所述人给予免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂优选地包含对以下具有特异性的治疗性抗体：
腺苷A2A受体(A2AR)；
分化簇276(CD276；B7-H3)；
B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)；
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)；
杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；
淋巴细胞激活基因3(LAG-3；CD223)；
PD-1/程序性死亡配体1或2(PD-L1或PD-L2)；
T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)；或
T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)；
-所述检查点抑制剂是治疗性抗体，其是PD-L1抑制剂，如度伐单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或阿维单抗(avelumab)；或CTLA-4抑制剂，如替西木单抗(tremelimumab)或替西木单抗(tremelimumab)；
-所述方法还包括向所述人给予所述免疫原或免疫检查点抑制剂，其中所述组合物包含所述免疫原或所述抑制剂。
一方面，本发明提供了包含1-ADP-庚糖缀合物的促进免疫应答的药物组合物。
在实施方案中：
-所述组合物还包含免疫原或免疫检查点抑制剂。
-所述组合物为单位剂型。
本发明包括本文叙述的具体实施方案的所有组合。
附图简述
图1A.ADP-庚糖及其类似物(UDP-庚糖、CDP-庚糖、dCDP-庚糖、dADP-庚糖、dGDP-庚糖、GDP-庚糖和dTDP-庚糖)以剂量依赖的方式激活293T细胞中的NF-κB。NF-κB激活通过荧光素酶报告基因活性来测量。
图1B.ADP-庚糖及其类似物在293T细胞中诱导TIFA磷酸化。将稳定表达EGFP-TIFA的293T细胞用ADP-庚糖类似物(5μM)处理5小时，并通过抗pT9-TIFA免疫印迹分析。
图1C.ADP庚糖在体内显示佐剂活性，以提高血清卵清蛋白(OVA)特异性IgG的产生。用与PBS、明矾(2mg/小鼠)或ADP-庚糖(0.5mg/小鼠)混合的10μg OVA肌内免疫C57BL/6N小鼠(每组8只小鼠)。21天后，通过ELISA测量OVA特异性IgG的血清滴度。
图1D和图1E.通过用ADP-庚糖进行肿瘤后治疗来抑制B16-OVA肿瘤的生长。在第0天，对C57BL/6N小鼠(每组n＝6只小鼠)皮下注射2×105个B16-OVA黑色素瘤细胞。在肿瘤接种后的第8、11、14和17天通过肿瘤内注射给予ADP-庚糖(0.5mg/小鼠)。肿瘤体积(D)和肿瘤重量(E)。
图1F.通过用ADP-庚糖和检查点阻断进行肿瘤后治疗来抑制MC38肿瘤生长。在第0天，对C57BL/6N小鼠(每组n＝6只小鼠)皮下注射2×105个MC38结直肠腺癌细胞。在肿瘤接种后第13、16、19、22、25和28天给予ADP庚糖(0.5mg/小鼠，肿瘤内注射)和抗PD-1抗体(40μg/小鼠，腹膜内注射)。
本发明的具体实施方案的描述
以下具体实施方案和实例的描述通过说明而非限制的方式提供。本领域技术人员将容易地识别可以改变或修饰以产生基本相同结果的各种非关键参数。本发明提供了多种实施方案。
除非有相反指明或另外说明，在这些描述和整个说明书中，术语“一种(a)”和“一种(an)”表示一种或多种，术语“或”表示和/或，多核苷酸序列理解为包括相反的链以及本文描述的供选择的骨架。
免疫原可以是感染物的抗原，所述感染物例如感染性细菌、病毒或寄生虫病原体，包括属于以下菌属的革兰氏阴性细菌病原体：奈瑟氏球菌属(包括脑膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌)、埃希氏菌属(包括大肠杆菌)、克雷伯氏菌属(包括肺炎克雷伯菌)、沙门氏菌属(包括鼠伤寒沙门氏菌)、志贺氏菌属(包括痢疾志贺氏菌、福氏志贺氏菌、宋内氏志贺氏菌)、弧菌属(包括霍乱弧菌)、螺杆菌属(包括幽门螺杆菌)、假单胞菌属(包括铜绿假单胞菌)、伯克霍尔德菌属(包括多噬伯克霍尔德菌(Burkhoideria multivorans))、嗜血杆菌属(包括流感嗜血杆菌)、莫拉氏菌属(包括卡他莫拉氏菌)、博德特氏菌属(包括百日咳博德特氏菌)、弗朗西斯菌属(包括土拉弗朗西斯菌)、巴斯德氏菌属(包括多杀性巴斯德氏菌)、军团菌属(包括嗜肺军团菌)、疏螺旋体属(包括伯氏疏螺旋体)、弯曲菌属(包括空肠弯曲菌)、耶尔森氏菌属(包括鼠疫耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌)、立克次体(包括立氏立克次体)、密螺旋体属(包括梅毒螺旋体)、衣原体(包括沙眼衣原体，肺炎衣原体)和布鲁氏菌属；以及包括属于以下菌属的革兰氏阳性细菌病原体：葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌)、链球菌属(包括肺炎链球菌、化脓性链球菌)、李斯特菌属(包括单核细胞增多性李斯特菌)、棒状杆菌属(包括白喉棒状杆菌)、肠球菌属(包括粪肠球菌)、梭状芽孢杆菌属和分枝杆菌属(包括结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌)。
免疫原或抗原也可以来自病原性病毒，包括腺病毒科(包括腺病毒)、疱疹病毒科(包括EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科(Papillomviridae)、痘病毒科(包括乳头瘤病毒)、嗜肝病毒科(包括乙型肝炎病毒)、细小病毒科、星状病毒科、杯状病毒科、小RNA病毒科(包括柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒)、冠状病毒科、黄病毒科(包括丙型肝炎病毒、登革热病毒)、披膜病毒科(包括风疹病毒)、肝炎病毒科、逆转录病毒科(包括艾滋病病毒)、正粘病毒科(包括流感病毒)、砂粒病毒科、布尼亚病毒科、丝状病毒科、副粘液病毒科(包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒)、弹状病毒科(包括狂犬病病毒)或呼肠孤病毒科。
免疫原或抗原也可以来自病原性真菌感染，包括由念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、肺囊虫或球孢子菌引起的那些。疫苗也可以针对寄生性病原体，包括利什曼原虫、疟原虫、弓形虫、锥虫和血吸虫。
免疫原或抗原可以来自在受试者自身细胞上表达的蛋白质或其他抗原，如肿瘤抗原或癌抗原，以激发针对病原性细胞或组织的免疫应答。在一个实施方案中，可将组合物直接引入肿瘤中以提高针对肿瘤的免疫应答。免疫原可以作为疫苗制剂的一部分给予。
所述方法和组合物可以采用任何合适的形式和剂量单位的化合物，包括盐、前药、立体异构体、无定形形式等。
术语“药学上可接受的盐”是指包括活性化合物的盐，所述活性化合物的盐是用相对无毒的酸或碱制备的，其取决于本文描述的化合物上存在的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的期望的碱接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的期望的酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。本发明的某些特定化合物同时含有使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来使化合物的中性形式再生。化合物的母体形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是出于本发明的目的，这些盐在其他方面与化合物的母体形式相当。
除了盐形式以外，本发明提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是那些在生理条件下经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，与母体药物相比，它们通过口服给药可能具有更高的生物利用度。与母体药物相比，前药在药理学组合物中也可以具有提高的溶解度。多种前药衍生物在本领域中是已知的，例如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的一个非限制性实例是，本发明的化合物以酯(“前药”)的形式给药，但是随后被代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，并且意在落入本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体和单个异构体均意图包括在本发明的范围内。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将在某种明显的程度上引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的主题化合物的量，例如当给予时，足以预防所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的发展，或在某种程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。治疗有效量将根据化合物，疾病及其严重程度，以及所治疗哺乳动物的年龄、体重等变化。
本发明还提供了包含主题化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是包含单位剂量的主题化合物的这样的组合物，尤其是与描述该组合物用于治疗(本文)可适用的疾病或状况的说明书共同包装的这样的组合物。
用于给药的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更通常地，所述组合物以单位剂型提供以有助于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算产生期望治疗效果的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型形式包括液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下为丸剂、片剂、胶囊、锭剂(losenge)等。在这样的组合物中，化合物通常是次要组分(按重量计约0.1％至约50％，或优选按重量计约1％至约40％)，其余是各种媒介物或载体，和有助于形成期望的剂量形式的加工助剂。
合适的赋形剂或载体以及用于制备可给药组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，并且更详细地描述在诸如Remington's PharmaceuticalScience，Mack Publishing Co，NJ(1991)的出版物中。另外，所述化合物可有利地与本文描述的或本领域已知的其他治疗剂，特别是其他抗坏死剂联合使用。因此，所述组合物可以单独、联合或以单一剂量单位组合给药。
给药的量取决于化合物制剂、给药途径等，并且通常在常规试验中根据经验确定，并且必然会根据靶标、宿主和给药途径等发生变化。通常，根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1、3、10或30至约30、100、300或1000mg之间变化或调节。在一个具体的实施方案中，单位剂型包装在适于顺序使用的多包装中，如泡罩包装，其包括至少6、9或12个单位剂型的片。所使用的实际剂量可以取决于患者的需求和所治疗病症的严重性而变化。确定用于特定情况的合适剂量在本领域技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以少量增加剂量，直到在这种情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果需要，可以将每日总剂量分开并在一天中分批给药。
所述化合物可以通过多种方法给药，包括但不限于肠胃外、局部(topical)、口服或局部(local)给药，如通过气雾剂或透皮给药，以用于预防性和/或治疗性的治疗。而且，根据熟练的临床医生的知识，鉴于所观察到的给予的治疗剂对患者的作用以及鉴于所观察到的疾病对所给予的治疗剂的反应，可以改变治疗方案(例如，剂量和给药时间)。
本发明的治疗剂可以在用于治疗患者的治疗有效方案的过程中以治疗有效的剂量和量给药。对于更有效的化合物，每千克患者微克(ug)量可能就足够了，例如在约1、10或100ug/kg到约0.01、0.1、1、10或100mg/kg的范围内，但是最佳剂量是化合物特异性的，并且通常针对每种化合物根据经验确定。
一般而言，临床试验中的常规实验将确定对于每种治疗剂的最佳治疗效果的特定范围，每种给药方案以及对特定患者的给药也将根据患者的状况和对初次给药的反应性而调整到有效和安全的范围内。但是，考虑到诸如年龄、状况和患者大小以及化合物效力、所治疗疾病的严重性等因素，最终的给药方案将根据主治医生的判断进行调整。例如，化合物的剂量方案可以是以2至4个(优选2个)分开的剂量口服给药10mg至2000mg/天，优选10至1000mg/天，更优选50至600mg/天。也可以使用间歇治疗(例如，三周中的一周或四周中的三周)。
主题化合物可以单独使用或与其他治疗剂组合使用。因此，组合治疗包括给予化合物的至少一种药学上可接受的结晶或无定形形式以及至少一种其他治疗活性剂。主题化合物和其他治疗活性剂(多种活性剂)可以在单一药物组合物中一起或分开给药，并且当分开给药时，这可以同时或以任何顺序依次进行。将选择主题化合物和其他治疗活性剂(多种活性剂)的量以及给药的相对时机，以便实现期望的联合治疗效果。因此，在另一方面，提供了包含药学上可接受的结晶或无定形形式的化合物以及一种或多种其他治疗活性剂的组合。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和通过吸入给药。肠胃外给药是指除肠内、透皮或通过吸入以外的给药途径，并且通常是通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。吸入是指通过口腔或通过鼻腔通道吸入给药到患者的肺部。局部给药包括施用于皮肤。
本发明的化合物可以一次给药或根据给药方案给药，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔给予许多剂量。例如，可以每天一次、两次、三次或四次给予剂量。可以给予剂量直至实现期望的治疗效果或无限期地维持期望的治疗效果。用于本发明的化合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，如吸收、分布和半衰期，其可以由技术人员确定。另外，对于本发明的化合物，合适的给药方案，包括这种方案的给药持续时间，取决于所治疗的疾病或障碍、所治疗的疾病或障碍的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的病史、同时进行的治疗的性质、期望的治疗效果以及技术人员的知识和专长内的类似因素。这些技术人员将进一步理解，鉴于个体患者对给药方案的反应或个体患者需求随着时间推移的变化，可能需要调整合适的给药方案。每日总剂量为1mg至2000mg。
为了用于治疗，在向患者给药之前，通常但并非必须将本发明化合物配制成药物组合物或给药单位。因此，本发明还涉及包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的给药单位。
本发明的药物组合物或给药单位可以以散装形式制备和包装，其中可以提取有效量的本发明化合物，然后例如与粉末、糖浆和注射用溶液一起给予患者。供选择地，可以制备本发明的药物组合物或给药单位并包装成单位剂型。例如，对于口服施用，可以给予一种或多种片剂或胶囊剂。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，药物组合物或给药单位可含有1mg至1000mg的主题化合物。
如本文所提供，可以每天一次、两次、三次或四次，优选每天一次、两次或三次，更优选每天一次或两次给予含有1mg至1000mg化合物的单位剂型(药物组合物或给药单位)。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指涉及赋予组合物形状或稠度的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，以避免当给予患者时会实质上降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致药物组合物不是药学上可接受的相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其是药学上可接受的。
通常将本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂或多种赋形剂配制成适合通过期望的给药途径给予患者的剂型。常规剂型包括适于(1)口服给药的剂型，如片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、囊剂(sachet)和扁囊剂；(2)肠胃外给药的剂型，如无菌溶液、混悬剂和用于重构的粉剂；(3)透皮给药的剂型，如透皮贴剂；(4)直肠给药的剂型，如栓剂；(5)吸入的剂型，如气雾剂和溶液剂；和(6)局部给药的剂型，如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将取决于所选的特定剂型而变化。另外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂以实现它们在组合物中的特定功能。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进本发明的一种或多种化合物在给予患者后从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起到一种以上的功能，并且可以起到替代功能的作用，这取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其他成分。技术人员具有本领域的知识和技能，以使他们能够选择合适量的合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明。另外，技术人员可获得许多描述药学上可接受的赋形剂的资源，这些资源可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，药物添加剂手册(The Handbookof Pharmaceutical Additives,Gower Publishing Limited)和药物赋形剂手册(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients,the American Pharmaceutical Associationand the Pharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。Remington'sPharmaceutical Sciences(同上)中描述了本领域中常用的一些方法。因此，本发明的另一个实施方案是制备药物组合物或给药单位的方法，其包括将主题化合物的药学上可接受的结晶形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，如片剂或胶囊，其包含有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔豆胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素(croscarmelose)、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将被暗示给本领域技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及本发明所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请，包括其中的引文，出于所有目的在此通过引用整体并入。
实施例
α-激酶1是细菌1-ADP-庚糖的胞质先天免疫受体
模式识别受体对病原体相关分子模式(PAMP)的免疫检测通常激活促炎性NF-κB信号传导，从而决定抗菌防御。已知的细菌PAMP限于几种类型的结构分子或核苷酸第二信使。先前的研究表明，耶尔森氏菌属和其他细菌病原体中的III型分泌系统(T3SS)可以激活宿主NF-κB信号传导。在这里，我们在假结核耶尔森氏菌和生化分析中结合了转座子筛选，并确定了介导T3SS依赖性NF-κB激活和炎性细胞因子产生的糖代谢物1-ADP-β-D-甘露庚糖(ADP-Hep)。ADP-Hep但不是其生物合成前体D-甘油-β-D-甘露庚糖1,7-二磷酸(HBP)可以自行进入宿主细胞质，导致在THP-1和293T细胞中的NF-kB激活以及细胞因子诱导(如白介素-8)。这允许我们进行全基因组CRISPR/Cas9筛选，以确定ADP-Hep诱导的NF-κB激活所需的α-激酶1(ALPK1)-TIFA轴。ALPK1 N末端结构域(NTD)直接与ADP-Hep结合，刺激NTD结合的C末端激酶结构域以使TIFA磷酸化并诱导其寡聚。ALPK1-NTD/ADP-Hep络合物的晶体结构揭示了这种配体/受体识别的原子机制。HBP可以通过宿主来源的腺苷基转移酶转化为具有ALPK1激活能力的ADP-庚糖7-P，解释了HBP转染到宿主细胞后观察到的NF-κB激活。ADP-Hep(但不是细胞不可渗透的HBP)的注射或细菌感染以Alpk1依赖的方式在小鼠中诱导强烈的炎症反应。ADP-Hep和ALPK1是抗菌免疫中一种新的通用模式识别途径。
单独的或在细菌感染过程中的ADP-Hep以Alpk1依赖的方式诱导强烈的免疫反应
为了研究单独的ADP-Hep是否可以刺激体内先天免疫应答，采用了建立的小鼠背部气囊模型来评估急性炎症(Gaudet等人Science 348,1251-1255(2015))。
将化学合成的ADP-LD-Hep注入气囊中诱导大量嗜中性粒细胞募集到气囊中。相反，相同量的化学合成的HBP无法增加气囊嗜中性粒细胞的数量，这与HBP无法进入哺乳动物细胞相符。然后，我们对气囊清洗液和接受注射的小鼠的血清中的36种细胞因子进行了多重免疫分析。与盐水对照组相比，注射ADP-LD-Hep的气囊中的一系列促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-6、TNFα、C-X-C基序趋化因子10(IP-10/CXCL10)、单核细胞趋化因子蛋白1和3(MCP-1/3)、IFNγ、GM-CSF、MIP-1α和β以及RANTES大幅升高。ADP-LD-Hep还使血清中角化细胞源性趋化因子(GRO-α/KC/CXCL1)、IP-10和MCP-1的水平升高。与ADP-LD-Hep相比，将HBP注入气囊不影响这些炎性细胞因子和趋化因子的局部和全身生成，这些因子已知是NF-κB介导的转录的靶标。因此，ADP-Hep而不是单独HBP可以有效地激活小鼠的先天免疫应答。
1-ADP-L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖/葡萄庚糖/半乳庚糖缀合物促进强烈的免疫应答
为了确认1-ADP-庚糖和1-ADP-庚糖-7-磷酸酯可以在体内刺激先天性免疫应答，采用了建立的小鼠背部气囊模型用于评估急性炎症(Gaudet等人Science 348,1251-1255(2015))。
将1-ADP-庚糖和1-ADP-庚糖-7-磷酸注入气囊诱导嗜中性粒细胞募集到气囊中。对气囊清洗液和接受注射的小鼠的血清中的36种细胞因子进行相同的多重免疫分析，与盐水对照组相比，注射1-ADP-庚糖和1-ADP-庚糖-7-磷酸的气囊中的一系列促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-6，TNFα、C-X-C基序趋化因子10(IP-10/CXCL10)、单核细胞趋化因子蛋白1和3(MCP-1/3)、IFNγ、GM-CSF、MIP-1α和β以及RANTES大幅升高。1-ADP-庚糖和1-ADP-庚糖-7-磷酸还使血清中角化细胞源性趋化因子(GRO-α/KC/CXCL1)、IP-10和MCP-1的水平升高。化合物1-24(表1)和化合物25-38(表2)各自显示出增强的嗜中性粒细胞募集和细胞因子/趋化因子诱导，其范围为ADP-LD-Hep的约30-200％。因此，这些1-ADP-L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖/葡萄庚糖/半乳庚糖缀合物在体内促进强烈的免疫应答。
我们的结果尤其证明，我们已经确定可以激活NF-kB并在293T细胞中诱导TIFA磷酸化的ADP-庚糖类似物(包括UDP-庚糖、CDP-庚糖、dCDP-庚糖、dADP-庚糖、dGDP-庚糖、GDP-庚糖和dTDP-庚糖)；ADP-庚糖在体内表现出佐剂活性，以提高血清抗原特异性IgG产生；ADP-庚糖肿瘤内注射可抑制B16-OVA肿瘤生长；并且ADP-庚糖联合抗PD-1抗体可抑制MC38肿瘤的生长；见图1A-1F。
表1.活性1-ADP-庚糖
1 1-ADP-L-甘油-β-D-葡萄庚糖 13 1-ADP-L-甘油-β-L-半乳庚糖
2 1-ADP-D-甘油-β-D-葡萄庚糖 14 1-ADP-D-甘油-β-L-半乳庚糖
3 1-ADP-L-甘油-α-D-葡萄庚糖 15 1-ADP-L-甘油-α-L-半乳庚糖
4 1-ADP-D-甘油-α-D-葡萄庚糖 16 1-ADP-D-甘油-α-L-半乳庚糖
5 1-ADP-L-甘油-β-L-葡萄庚糖 17 1-ADP-L-甘油-β-D-甘露庚糖
6 1-ADP-D-甘油-β-L-葡萄庚糖 18 1-ADP-D-甘油-β-D-甘露庚糖
7 1-ADP-L-甘油-α-L-葡萄庚糖 19 1-ADP-L-甘油-α-D-甘露庚糖
8 1-ADP-D-甘油-α-L-葡萄庚糖 20 1-ADP-D-甘油-α-D-甘露庚糖
9 1-ADP-L-甘油-β-D-半乳庚糖 21 1-ADP-L-甘油-β-L-甘露庚糖
10 1-ADP-D-甘油-β-D-半乳庚糖 22 1-ADP-D-甘油-β-L-甘露庚糖
11 1-ADP-L-甘油-α-D-半乳庚糖 23 1-ADP-L-甘油-α-L-甘露庚糖
12 1-ADP-D-甘油-α-D-半乳庚糖 24 1-ADP-D-甘油-α-L-甘露庚糖
表2.活性1-ADP-庚糖-7-磷酸酯
25 1-ADP-L-甘油-β-D-葡萄庚糖-7P 37 1-ADP-L-甘油-β-L-半乳庚糖-7P
26 1-ADP-D-甘油-β-D-葡萄庚糖-7P 38 1-ADP-D-甘油-β-L-半乳庚糖-7P
27 1-ADP-L-甘油-α-D-葡萄庚糖-7P 39 1-ADP-L-甘油-α-L-半乳庚糖-7P
28 1-ADP-D-甘油-α-D-葡萄庚糖-7P 40 1-ADP-D-甘油-α-L-半乳庚糖-7P
29 1-ADP-L-甘油-β-L-葡萄庚糖-7P 41 1-ADP-L-甘油-β-D-甘露庚糖-7P
30 1-ADP-D-甘油-β-L-葡萄庚糖-7P 42 1-ADP-D-甘油-β-D-甘露庚糖-7P
31 1-ADP-L-甘油-α-L-葡萄庚糖-7P 43 1-ADP-L-甘油-α-D-甘露庚糖-7P
32 1-ADP-D-甘油-α-L-葡萄庚糖-7P 44 1-ADP-D-甘油-α-D-甘露庚糖-7P
33 1-ADP-L-甘油-β-D-半乳庚糖-7P 45 1-ADP-L-甘油-β-L-甘露庚糖-7P
34 1-ADP-D-甘油-β-D-半乳庚糖-7P 46 1-ADP-D-甘油-β-L-甘露庚糖-7P
35 1-ADP-L-甘油-α-D-半乳庚糖-7P 47 1-ADP-L-甘油-α-L-甘露庚糖-7P
36 1-ADP-D-甘油-α-D-半乳庚糖-7P 48 1-ADP-D-甘油-α-L-甘露庚糖-7P

Claims (15)

1.一种促进免疫应答的方法，所述方法包括向有其需要的人给予包含1-ADP-庚糖缀合物的组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述庚糖的构型为：
L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖/葡萄庚糖/半乳庚糖。
3.权利要求1所述的方法，其中所述庚糖的构型为：
L/D-甘油-α/β-L/D-甘露庚糖。
4.权利要求1所述的方法，其中所述庚糖的构型为：
L/D-甘油-α/β-D-甘露庚糖。
5.权利要求1所述的方法，其中所述庚糖的构型为：
L/D-甘油-β-D-甘露庚糖。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述缀合物为1-ADP-庚糖-7-磷酸酯。
7.权利要求1所述的方法，其还包括向所述人给予免疫原。
8.权利要求1所述的方法，其还包括向所述人给予包含细菌、病毒、寄生虫或癌细胞的抗原的免疫原。
9.权利要求1所述的方法，其还包括向所述人给予免疫检查点抑制剂。
10.权利要求1所述的方法，其还包括向所述人给予免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂包含对以下具有特异性的治疗性抗体：
腺苷A2A受体(A2AR)；
分化簇276(CD276；B7-H3)；
B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)；
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)；
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)；
杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；
淋巴细胞激活基因3(LAG-3；CD223)；
PD-1/程序性死亡配体1或2(PD-L1或PD-L2)；
T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)；或
T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)。
11.权利要求7、8、9或10所述的方法，其中所述组合物包含所述免疫原或所述抑制剂。
12.一种促进免疫应答的药物组合物，其包含1-ADP-庚糖缀合物。
13.权利要求12所述的组合物，其还包含免疫原。
14.权利要求12所述的组合物，其还包含免疫检查点抑制剂。
15.权利要求12、13或14所述的组合物，其为单位剂型。
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