CN111956776A - 一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药及其制备技术领域，具体涉及一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对及其制备方法，该汉麻药对是由主药汉麻果实(火麻仁)提取物并辅以生姜提取物的组合，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为1‑15∶1‑5；该汉麻药对对由癌症化疗引起的呕吐等毒副作用有极好抗癌减毒增效作用，疗效显著，无毒副作用，安全可靠，市场前景广阔。

Description

一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对及其制备方法

技术领域：

本发明属中药及其制备技术领域，涉及一种含汉麻提取物的汉麻药对，具体是用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对及其制备方法，该汉麻药对具有减少癌症化学药治疗等引起的呕吐不良毒副反应，并兼有抗肿瘤的作用。

背景技术：

癌症是一种可由病毒、免疫低下、遗传等引起的癌症病变，是当今重大疾病，抗癌化疗药顺铂可引起95％的患者剧烈呕吐，其他化疗药物也可引起患者出现毒性不良反应，常见恶心、呕吐等症状，可造成患者难忍受的精神和肉体痛苦，并导致消化液大量丢失，水、电解质、酸碱平衡紊乱、营养不良，严重影响患者的生存质量，不仅会影响疗效，甚至使患者难以忍受而中断治疗，目前亟需低毒，多靶点天然止呕药用于医疗。

临床常用化学止吐药主要有组胺、乙酰胆碱及多巴胺受体拮抗药等，因癌化疗呕吐不同一般呕吐，上述常用镇吐药对肿瘤化疗后呕吐的疗效差，应用受到限制。新型止吐药，如NK₁受体拮抗剂和5-HT₃受体拮抗类药物，虽对化疗后的止吐效果好，但价格昂贵，抑制各型呕吐的使用范围窄，且毒副反应大，临床多需联合糖皮质激素等用药，以减少呕吐，由于糖皮质激素可降低免疫性，反而降低化疗药抗癌效果，因此本发明完成了天然低毒多靶点抗癌减毒增效药物的创制。

汉麻果实(Fructus Cannabis，又称火麻仁)为桑科大麻属植物大麻的种仁，味甘，平、归脾，胃，大肠经，所含酚类化合物有多种医疗功效。中药姜(Zingiber)含姜辣素是从生姜中提取的抗吐活性成份，本发明人观察到生姜提取物姜辣素可对抗外周催吐剂抗癌药顺铂和中枢催吐剂阿朴吗啡所致的呕吐，并抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT和P物质，其可作用于化疗呕吐相关的NK₁和5-HT₃等受体，发挥止吐功效。近年生姜和汉麻果的医疗作用已被关注，尤其是生姜提取物姜辣素等成分和汉麻提取物酚类化合物已证明有多种生物活性，是一类有开发前景的天然新药。但目前未见含汉麻提取物的抗癌止吐的汉麻药对，本发明人经多年探索，按中医理论，寻找各种比例的药对配方，药对是与传统的多种药组成复方方剂和制剂不同的类型，本发明人对中国抗癌和止吐各种天然药对长期不断研究和实验以及临床实践，最后获得了本发明兼有止吐和抗癌‘一石二鸟’双疗效的最佳药对比例组合物，是与多受体靶点比例相契合的创新性汉麻药对组合物，并证明了其对癌症等化学药物治疗引起的呕吐等毒副反应有极好疗效，并伴有抑制肿瘤的效果。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求提供一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对及其制备方法，该汉麻药对由汉麻果实提取物和生姜提取物组成，既能抗肿瘤，又能减少化疗药物所致呕吐的毒副作用。

为了实现上述目的，本发明涉及一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对，是以汉麻果实(火麻仁)提取物为主，生姜提取物为辅助组成的中药药对(以下简称汉麻药对)，其组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，其重量比为1-15∶1-5。

本发明涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备方法具体包括以下工艺步骤：

(1)汉麻果实提取物的制备：取汉麻果实将其置于汉麻果实重量10倍的蒸馏水中浸泡30分钟，于加石棉网的电炉上加热煎煮90分钟，绢布过滤汉麻果实溶液，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱65-75℃减压干燥36小时，得含大麻酚类的汉麻果实提取物；

(2)生姜提取物的制备：取生姜将其置于生姜重量10倍的蒸馏水中浸泡60分钟，于加石棉网的电炉上加热煎煮60分钟，绢布过滤，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱70℃减压干燥36小时得棕黄色粉末，即制得含姜辣素的生姜提取物；

(3)汉麻果实提取物和生姜提取物按重量配比1-15∶1-5称取，混合均匀，即完成用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备。

本发明涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对能够通过现有技术中的制剂工艺制成含汉麻药对100-500mg规格的胶囊，或将按现有技术中的湿法制粒工艺制成含有汉麻药对500mg规格的片剂，以便经口服用。

本发明还提供所述用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对在制备抗癌用途和抗化疗呕吐的双重医疗用途。

本发明是通过大量实验确定汉麻药对各组分之间的用量配比，获得意外的抗癌、止吐、减毒增效的效果，使该汉麻药对发挥了极好的协同作用。经多年反复实验，汉麻药对的汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比例在1-15：1-5时能够产生出乎意料的协同作用，既能抑制肿瘤又兼有降低化疗带来的严重恶心呕吐反应，且无毒性，是本发明人大量创造性劳动而创制的新型天然汉麻药对。

本发明与现有技术相比，创新性完成了中药汉麻果实提取物和生姜提取物以汉麻药对的方式优化组合，并证明该汉麻药对具兼有抗化疗药呕吐和抗肿瘤功效；本发明的汉麻药对有别于传统君、臣、佐、使的复杂中药配方，汉麻药对疗效显著，天然无毒，原料广泛，制备工艺简单，实用性强，安全可靠，本发明汉麻药对独一无二的优点是汉麻果实特有的制备方法，及其精准组合配比和其特有的抗化疗呕吐兼抗癌增效用途。

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为2∶1。

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备方法具体包括以下工艺步骤：

(1)汉麻果实提取物的制备：取汉麻果实并将其置于汉麻果实重量10倍的蒸馏水中浸泡30分钟，再于加石棉网的电炉上加热煎煮90分钟，然后绢布过滤煎煮后的汉麻果实水溶液，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱65-75℃减压干燥36小时，得汉麻果实提取物；

(2)生姜提取物的制备：取生姜并将其置于生姜重量10倍的蒸馏水中浸泡60分钟，再于加石棉网的电炉上加热煎煮60分钟，绢布过滤，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱70℃减压干燥36小时得棕黄色粉末，即制得含姜辣素的生姜提取物；

(3)汉麻果实提取物和生姜提取物按重量配比2∶1称取，混合均匀，即完成用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备。

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对还能够通过现有技术中的制剂工艺制成含汉麻药对100-500mg规格的胶囊，或将按现有技术中的湿法制粒工艺制成含有汉麻药对500mg规格的片剂，以便经口服用。

实施例2：

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为15∶2。

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备方法同实施例1。

实施例3：

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为1∶5。

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备方法同实施例1。

实施例4：

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为8∶1。

本实施例涉及的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备方法同实施例1。

实施例5：

本实施例针对常用抗癌药物顺铂所致的呕吐，应用汉麻药对给药治疗，相关药效学试验如下：

1、试验材料：

(1)汉麻果实(火麻仁)，由青岛众生大药房购买，生姜购于山东平度，两种中草药由青岛大学药学系技术室鉴定为桑科大麻属植物汉麻果实和姜科植物姜的块茎，均属中药正品。

(2)姜辣素，采用中国专利ZL201210038339.1中记载的制备方法制得。

(3)顺铂(cisplatin)，山东齐鲁制药厂生产，批号：903005CE。

(4)盐酸昂丹司琼注射液，奥赛康制药，批号：090102。

(5)健康成年水貂，体重(1.3-1.8)kg，为避免雌性激素影响呕吐测定指标，均用雄性水貂，由青岛特种养殖动物饲养中心提供，每只动物单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中，24小时昼夜自然光照射，实验前自由进食饮水。

2、试验方法：

将水貂24只随机分为4组，每组6只，分别为模型对照组、阳性西药昂丹司琼对照组、中药姜辣素对照组和汉麻药对实验组；模型对照组给予生理盐水5ml灌胃预处理，昂丹司琼组以昂丹司琼2mg·kg^-1腹腔注射处理，姜辣素组给予姜辣素10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理，汉麻药对组给予汉麻药对(汉麻果实提取物与生姜提取物按重量比2：1混合)10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理；给药30分钟后，各组均再给予顺铂7.5mg·kg^-1腹腔注射；观察水貂在给药后6小时内的呕吐反应，记录其呕吐发生率、呕吐潜伏期、干呕及呕吐次数。

3、试验结果：汉麻药对对顺铂致呕作用结果如表1所示，与对照组比较，汉麻药对组减少呕吐次数作用优于姜辣素组；汉麻药对组对降低致呕率和昂丹司琼组相近；汉麻药对组均明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕吐潜伏期(P<0.01)。

表1汉麻药对对顺铂(7.5mg/kg，ip)致呕作用的影响

注：与模型对照组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01，(

n＝6)。

实施例6：

本实施例针对常用抗癌药物阿朴吗啡所致的呕吐，使用汉麻药对进行给药的相关药效学试验如下：

1、试验材料：

(1)汉麻果实(火麻仁)，由青岛众生大药房购买，生姜购于山东平度，两种中草药由青岛大学药学系技术室鉴定为桑科大麻属植物汉麻果实和姜科植物姜的块茎，均属中药正品。

(2)姜辣素，采用中国专利ZL201210038339.1中记载的制备方法制得。

(3)盐酸阿朴吗啡Sigma生产，批号0202151。

(4)盐酸昂丹司琼注射液，奥赛康制药，批号：090102。

(5)健康成年水貂，体重(1.3-1.8)kg，为避免雌性激素影响呕吐测定指标，均用雄性水貂，由青岛特种养殖动物饲养中心提供，每只动物单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中，24h昼夜自然光照射，实验前自由进食饮水。

2、试验方法：

将水貂24只随机分为4组，每组6只，分别为模型对照组、昂丹司琼组、姜辣素组、汉麻药对组；模型对照组给予生理盐水5ml灌胃预处理，昂丹司琼组以昂丹司琼2mg·kg^-1腹腔注射预处理，姜辣素组给予姜辣素10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理，汉麻药对组给予汉麻药对组合物(汉麻果实提取物与生姜提取物按重量比2：1混合)10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理；给药30分钟后，各组均再给予0.08％阿朴吗啡1.6mg·kg^-1腹腔注射，观察水貂在给药后6小时内的呕吐反应，记录呕吐发生率、呕吐潜伏期、干呕次数、呕吐次数。

3、试验结果：汉麻药对对阿朴吗啡致呕作用的结果见表2所示，与模型对照组比较，汉麻药对组减少干呕次数和呕吐次数作用优于姜辣素组；汉麻药对组对降低致呕率和昂丹司琼组相近；汉麻药对组均明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕吐潜伏期(P<0.01，P<0.01)；

表2汉麻药对对阿朴吗啡致呕作用的影响

注：与模型组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01。(

n＝6)。

实施例7：

本实施例为实施例1涉及的用于抗癌止吐减毒增效的的汉麻药对抗肿瘤作用的药效学研究试验。

1、实验材料：

(1)昆明种小鼠96只，体重(20±2)g，由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水，24小时昼夜自然光照。

(2)环磷酰胺，江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

(3)姜辣素，采用中国专利ZL201210038339.1中记载的制备方法制得。

2、试验方法:

(1)对小鼠S₁₈₀肉瘤生长的抑制试验

采用传代5-7天，生长良好的乳白色腹水，以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液，细胞数为10⁷/ml，取小鼠48只，每只鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×10⁶个)。接种次日随机分成4组，每组12只，分别为模型对照组、西药环磷酰胺对照组、中药姜辣素对照组和汉麻药对试验组；对照组给予0.5ml·d^-1蒸馏水，姜辣素组给予姜辣素10g·kg^-1·d^-1(相当于含生药量)灌胃预处理，环磷酰胺组给予环磷酰胺20mg·kg^-1·d^-1，汉麻药对组给予浓度为200mg/ml的的汉麻药对(汉麻果实提取物与生姜提取物按重量比为2：1混合)水溶液0.5ml·d^-1灌胃预处理；连续给药10天。常规饲养，饮水，食物不限。停药次日，小鼠全部脱颈椎处死，剥取皮下实体瘤瘤块，称重。

(2)对小鼠艾氏腹水瘤(EAC)的抑制试验

试验用小鼠48只，分组、剂量、给药方式、实验时间与上述试验方法(1)对小鼠S₁₈₀肉瘤生长的抑制试验相同。

3、试验结果：

试验结果如表3和表4所示，与对照组相比，汉麻药对组S₁₈₀和EAC(艾氏腹水瘤)两种肿瘤实验模型有显著抗肿瘤作用，^bP<0.01。汉麻药对组对肿瘤抑制作用优于姜辣素组；汉麻药对组对S₁₈₀和EAC(艾氏腹水瘤)两种肿瘤实验模型与阳性抗癌药环磷酰胺对照组比较，均有抑制肿瘤作用(如表3、4)。

表3汉麻药对对小鼠S₁₈₀肉瘤的影响

注：与对照组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01。(

n＝12)。

表4汉麻药对对小鼠艾氏腹水瘤的影响

注：与对照组比较，^bP＜0.01。(

n＝12)。

上述结果表明：汉麻药对在上述两种肿瘤模型中对小鼠肿瘤有明显的对抗肿瘤作用，P＜0.01。

试验例8：

本实施例针对汉麻药对进行急性毒性试验，相关数据如下：

1、试验动物：

昆明种小鼠，雌雄兼用，体重(20±2)g，由青岛市药检所实验动物中心提供。

2、药物：

汉麻药对、西黄蓍胶(常规急性毒性实验助溶辅料)。

3、试验方法：

根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”，对本发明的天然汉麻药对进行急性毒性实验。因受药物浓度及体积限制，无法测定LD₅₀，故进行最大给药量实验。取昆明种小鼠30只，雌性各半，灌胃给予浓度为1g/ml的汉麻药对(汉麻提取物与生姜提取物按重量配比为2：1混合)水溶液，每只小鼠给予0.8ml，即小鼠的最大灌胃体积，用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连续观察14天，24小时昼夜自然光照。

4.试验结果：

小鼠灌胃给药汉麻药对后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及明显反应。将动物处死后，肉眼观察各主要脏器无异常现象。

综上所述，试验结果表明，本发明的汉麻药对最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现汉麻药对对机体产生的毒性反应，说明汉麻药对组合物的毒性很小，是一种安全可靠的中药药物。

Claims (3)

1.一种用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对，其特征在于，其组份包括汉麻果实提取物和生姜提取物，汉麻果实提取物与生姜提取物的重量比为1-15∶1-5。

2.根据权利要求1所述的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对，其特征在于，制备该汉麻药对的方法包括以下工艺步骤：

(1)汉麻果实提取物的制备：取汉麻果实将其置于汉麻果实重量10倍的蒸馏水中浸泡30分钟，于加石棉网的电炉上加热煎煮90分钟，绢布过滤汉麻果实溶液，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱65-75℃减压干燥36小时，得含大麻酚类的汉麻果实提取物；

(2)生姜提取物的制备：取生姜将其置于生姜重量10倍的蒸馏水中浸泡60分钟，于加石棉网的电炉上加热煎煮60分钟，绢布过滤，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱70℃减压干燥36小时得棕黄色粉末，即制得含姜辣素的生姜提取物；

(3)汉麻果实提取物和生姜提取物按重量配比1-15∶1-5混合均匀，即完成用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对的制备。

3.根据权利要求1所述的用于抗癌止吐减毒增效的汉麻药对，其特征在于防治肿瘤化疗药物引起的呕吐并兼有抗癌用途。