CN111973726A

CN111973726A - 一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对及其制备方法

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Publication number: CN111973726A
Application number: CN202010959642.XA
Authority: CN
Inventors: 胥建; 焦立涛; 倪倍倍; 曹奕; 郭春丽; 李晓玲; 刘占涛; 李静; 张东辉; 岳旺
Original assignee: Affiliated Hospital of University of Qingdao
Current assignee: Affiliated Hospital of University of Qingdao
Priority date: 2020-09-14
Filing date: 2020-09-14
Publication date: 2020-11-24

Abstract

本发明属于药品及其制备技术领域，具体涉及一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其组份包括生姜提取物和杧果提取物，生姜提取物与杧果提取物的重量比为0.1‑1∶1‑4，既可抗肿瘤抗炎，又能对抗化学药物和手术后所致呕吐等副作用；本发明有别于中药各种传统配方，其原料易取，成本低，制备方法简单，无毒副作用，安全可靠，市场前景广阔。

Description

一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对及其制备方法

技术领域：

本发明属中药及其制备技术领域，涉及一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对及其制备方法，该姜杧药对具有减少癌症化学药治疗等引起的呕吐不良毒副反应，并兼有抗肿瘤的作用。

背景技术：

癌肿炎症和病毒感染疾病危害人类生存，癌症是一种可由病毒、免疫低下、遗传等引起的炎症病变，是当今重大疾病，手术和化学治疗均可引起呕吐。抗癌化学药顺铂可引起95％的患者剧烈呕吐，当前世界范围的新型冠状肺炎病毒化学治疗药导致恶心呕吐率高达40％。化学药物可引起患者出现不良反应，常见恶心、呕吐等胃肠道反应，各种手术，如颅脑手术等术后呕吐也是很常见的反应，呕吐是人类最难忍受的痛苦反应，可导致消化液大量丢失，水、电解质、酸碱平衡紊乱，使患者痛苦不堪，医疗依从性降低，严重影响患者的生存质量，不仅会影响疗效，甚至使患者难以忍受而中断治疗，目前亟需低毒多靶点天然止呕药出现。临床常用化学止吐药主要组胺(H2)、乙酞胆碱(M)及多巴胺(DA)受体拮抗药等，但对肿瘤化疗后呕吐的疗效差，且毒副作用强，应用受到限制。新型止吐药，如NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗类药物，虽对化疗后的止吐效果好，但价格昂贵，使用范围窄，且毒副反应大，临床多需联合糖皮质激素等用药，以减少呕吐，但激素可降低免疫性，且未见抗癌增效作用，因此亟待天然低毒多靶点抗癌减毒增效药物的研制。

中草药对于癌症化疗和病毒感染减毒增效的研究，令人瞩目。目前尚无对抗癌症化疗同时又伴有减轻呕吐不良反应的化学药。因此，本发明研发一种高效低毒、价格低廉，易于推广用于减轻癌症及其肿瘤炎症化学药治疗的呕吐不良反应，并起增效减毒作用一举两得的天然姜杧药对。

中药姜(Zingiber)被誉为“呕吐圣药”。姜辣素是从生姜中提取的抗吐活性成份，本发明人观察到生姜提取物姜辣素可对抗无机及有机毒物硫酸铜和顺铂所致呕吐，并抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT和P物质，其可作用于化疗呕吐最相关的NK1和5-HT3等受体，生姜提取物为多靶点、天然低毒止吐药。杧果(Mangifera indica L.)为漆树科杧果属植物杧果的果实，味甘、酸，微寒；有益胃、生津等功效。近年生姜的止吐和杧果抗癌作用已被关注，但是单独应用止吐效果均不佳，目前还没有生姜和杧果联合应用于化学治疗所致呕吐的研究和报道。本发明人经多年探索，按中医理论，寻找各种比例的药对配方，不断研究和实验以及临床实践，最后获得了本发明最佳药对比例组合物，是与多受体靶点比例相契合的创新性姜杧药对组合物，并证明了其对癌症和病毒感染炎症等化学药物治疗引起的呕吐等不良反应有极好疗效，并伴有抑制肿瘤及抗炎的效果。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求提供一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对及其制备方法，由生姜提取物和杧果提取物组成，既可抗肿瘤抗炎，又能对抗化学药物和手术后所致呕吐等副作用。

为了实现上述目的，本发明涉及一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其组份包括生姜提取物和杧果提取物，生姜提取物与杧果提取物的重量比为0.1-1∶1-4。

优选的，生姜提取物与杧果提取物的重量比为1∶4。

本发明涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的制备方法具体包括以下步骤:

(1)生姜提取物的制备：采用水煎法，取生姜整块去皮捣碎，置于生姜重量10倍的蒸馏水烧杯中浸泡60分钟，再将烧杯于加石棉网的电炉上加热至100℃煎煮60分钟，绢布过滤，保存滤液，再向过滤后的药渣加入药渣重量6倍的蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，采用真空干燥箱70℃减压干燥36小时得棕黄色粉末，即制得含姜辣素的生姜提取物；

(2)杧果提取物的制备：采用乙醇热浸法，取晒干后的杧果果实，用小型粉碎机或铁碾粉碎成颗粒，过40目粗筛后装入球磨机研磨24小时，过90-110目筛，将过筛后的粉末置于锥形瓶中，加杧果粉末重量10倍的体积浓度百分比为50％的乙醇水溶液，密塞封闭，浸泡60分钟，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时，摇匀，用干燥滤器滤过，取滤液置干燥的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，移至105℃的恒温烘箱中干燥3小时，再移至干燥器内冷却30分钟后取出得棕黄色粉末，即为含杧果苷的杧果提取物。

(3)生姜提取物和杧果提取物按重量配比0.1-1∶1-4称取，混合均匀，即完成抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的制备。

本发明还提供所述抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对在用于制备抑制术后、癌症与病毒的化学药物治疗和大脑与胃肠刺激引起的呕吐药物中的用途。

本发明还提供所述抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对在用于制备抗肿瘤抗炎药物中的用途。

本发明与现有技术相比，发明人独创地将含姜辣素的生姜提取物、含杧果苷的杧果提取物以药对的方式优化组合，并证明抑制化学药物所致呕吐和抗肿瘤作用，通过大量实验确定生姜和芒果药对组分之间的用量配比，使该姜杧药对组合物发挥了极好协同作用，获得意外的效果；经多年反复实验研究，姜杧药对生姜提取物和杧果提取物的比例在0.1-1：1-4时产生了出乎意料的协同作用，既可抗炎抑制肿瘤发展又能降低化学药物治疗带来的极严重的恶心呕吐反应，且无毒性。姜杧药对在各组分的用量比例是1：4时的效果非常明显；本发明有别于中药各种传统配方，其原料易取，成本低，制备方法简单，无毒副作用，安全可靠，市场前景广阔。

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：

本实施例涉及抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其组份包括生姜提取物和杧果提取物(以下简称姜杧药对)，生姜提取物和杧果提取物的重量比为1∶4。

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的制备方法具体包括以下工艺步骤：

(2)杧果提取物的制备：采用乙醇热浸法，取晒干后的杧果果实，用小型粉碎机或铁碾粉碎成颗粒，过粗筛(40目)后装入球磨机研磨24小时，过90-110目筛，将过筛后的粉末置于锥形瓶中，加杧果粉末重量10倍的体积浓度百分比为50％的乙醇水溶液，密塞封闭，浸泡60分钟，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时，摇匀，用干燥滤器滤过，取滤液置干燥的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，移至105℃的恒温烘箱中干燥3小时，再移至干燥器内冷却30分钟后取出得棕黄色粉末，即为含杧果苷的杧果提取物。

(3)生姜提取物和杧果提取物按重量配比1∶4称取，混合均匀，即完成抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的制备。

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对还能够通过现有技术中的制剂工艺制成含姜杧药对100-500mg规格的胶囊，或将按现有技术中的湿法制粒工艺制成含有姜杧药对100-500mg规格的片剂，以便经口服用。

实施例2：

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的组份包括生姜提取物和杧果提取物，其重量比为0.1∶1。

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的制备方法同实施例1。

实施例3：

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的组份包括生姜提取物和杧果提取物，其重量比为0.5∶3。

实施例4：

本实施例涉及的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对的组份包括生姜提取物和杧果提取物，其重量比为1∶3。

实施例5：

本实施例针对常用抗癌药物顺铂所致的呕吐，应用姜杧药对给药治疗，相关药效学试验如下：

1、试验材料：

(1)杧果，由青岛众生大药房购买，生姜购于山东平度，由青岛大学药学院技术室主任鉴定为漆树科植物杧果果实和姜科植物姜的块茎。

(2)姜辣素，采用中国专利ZL201210038339.1中记载的制备方法制得。

(3)顺铂(cisplatin)，山东齐鲁制药厂生产，批号：903005CE，20mg/支。

(4)盐酸昂丹司琼注射液，奥赛康制药，批号：090102，2ml:4mg。

(5)健康成年水貂，体重(1.3-1.8)kg，为避免雌性激素影响呕吐测定指标，均用雄性水貂，由青岛特种养殖动物饲养中心提供，每只动物单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中，24小时昼夜自然光照射，实验前自由进食饮水。

2、试验方法：

将水貂24只随机分为4组，每组6只，分别为模型对照组、昂丹司琼对照组、姜辣素对照组和姜杧药对组；模型对照组给予生理盐水5ml灌胃处理，昂丹司琼组以昂丹司琼2mg·kg^-1腹腔注射预处理，姜辣素组给予姜辣素10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理，姜杧药对组给予姜杧药对(生姜提取物和杧果提取物按重量比1：4混合)10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理；给药30分钟后，各组均再给予顺铂7.5mg·kg^-1腹腔注射；观察水貂在给药后6小时内的呕吐反应，记录其呕吐发生率、呕吐潜伏期、干呕及呕吐次数。

3、试验结果：姜杧药对对顺铂致呕作用结果如表1所示，与对照组比较，姜杧药对组均能明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕吐潜伏期(P<0.01)。姜辣素组、姜杧药对组能降低呕吐发生率(P<0.01)，其中姜杧药对组与昂丹司琼组相同；而本发明的姜杧药对组致呕率低于姜辣素组。

表1姜杧药对对顺铂(7.5mg/kg，ip)致呕作用的影响

注：与模型对照组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01，

实施例6：

本实施例针对常用抗癌药物阿朴吗啡所致的呕吐，使用姜杧药对进行给药的相关药效学试验如下：

1、试验材料：

(3)阿扑吗啡(Sigma，批号0202151)。

(4)盐酸昂丹司琼注射液，奥赛康制药，批号：090102，2ml:4mg。

(5)健康成年水貂，体重(1.3-1.8)kg，为避免雌性激素影响呕吐测定指标，均用雄性水貂，由青岛特种养殖动物饲养中心提供，每只动物单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中，24h昼夜自然光照射，实验前自由进食饮水。

2、试验方法：

将水貂24只随机分为4组，每组6只，分别为模型对照组、昂丹司琼组、姜辣素组、姜杧药对组；模型对照组给予生理盐水5ml灌胃预处理，昂丹司琼组以昂丹司琼2mg·kg^-1腹腔注射预处理，姜辣素组给予姜辣素10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理，姜杧药对组给予姜杧药对组合物(生姜提取物和杧果提取物按重量比1：4混合)10g·kg^-1(相当于含生药量)灌胃预处理；给药30分钟后，各组均再给予0.08％阿朴吗啡1.6mg·kg^-1腹腔注射，观察水貂在给药后6小时内的呕吐反应，记录呕吐发生率、呕吐潜伏期、干呕次数、呕吐次数。

3、试验结果：姜杧药对对阿朴吗啡致呕作用的结果见表2所示，与模型对照组比较，姜杧药对组呕吐潜伏期差异显著(P<0.01)；干呕次数和呕吐次数差异显著(P<0.01)。

表2姜杧药对对阿朴吗啡致呕作用的影响

注：与模型组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01。

实施例7：

本实施例为姜杧药对抗肿瘤作用的药效学研究试验。

1、实验材料：

(1)昆明种小鼠共120只，体重(20±2)g，由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水，24小时昼夜自然光照。

(2)环磷酰胺，江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

(3)姜辣素，采用中国专利ZL201210038339.1中记载的制备方法制得。

2、试验方法:

(1)对小鼠S₁₈₀肉瘤生长的抑制试验

采用传代5-7天，生长良好的乳白色腹水，以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液，细胞数为10⁷/ml，取小鼠60只，每只鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×10⁶个)。接种次日随机分成5组，每组12只，分别为阴性对照组、阳性药物组、姜杧药对高剂量(400mg/mL)组、姜杧药对中剂量(200mg/mL)组和姜杧药对低剂量(100mg/mL)组；阴性对照组给予0.5mL蒸馏水；阳性药物组给予环磷酰胺20g.kg^-1.d^-1，姜杧药对高、中和低浓度组分别给予浓度为400mg/mL、200mg/mL和100mg/mL的姜杧药对(生姜提取物和杧果提取物按重量比1：4混合)的水溶液0.5ml·d^-1灌胃处理；连续给药10天。常规饲养，饮水，食物不限。停药次日，小鼠全部脱颈椎处死，剥取皮下实体瘤瘤块，称重，按下列公式计算肿瘤抑制率(％)：肿瘤抑制率＝〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C)。

(2)对小鼠艾氏腹水瘤(EAC)的抑制试验

试验用小鼠60只，分组、剂量、给药方式、实验时间与上述试验方法(1)对小鼠S₁₈₀肉瘤生长的抑制试验相同。

3、试验结果：

试验结果如表3和表4所示，姜杧药对三个剂量组对S180和EAC与阴性对照组比较，均有抑制肿瘤作用，肿瘤炎症反应降低，肿瘤重量明显减少，以姜杧药对高剂量组对肿瘤的抑制率最高。

表3姜杧药对对小鼠S₁₈₀肉瘤的影响

注：与对照组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01。

表4姜杧药对对小鼠艾氏腹水瘤的影响

注：与对照组比较，^bP＜0.01。

试验例8：

本实施例针对姜杧药对进行急性毒性试验，相关数据如下：

1、试验动物：

昆明种小鼠，雌雄兼用，体重(20±2)g，由青岛市药检所实验动物中心提供。

2、药物：

姜杧药对、西黄蓍胶。

3、试验方法：

根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”，对本发明的天然中药药对进行急性毒性实验。因受药物浓度及体积限制，无法测定LD50，故进行最大给药量实验。取昆明种小鼠30只，雌性各半，给予浓度为1000mg/mL的姜杧药对(生姜提取物和杧果提取物按重量比1：4混合)水溶液，每只0.8mL，灌胃，即小鼠的最大灌胃体积，用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连续观察14d。

4.试验结果：

各组小鼠灌胃给药后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及明显反应。将动物处死后，肉眼观察各主要脏器无异常现象。

结果表明，本发明的姜杧药对最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现姜杧药对对机体产生的毒性反应，是一种安全可靠的药物。

Claims

1.一种抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其特征在于，其组份包括生姜提取物和杧果提取物，生姜提取物与杧果提取物的重量比为0.1-1∶1-4。

2.根据权利要求1所述的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其特征在于，生姜提取物与杧果提取物的重量比为1∶4。

3.根据权利要求1所述的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其特征在于，姜杧药对的制备方法具体包括以下步骤:

4.根据权利要求1所述的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其特征在于，姜杧药对在用于制备抑制术后、癌症与病毒的化学药物治疗和大脑与胃肠刺激引起的呕吐药物中的用途。

5.根据权利要求1所述的抑制化疗及术后所致呕吐的姜杧药对，其特征在于，姜杧药对在用于制备抗肿瘤抗炎药物中的用途。