CN111939276A - 负载金属核素的炭微球及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工和医药技术领域，公开了一种负载金属核素的炭微球及制备方法和应用，此方法包含将金属离子与有机小分子在水溶液中反应得到络合物；用炭微球吸附络合物；以及对经吸附的炭微球进行第一处理；通过此方法制备得到的负载金属核素的炭微球在温度低于180℃、压力低于10MPa的水溶液中均能稳定存在，金属核素水溶液中的溶出率均低于0.1%；在经历121℃15分钟的湿热灭菌后其放射性核素释放率依然低于0.1%，能显著降低放射性微球产品临床使用的安全性风险。

Description

负载金属核素的炭微球及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化工和医药技术领域，具体涉及负载金属核素的炭微球及制备方法和应用。
背景技术
炭微球的本质是球形活性炭，具有高比表面积、孔隙发达、粒径均一、理化性质稳定、生物相容性好等特点，而被广泛用于食品医药、能源储存、环境保护等方面，为了拓展炭微球产品在化工和医疗上的用途而将金属核素负载于炭微球上。
现有技术中将金属核素负载于炭微球产品的方法主要有两种，一种是采用直接吸附法负载，另一种是使用酒石酸、乙二胺四乙酸二钠等进行络合吸附，络合金属核素后实现在炭微球或活性炭材料的负载。
但本申请发明人在实现本申请实施例中发明技术方案的过程中，发现上述技术至少存在如下技术问题：直接吸附法负载虽能用于制备放射性的颗粒产品但其只适用于钡-131等少数核素且负载量较小，再者，放射性核素部分负载在颗粒表面而使得需要进一步包封以防止放射性核素脱落，工艺较为复杂；而乙二胺四乙酸二钠络合吸附法虽然能实现将钇-90等放射性核素负载于炭材料中，但其通常无法实现稳定负载，所制备的负载核素炭微球产品其核素的溶出率随着水溶液的温度升高而升高，当水溶液温度大于100℃时其核素的溶出率或释放率已经大于2.0%，在经历121℃ 15分钟的湿热灭菌后，其无法满足放射性微球产品对放射性释放率的指标要求，在临床使用中存在较大的安全性风险。
发明内容
基于背景技术中的问题，本发明的目的在于提供一种负载金属核素的炭微球及制备方法和应用，通过本发明方法实现了在炭微球上高效负载多种金属核素且制备得到的负载金属核素的炭微球在温度低于180℃，压力低于10MPa的水溶液中金属核素的溶出率均低于0.1%；在经历121℃ 15分钟的湿热灭菌后其放射性核素释放率依然低于0.1%，能显著降低放射性微球产品临床使用的安全性风险。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
第一方面，本发明提供的一种制备负载金属核素的炭微球的方法，该方法包含以下步骤：
将金属离子与有机小分子和水混合反应得到络合物；
用炭微球吸附络合物；以及
对经吸附的炭微球进行第一处理；
其中，所述炭微球为富含微孔和介孔的球形和非球形活性炭产品；所述经吸附后的炭微球中的金属离子吸附于炭微球孔道内。
进一步的，所述的有机小分子优选具有强的金属离子络合能力的平面型分子，该类小分子需要具有苯环或联苯结构，在苯环或联苯环上含羟基、羧酸基、吡啶氮等配位基团中的一种或多种。这些特征的简单组合视为经简单化学修饰结构相近的小分子。
进一步的，所述有机小分子包含但不限于：含羧酸基：5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸、均苯三甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸；含羟基：邻苯二酚-3,5-二磺酸钠、邻苯三酚、间苯二酚、8-羟基喹啉-5-磺酸；含吡啶氮：2,6-吡啶二羧酸、2-吡啶羧酸、1,10-菲啰啉；和/或经简单化学修饰结构相近的小分子。
进一步的，所述金属离子与有机小分子和水混合溶液的pH值为1.0-12.0，优选地pH值为3.0-7.0。
进一步的，所述有机小分子与金属离子摩尔用量的比例为1-1000：1，优选地为1.5-15：1。
进一步的，所述金属离子包含但不限于：
钪（Sc3+）、钇（Y3+）、镧（La3+）、铈（Ce3+）、镨（Pr3+）、钕（Nd3+）、钷（Pm3+）、钐（Sm3+）、铕（Eu3 +）、钆（Gd3+）、铽（Tb3+）、镝（Dy3+）、钬（Ho3+）、铒（Er3+）、铥（Tm3+）、镱（Yb3+）、镥（Lu3+）、铜（Cu2 +）、锌（Zn2+）、铁（Fe3+）、钴（Co3+）、镍（Ni3+）、钛（Ti4+）、镓（Ga2+），以及与上述金属元素化学行为相近的其它元素及其所有各种非放射性和放射性的同位素。具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素互为同位素。
进一步的，所述第一处理选自以下任一种：
将所述经吸附后的炭微球与阴离子溶液混合反应，吸附在炭微球孔道内的金属离子与阴离子反应形成难溶于水的金属盐而实现在炭微球上的稳定、均匀负载；
将所述经吸附后的炭微球氧化处理，吸附在炭微球孔道内的金属离子被氧化成为金属氧化物而实现在炭微球上的稳定负载；
将所述经吸附后的炭微球还原处理，吸附在炭微球孔道内的金属离子被还原成为金属颗粒而实现在炭微球上的稳定负载。
进一步的，所述阴离子溶液包含但不限于磷酸根、碳酸根、单宁酸、硫离子溶液中任一种。
进一步的，所述氧化处理为在惰性气体氛围或含微量氧气氛围中进行高温处理。
进一步的，所述还原处理为用还原剂或高温还原性气体氛围进行处理。
第二方面，本发明提供的一种负载金属核素的炭微球，采用如第一方面所述的方法制得，其中所述负载金属核素的炭微球在温度低于180℃、压力小于10MPa的水溶液中金属核素水溶液中的溶出率低于0.1%。
第三方面，本发明提供的一种负载金属核素的炭微球的应用，将如第二方面所述的负载金属核素的炭微球用于但不限于医疗用途。
进一步的，所述炭微球产品的颗粒大小和形状不影响本方法的实施和应用。
进一步的，应用于医疗用途时（如制备用于肿瘤放射性内照射栓塞治疗的药物），所述炭微球产品粒径为0.1-1000μm。
进一步的，用于实体肝肿瘤放射性内照射栓塞治疗的放射性炭微球产品，其最优的粒径为20-60μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的制备方法能同时实现单一的或多种金属离子在炭微球上的高效、稳定、均匀负载，这些金属离子稳定且均匀地分布于炭材料的孔隙中，制备得到的负载金属核素的炭微球在温度低于180℃、压力低于10MPa的水溶液中均能稳定存在，金属核素水溶液中的溶出率均低于0.1%；在经历121℃ 15分钟的湿热灭菌后其放射性核素释放率依然低于0.1%，能显著降低放射性微球产品临床使用的安全性风险。
本发明方法产品中仅引入了有机小分子为杂质且用量可控，医药用途的炭微球产品可选具有良好生物相容性的有机小分子，本方法制备的金属核素炭微球产品能用于医药用途。
本发明的方法制备过程简单，能快速实现，且易于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例11中炭微球钇负载率随液固比的变化图；
图2为本发明实施例11中炭微球钇负载率随5-磺基水杨酸与钇的摩尔量比的变化图；
图3为本发明实施例11中炭微球钇负载率随络合溶液pH值的变化图；
图4为本发明实施例11中炭微球钇负载率随吸附温度（T）的变化图；
图5为本发明实施例11中炭微球钇负载率随吸附时间（t）的变化图；
图6为本发明实施例11中炭微球钇负载率随钇加入量的变化图。
具体实施例方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
一种制备负载金属核素的炭微球的方法，该方法包含以下步骤：
将金属离子与有机小分子和水混合反应得到络合物；具体来说，有机小分子包含但不限于，含羧酸基：5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸、均苯三甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸；含羟基：邻苯二酚-3,5-二磺酸钠、邻苯三酚、间苯二酚、8-羟基喹啉-5-磺酸；含吡啶氮：2,6-吡啶二羧酸、2-吡啶羧酸、1,10-菲啰啉，和/或经简单化学修饰结构相近的小分子中的一种或多种；具有相同官能团的化学物质性质相似，这些有机小分子易与金属离子在一定pH值的水溶液中较好地形成络合物；
用炭微球吸附络合物；具体来说，用富含微孔和介孔的球形和非球形活性炭吸附水溶液中的金属离子与有机小分子形成的络合物，在上述pH值条件下，炭微球能快速、高效地将这些络合物吸附于其孔道内而实现均匀的负载；以及
对经吸附的炭微球进行第一处理。
实施例2
更进一步，所述有机小分子与金属离子在水溶液中络合反应的适合pH值为1.0-12.0，优选的pH值为3.0-7.0。
实施例3
更进一步，所述有机小分子与金属离子摩尔用量的比例为1-1000：1，优选地为1.5-15：1。
实施例4
更进一步，所述金属离子包含但不限于以下任一种：
钪（Sc3+）、钇（Y3+）、镧（La3+）、铈（Ce3+）、镨（Pr3+）、钕（Nd3+）、钷（Pm3+）、钐（Sm3+）、铕（Eu3 +）、钆（Gd3+）、铽（Tb3+）、镝（Dy3+）、钬（Ho3+）、铒（Er3+）、铥（Tm3+）、镱（Yb3+）、镥（Lu3+）、铜（Cu2 +）、锌（Zn2+）、铁（Fe3+）、钴（Co3+）、镍（Ni3+）、钛（Ti4+）、镓（Ga2+），以及与上述金属元素化学行为相近的其它元素及其所有各种非放射性和放射性的同位素。
其中，“化学行为相近的其它元素”是指在元素周期表中处于同一族的元素，“同位素”是指具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素互为同位素。
实施例5
更进一步，所述第一处理为，将所述经吸附后的炭微球与阴离子溶液混合反应，吸附在炭微球孔道内的金属离子与阴离子反应形成难溶于水的金属盐而实现在炭微球上的稳定、均匀负载；
其中，所述阴离子溶液包含但不限于磷酸根、碳酸根、单宁酸、硫离子溶液中任一种。
实施例6
更进一步，所述第一处理为，将所述经吸附后的炭微球氧化处理，吸附在炭微球孔道内的金属离子被氧化成为金属氧化物而实现在炭微球上的稳定负载；其中，所述氧化处理为在惰性气体氛围或含微量氧气氛围中进行高温处理。
实施例7
更进一步，所述第一处理为，将所述经吸附后的炭微球还原处理，吸附在炭微球孔道内的金属离子被还原成为金属颗粒而实现在炭微球上的稳定负载；其中，所述还原处理为用还原剂或高温还原性气体氛围进行处理。
实施例8
一种负载金属核素的炭微球，采用前述实施例任一所述方法制得，其中所述负载金属核素的炭微球在温度低于180℃，压力小于10MPa的水溶液中金属核素水溶液中的溶出率均低于0.1%。
实施例9
上述实施例的负载金属核素的炭微球方法也可用于制备金属掺杂的炭材料，所制备得到的负载金属核素的炭微球用于但不限于医疗用途。
实施例10
更进一步的，所述负载金属核素的炭微球用于医疗用途，其中炭微球粒径为0.1-1000μm；优选地，用于实体肝肿瘤放射性内照射栓塞治疗的放射性炭微球产品，最优粒径为20-60μm。
实施例11
影响金属离子在炭微球上负载的因素较多，稀土元素的化学行为极为相近，本实施例以钇为代表研究了液固比、摩尔比、pH值、吸附时间、吸附温度和金属离子的加入量等因素对稀土核素离子在炭微球上负载行为的影响。
11.1负载钇的炭微球的制备方法
将钇离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：
取一定体积的1.0 g/L的氯化钇水溶液，置于反应瓶中，后加一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是钇离子的若干倍，加一定体积的水后调节溶液的pH值，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：
称取粒径20-60μm的炭微球0.25g加入上述络合物溶液中；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：
向上述经吸附后的炭微球溶液中加入一定体积的磷酸钠溶液，振摇1分钟即得负载钇的炭微球。
11.2不同条件对钇离子负载率的影响
炭微球加入络合物溶液中后，在一定温度下振摇一定时间取上清液进行钇含量的测定以获得钇离子在炭微球上的负载率。分别研究不同液固比、不同摩尔比、不同pH值、不同温度、不同时间、不同钇加入量条件下对炭微球吸附钇离子的影响。
其中，所述液固比为吸附时溶液质量（g）与炭微球质量（g）的比值；所述摩尔比为有机小分子5-磺基水杨酸与钇的摩尔量比值；所述pH值为金属离子与有机小分子和水混合溶液的pH值；所述温度为反应体系水溶液的温度；所述时间为炭微球吸附钇的时间。
（1）不同液固比的影响
本实施例分别选取如下液固比制得的负载钇的炭微球进行检测：20:1、50:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1，检测结果如图1所示。
从图1可看出，当液固比小于100倍时，炭微球对钇的负载率可保持在98%以上，因此，优选的液固比为小于等于100倍。
（2）不同摩尔比的影响
本实施例分别选取如下摩尔比制得的负载钇的炭微球进行检测：1.5:1、2:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1，检测结果如图2所示。
从图2可看出，当5-磺基水杨酸与钇的摩尔比大于2.5时，炭微球对钇的负载率可保持在98%以上，优选的摩尔配比为大于等于2.5。
（3）不同pH值的影响
本实施例分别选取如下pH值制得的负载钇的炭微球进行检测：3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、9.0，检测结果如图3所示。
从图3可看出，pH值4.0-7.0时炭微球对钇的负载率可保持在98%以上，优选的pH值为4.0-7.0。
（4）不同温度的影响
本实施例分别选取如下反应体系水溶液的温度制得的负载钇的炭微球进行检测：10、20、30、40、60、80℃，检测结果如图4所示。
从图4可看出，温度对炭微球吸附钇的影响较小，本发明实施例中的温度范围内均能实现高效的负载。
（5）不同时间的影响
本实施例分别选取如下吸附时间制得的负载钇的炭微球进行检测：1、2、5、10、20、30、40、60、120min，检测结果如图5所示。
从图5可看出，炭微球对钇的吸附是一个快动力学的过程，大于等于2分钟时其负载率已经大于99%。
（6）不同钇加入量的影响
本实施例分别选取如下钇加入量制得的负载钇的炭微球进行检测：0.2、0.5、1、2、4、8mg/0.25g，检测结果如图6所示。
从图6可看出，钇加入量对吸附率有一定的影响，当钇量增大至32mg/g时炭微球吸附对钇的负载率为90.7%，表明每克炭微球对钇的饱和负载量可大于32mg。
需说明的是：炭微球对其它的稀土元素的吸附行为与炭微球吸附钇的行为极为类似，不存在显著的区别，在后续的实施例中不再提供详细影响因素研究试验的数据。
实施例12
医用负载钇-90炭微球的制备
将钇-90离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取1.0 g/L的三氯化钇水溶液1ml加入到反应瓶中，加入活度为2居里的放射性钇-90溶液，后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是钇的5倍，加水至50ml刻度后调节溶液的pH值为4.5，后加入pH值4.5的水至100ml，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取粒径20-60μm的炭微球1.0g加入上述络合物溶液中，搅拌20分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液进行钇-90放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.2%。向吸附后的炭微球溶液中加入0.1mol/L磷酸钠溶液150ml，搅拌5分钟即得。
钇-90炭微球的清洗和分装：使用注射用水对钇-90炭微球产品进行2次清洗，固液分离后得到钇-90炭微球固体，后加入10ml注射用水，将产品均分为10瓶，每瓶体积为1ml，放射性活度约195mCi/瓶，每瓶含钇-90炭微球约100mg，121℃条件下15分钟灭菌既得可供注射的钇-90炭微球产品。
钇-90炭微球中钇-90核素的溶出率检测：分别取约20mg上述钇-90炭微球置于水热反应釜中，加注射用水或0.9%氯化钠溶液20ml，密封后置于恒温烘箱中，设置升温和恒温程序后运行，降至室温后离心取一定体积上清液进行活度测量并计算溶出率。分别研究了40℃(1.0MPa)、80℃(1.0MPa)、100℃(1.0MPa)、120℃(2.0MPa)、140℃(3.6MPa)、160℃(6.1MPa)、180℃(10.0MPa)条件下恒温2小时后钇-90核素的释放率。结果如下表1所示：
表1. 钇-90炭微球在不同温度和压力的水溶液中的钇-90溶出率
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
表1的结果表明钇-90炭微球在40-180℃（压力1.0-10.0MPa）的注射用水和0.9%氯化钠溶液中钇-90核素的溶出率均低于0.1%。
实施例13
负载钇-90炭微球的制备
将钇-90与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取1ml 1.0 g/L的三氯化钇水溶液加入到反应瓶中，加入活度为10mCi的放射性钇-90溶液，后加入一定体积的1.0g/L的5-硝基水杨酸溶液使得5-硝基水杨酸的摩尔量是钇的6倍，加水至50ml刻度后调节溶液的pH值为5.5，后加入pH值5.5的水至100ml，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取粒径20-60μm的炭微球1.0g加入上述络合物溶液中，搅拌20分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液进行钇-90放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为98.1%。向吸附后的炭微球溶液中加入0.1mol/L磷酸钠溶液150ml，搅拌5分钟即得。
钇-90炭微球的清洗、灭菌和分装：使用注射用水对钇-90炭微球产品进行2次清洗，固液分离后得到钇-90炭微球固体，后加入10ml注射用水，将产品均分为10瓶，每瓶体积为1ml，放射性活度约0.96mCi/瓶，每瓶含钇-90炭微球约100mg，121℃条件下15分钟灭菌即得。
钇-90炭微球中钇-90的溶出率检测：取上述产品一瓶，离心取上清液进行活度测试，计算得到的钇-90溶出率为0.0435%。
实施例14
医用负载镥-177炭微球的制备
将镥-177与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取1.0 g/L的三氯化镥水溶液0.2ml加入到反应瓶中，加入活度为0.8Ci的放射性镥-177溶液，后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是镥的4倍，加水至20ml刻度后调节溶液的pH值为5.0，后加入pH值5.0的水至30ml，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取粒径20-60μm的炭微球0.3g加入上述络合物溶液中，搅拌20分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液进行镥-177放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.3%。向吸附后的炭微球溶液中加入0.1mol/L磷酸钠溶液150ml，搅拌5分钟。
镥-177炭微球的清洗和分装：使用注射用水对镥-177炭微球产品进行2次清洗，固液分离后得到镥-177炭微球固体，后加入6ml注射用水，将产品均分为3瓶，每瓶体积为2ml，放射性活度约250mCi/瓶，每瓶含镥-177炭微球约100mg，121℃条件下15分钟灭菌既得可供注射的镥-177炭微球产品。
镥-177炭微球中镥-177核素的溶出率检测：分别取20mg上述镥-177炭微球置于水热反应釜中，注射用水或0.9%氯化钠溶液20ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行活度测量并计算溶出率。结果表明镥-177炭微球在0.9%氯化钠溶液中的溶出率为0.0788%，在注射用水中的溶出率为0.0548%。
实施例15
医用钬-166/钬-165炭微球的制备
将钬-166/钬-165与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取0.5g/L的氯化钬（钬-165）水溶液0.5ml加入到反应瓶中，加入活度为0.5居里的放射性钬-166溶液，后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是钬的4.5倍，加水至30ml刻度后调节溶液的pH值为4.2，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取粒径20-60μm的炭微球0.3g加入上述络合物溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液进行钬-166放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为98.6%。向吸附后的炭微球溶液中加入0.1mol/L磷酸钠溶液150ml，搅拌5分钟。
钬炭微球的清洗和分装：使用30ml注射用水对钬炭微球产品进行2次清洗，固液分离后得到钬炭微球固体，后加入6ml注射用水，将产品均分为3瓶，每瓶体积为2ml，放射性活度约120mCi/瓶，每瓶含钬炭微球约100mg，121℃条件下15分钟灭菌即得可供注射的钬-166/钬-165炭微球产品。
钬-166/钬-165炭微球中钬-166核素的溶出率检测：分别取10mg上述钬-166/钬-165炭微球置于水热反应釜中，加注射用水或0.9%氯化钠溶液10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行活度测量并计算溶出率。结果表明钬-166炭微球在0.9%氯化钠溶液中的溶出率为0.0188%，在注射用水中的溶出率为0.0245%。
实施例16
医用负载钐-153炭微球的制备
将钐-153与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取0.5 g/L的氯化钐水溶液1ml加入到反应瓶中，加入活度为0.82居里的放射性钐-153溶液，后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是钬的4倍，加水至30ml刻度后调节溶液的pH值为5.6，后加入pH值5.6的水至50ml，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取粒径20-60μm的炭微球0.5g加入上述络合物溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液进行钐-153放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.3%。向吸附后的炭微球溶液中加入0.1mol/L磷酸钠溶液50ml，搅拌5分钟即得。
钐-153炭微球的清洗和分装：使用50ml注射用水对钐-153炭微球产品进行2次清洗，固液分离后得到钐-153炭微球固体，后加入10ml注射用水，将产品均分为5瓶，每瓶体积为1ml，放射性活度约150mCi/瓶，每瓶含钐-153炭微球约100mg，121℃条件下15分钟灭菌既得可供注射用的钐-153炭微球产品。
负载衫-153炭微球中衫-153核素的溶出率检测：分别取10mg上述衫-153炭微球置于水热反应釜中，加注射用水或0.9%氯化钠溶液10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行活度测量并计算溶出率。结果表明衫-153炭微球在0.9%氯化钠溶液中的溶出率为0.0326%，在注射用水中的溶出率为0.0137%。
实施例17
负载轻稀土（镧、铈、镨、钕、钷、钐和铕）炭微球的制备
将轻稀土离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：分别取0.5 g/L的氯化镧、氯化铈、氯化镨、氯化钕、氯化钷、氯化钐和氯化铕水溶液3ml加入到反应瓶中，摇匀后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是稀土离子摩尔量的8倍，调节溶液的pH值为4.8，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取炭微球3.0g加入上述络合物溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液使用电感偶合原子发射光谱仪进行镧、铈、镨、钕、钷、钐和铕含量的测定，计算得到镧、铈、镨、钕、钷、钐和铕的平均负载率为98.3%；所述第一处理的方法包含：
方法1：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，加入0.1mol/L的碳酸钠水溶液50ml，摇匀，反应10分钟，固液分离后干燥即得固体，此法所得稀土掺杂的炭微球其稀土核素主要以碳酸盐的形式存在于炭微球中；
方法2：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，加入0.1mol/L磷酸钠溶液50ml，搅拌5分钟即得，此方法所得稀土掺杂炭微球其稀土核素主要以磷酸盐的形式存在；
方法3：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，加入0.1mol/L单宁酸溶液50ml，搅拌5分钟即得；
方法4：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，置于高温炉中，800℃恒温2小时，冷却后水洗至中性即得。此时稀土核素主要以稀土氧化物的形式负载在炭微球中；
方法5：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，置于氢气氛围的高温炉中，800℃恒温2小时，冷却后水洗至中性即得，此时稀土核素主要以稀土金属的形式负载在炭微球中；
方法6：取上述负载轻稀土核素的炭微球200mg，置于硫化氢和二硫化碳氛围的高温炉中，900℃恒温3小时，冷却后水洗至中性即得，此时稀土核素主要以稀土硫化物的形式负载在炭微球中；
稀土核素离子的化学行为相近上述6种固化方法亦适用于其它稀土核素在炭微球上的固化。
负载轻稀土炭微球中轻稀土核素的溶出率检测：分别取上述方法1-6中所得炭微球产品约50mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行轻稀土核素离子的含量测试。结果表明方法1-6中轻稀土核素在水中的总溶出率分别为0.065%、0.096%、0.071%、0.068%、0.091%、0.077%。
实施例18
负载重稀土（钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钇）炭微球的制备
将重稀土离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：分别取0.5 g/L的氯化钆、氯化铽、氯化镝、氯化钬、氯化铒、氯化铥、氯化镱、氯化镥、氯化钇水溶液2ml加入到反应瓶中，摇匀后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是稀土离子摩尔量的10倍，调节溶液的pH值为4.9，后加入pH值4.9的水至200ml，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取炭微球5.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液使用电感偶合原子发射光谱仪进行钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钇含量的测定，计算得到平均负载率为98.8%；上述负载重稀土核素的炭微球中加入0.1mol/L磷酸钠溶液150ml，振摇5分钟，使用纯化水对炭微球进行2次清洗，固液分离即得。
负载重稀土炭微球中重稀土核素的溶出率检测：分别取上述微球产品约50mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行重稀土核素离子的含量测试。结果表明重稀土核素在水中的总溶出率为0.087%。
实施例19
负载铁炭微球的制备
将铁离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取0.5 g/L的氯化铁水溶液10ml加入到反应瓶中，后加入一定体积的0.5g/L的邻苯二酚-3,5-二磺酸钠溶液使得邻苯二酚-3,5-二磺酸钠的摩尔量是铁离子摩尔量的2倍，调节溶液的pH值为3.5，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取炭微球1.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液使用分光光度法进行铁含量测定，计算得到负载率为99.3%；取上述载铁炭微球，干燥后置于高温炉中600℃恒温2小时，冷却后使用纯化水洗至中性即得载氧化铁炭微球。
钴、镍的化学性质与铁类似，此法亦可制备得到载镍炭微球和载钴炭微球。
负载铁炭微球中铁离子的溶出率检测：取上述微球产品约100mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行铁离子的含量测试。结果表明铁在水中的溶出率为0.098%。
实施例20
载铜炭微球的制备
将铜离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：取0.1 g/L的氯化铜水溶液10ml加入到反应瓶中，后加入一定体积的1.0g/L的2,6-吡啶二羧酸溶液使得2,6-吡啶二羧酸的摩尔量是铁离子摩尔量的2.5倍，调节溶液的pH值为5.5，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：称取炭微球1.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：取上清液使用分光光度法进行铜含量测定，计算得到负载率为98.4%；所述第一处理包含以下方法：
方法1：取上述载铜炭微球200mg，加入到0.1mol/L的硫化钠溶液中，振摇2分钟，固液分离，干燥后即得载硫化铜的炭微球；
方法2：取上述载铜炭微球200mg，固液分离，干燥后置于高温炉中600℃恒温2小时，即得载氧化铜的炭微球。
负载铜炭微球中铜离子的溶出率检测：分别取上述方法1、2的炭微球产品约100mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行铜离子的含量测试。结果表明铜在水中的溶出率为0.061%、0.054%。
实施例21
负载锌炭微球的制备
将锌离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：
取1.0g/L的硝酸锌水溶液2ml加入到反应瓶中，后加入一定体积的1.0g/L的8-羟基喹啉-5-磺酸溶液使得8-羟基喹啉-5-磺酸的摩尔量是锌离子摩尔量的6倍，调节溶液的pH值为6.5，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：
称取炭微球1.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：
取上清液使用分光光度法进行锌含量测定，计算得到负载率为97.3%；取上述载锌炭微球200mg，固液分离，干燥后置于高温炉中800℃恒温2小时，即得氧化锌的炭微球。
负载锌炭微球中锌离子的溶出率检测：取上述炭微球产品约100mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行锌离子的含量测试。结果表明锌在水中的溶出率为0.021%。
实施例22
负载钛炭微球的制备
将钛离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：
取0.1g/L的四氯化钛水溶液20ml加入到反应瓶中，后加入一定体积的1.0g/L的5-磺基水杨酸溶液使得5-磺基水杨酸的摩尔量是钛离子摩尔量的3倍，调节溶液的pH值为5.0，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：
称取炭微球1.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：
取上清液使用分光光度法进行钛含量测定，计算得到负载率为98.9%；取上述载钛炭微球200mg，固液分离，干燥后置于高温炉中800℃恒温2小时，即得氧化钛的炭微球。
负载钛炭微球中钛离子的溶出率检测：取上述炭微球产品约100mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行钛离子的含量测试。结果表明钛在水中的溶出率为0.018%。
实施例23
负载镓炭微球的制备
将镓离子与有机小分子和水混合反应得到络合物，具体操作为：
取0.1g/L的硝酸镓水溶液2ml加入到反应瓶中，后加入一定体积的1.0g/L的2,6-吡啶二羧酸溶液使得2,6-吡啶二羧酸的摩尔量是镓离子摩尔量的4倍，调节溶液的pH值为6.0，摇匀得到络合物备用；
用炭微球吸附络合物，具体操作为：
称取炭微球1.0g加入上述溶液中，搅拌10分钟后吸附完成；
对经吸附的炭微球进行第一处理，具体操作为：
取上清液使用分光光度法进行镓含量测定，计算得到负载率为97.9%；取上述载镓炭微球200mg，固液分离，干燥后置于高温炉中800℃恒温2小时，即得氧化镓的炭微球。
负载镓炭微球中镓离子的溶出率检测：取上述炭微球产品约100mg置于水热反应釜中，加纯化水10ml，密封后置于恒温烘箱中，120℃恒温2h，降至室温后离心取一定体积上清液进行镓离子的含量测试。结果表明镓在水中的溶出率为0.088%。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种制备负载金属核素炭微球的方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：
将金属离子与有机小分子在水溶液中反应得到络合物；
用炭微球吸附络合物；以及
对经吸附的炭微球进行第一处理；
其中，所述炭微球为富含微孔和/或介孔的球形或非球形活性炭产品；所述经吸附后的炭微球中的金属离子吸附于炭微球孔道内。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属离子与有机小分子和水混合溶液的pH值为1.0-12.0，优选地pH值为3.0-7.0；所述有机小分子与金属离子摩尔用量的比例为1-1000：1，优选地为1.5-15：1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机小分子包含但不限于：
5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸、均苯三甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、邻苯二酚-3,5-二磺酸钠、邻苯三酚、间苯二酚、8-羟基喹啉-5-磺酸、2,6-吡啶二羧酸、2-吡啶羧酸、1,10-菲啰啉，和/或经简单化学修饰结构相近的小分子。
4.如权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述金属离子包含但不限于：
钪（Sc3+）、钇（Y3+）、镧（La3+）、铈（Ce3+）、镨（Pr3+）、钕（Nd3+）、钷（Pm3+）、钐（Sm3+）、铕（Eu3 +）、钆（Gd3+）、铽（Tb3+）、镝（Dy3+）、钬（Ho3+）、铒（Er3+）、铥（Tm3+）、镱（Yb3+）、镥（Lu3+）、铜（Cu2 +）、锌（Zn2+）、铁（Fe3+）、钴（Co3+）、镍（Ni3+）、钛（Ti4+）、镓（Ga2+），以及与上述金属元素化学行为相近的其它元素及其所有各种非放射性和放射性的同位素。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一处理选自以下任一种：
将所述经吸附后的炭微球与阴离子溶液混合反应；
将所述经吸附后的炭微球氧化处理；
将所述经吸附后的炭微球还原处理。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述阴离子溶液包含但不限于磷酸根、碳酸根、单宁酸、硫离子溶液中任一种。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氧化处理为在惰性气体氛围或含微量氧气氛围中进行高温处理，所述还原处理为用还原剂或高温还原性气体氛围进行处理。
8.一种负载金属核素的炭微球，采用如权利要求1-7任一所述方法制得，其中所述负载金属核素的炭微球在0-180℃的水溶液中金属核素水溶液中的溶出率低于0.1%。
9.一种负载金属核素炭微球的应用，其特征在于，将如权利要求8所述的负载金属核素的炭微球，用于但不限于医疗用途。
10.一种负载金属核素的炭微球，应用于如权利要求9所述的医疗用途，其特征在于，所述炭微球粒径为0.1-1000μm；用于实体肝肿瘤放射性内照射栓塞治疗的放射性炭微球产品，其最优的粒径为20-60μm。
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