CN111939165A - 非天然人参皂苷3β-O-Glc-DM治疗脑瘤的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非天然人参皂苷3β‑O‑Glc‑DM在制备抗脑瘤药物中的应用。本发明提供的3β‑O‑Glc‑DM能够有效治疗脑瘤。
Description
技术领域
本发明涉及非天然人参皂苷3β-O-D-吡喃葡萄糖基-达玛-24-烯-3β,20S-二醇(3β-O-D-glucopyranosyl-dammar-24-ene-3β,20S-diol,简称为3β-O-Glc-DM)在制备抗脑瘤药物中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
关于非天然人参皂苷3β-O-Glc-DM,已公开了其在治疗肺癌和直肠癌方面的疗效(具体请参见专利,申请号:201811151561.6)。
世界卫生组织(WHO)将原发性脑肿瘤分为四类。WHO I级和II级是低级胶质瘤,而间变性星形细胞瘤和间变性少突神经胶质瘤(WHO III级)以及胶质母细胞瘤(GBM)(WHO IV级)总称为恶性胶质瘤。脑胶质瘤是颅内最常见的肿瘤,约占所有原发性神经系统肿瘤50%,其在脑恶性肿瘤发病率和病死率中均高居首位。根据最新的国家癌症中心统计数据显示,2015年我国新发脑瘤病例为10.6万例,发病率为7.72/10万,脑瘤位居我国恶性肿瘤发病率前十。脑胶质瘤具有浸润生长的特点,对神经组织破坏较大。手术切除辅以放疗和化疗是治疗脑胶质瘤的基本手段,但手术完全切除比较困难,胶质瘤细胞对射线的迟钝反应又使得化放疗效果差,且化疗药物难以透过血脑屏障而发挥作用,故目前缺乏有效治疗脑胶质瘤的手段,导致复发率极高。脑胶质瘤患者平均生存期较短,低度恶性胶质瘤和间变胶质瘤的中位生存期一般为3-8年,GBM的中位生存期则为14.6个月。替莫唑胺(TMZ)是治疗胶质瘤唯一有明确疗效的化疗药物,临床单独使用TMZ治疗胶质瘤因给药剂量、不良反应及耐药性而导致治疗效果不理想。因此,开发一种具有优异抗肿瘤活性的新治疗剂,尤其是针对GBM(以及其他星形胶质细胞的脑肿瘤)具有可耐受的毒性性质非常有必要。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了化合物I及其药学上可接受的盐在制备抗脑瘤药物中的应用。
为解决本发明的技术问题,本发明提供了如下技术方案:
本发明技术方案的第一方面是提供了化合物I及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑瘤药物中的应用,
化合物I的化学名为3β-O-D-吡喃葡萄糖基-达玛-24-烯-3β,20S-二醇(3β-O-D-glucopyranosyl-dammar-24-ene-3β,20S-diol,简称为3β-O-Glc-DM)。
所述脑瘤包括胶质母细胞瘤。
本发明技术方案的第一方面是提供了一种药物组合物在制备预防或治疗脑瘤药物中的应用,其特征在于,所述药物组合物包含化合物I及其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
所述的药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂。
本文所述的化合物、组合物和方法可给予至患有或被诊断为患有脑瘤的受试者。本领域技术人员已知用于将本文所述的化合物I给予至受试者的多种手段。此类方法可以包括但不限于:口服给予、胃肠外给予、静脉内给予、肌内给予、皮下给予、经真皮给予、气道给予(气溶胶)、肺部给予、皮肤给予、局部给予、注射给予或瘤内给予。给予可以是局部的或全身性的。在一些实施方式中,优选的给予是口服给予。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。
在一些实施方式中,在给予化合物I或其药学上可接受的盐之前、之后或同时,可以进一步向受试者给予第二试剂和/或治疗,例如作为组合治疗的一部分。第二试剂和/或治疗可以包括化学治疗剂和/或放射疗法、和/或外科手术。
本文所使用的“化学治疗剂”是指降低或减少癌细胞的生长、生存和/或转移的物质。化学治疗剂可以包括毒素、小分子和/或多肽。第二试剂和/或治疗的非限制性实例可包括:放射疗法;外科手术;紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物。
在本发明的一些实施方案中,紫杉烷类抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇;长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨;铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂;嘧啶拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
此外,治疗的方法可以进一步包括使用放射物或放射疗法。此外,治疗的方法可以进一步包括使用外科手术治疗。
在某些实施方式中,本文所述的化合物I或其药学上可接受的盐的有效剂量可以一次给予患者。在某些实施方式中,化合物I或其药学上可接受的盐的有效剂量可以重复给予患者。对于全身给予,可以给予患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐,包括为0.1mg/kg至50mg/kg,例如0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多。
在一些实施方式中,在初始治疗方案之后,可以在不太频繁的基础上给予治疗。例如,在每两周治疗进行三个月后,治疗可每月重复一次至六个月或一年或更长时间。根据本文所述的方法的治疗可以降低标志物的水平或病症的症状,例如降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。
本文所述的化合物I或其药学上可接受的盐的剂量可以由临床医师确定并在必要时进行调整,以适应观察到的治疗效果。至于治疗持续时间和治疗的频率,一般由熟练的临床医师监测受试者以确定何时治疗提供治疗效果,并确定是否增加或减少剂量、增加或降低给予频率、不继续治疗、恢复治疗或对治疗方案作出其它改变。给药计划可以每周一次至每天一次变化,这取决于许多临床因素,例如受试者对组分的敏感性。活性作用的期望的剂量或量可一次给予或分成亚剂量,例如2-4个亚剂量并在一段时间内(例如,以一天内的适当时间间隔或其它适当的计划)给予。在一些实施方式中,给予可以是长期的,例如在数周或数月的时间段内每天一次或多次给药和/或治疗。给药和/或治疗计划的实例是在1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段内,每天给予一次、每天两次、每天三次、每天四次或更多次给予。组合物可以在一段时间内给予,例如在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或25分钟内。
在本发明的一些实施方案中,所述的药物组合物是适于口服的制剂,包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等,优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片,胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等;吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;润湿剂包括水、乙醇等;粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等;崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等;润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中,该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中,该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中,口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一些实施方案中,提供了一种治疗脑瘤的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐,优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐,较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。例如,对于片剂或胶囊而言,“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
“药学上可接受的载体”是指其用于制备药物组合物,该药物组合物通常是安全、无毒并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要,并且包括其对于人类药物使用是可接受的。药学上可接受的载体和稀释剂包括盐水、水性缓冲溶液、溶剂和/或分散媒介物。本领域公知此类载体和稀释剂的使用。可作为药学上可接受的载体的材料的一些非限制性实例包括:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和醋酸纤维素;(4)黄蓍胶粉;(5)麦芽;(6)明胶;(7)润滑剂,例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石;(8)赋形剂,例如可可脂和栓蜡;(9)油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇(PEG);(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)pH缓冲溶液;(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐;(22)填充剂,例如多肽和氨基酸;(23)血清成分,例如血清白蛋白、HDL和LDL;(24)C2-C12醇,例如乙醇;以及(25)用于药物制剂中的其它无毒相容物质。润湿剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于制剂中。术语例如“赋形剂”、“载体”、“药学上可接受的载体”等在本文中可互换使用。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时,足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用,并且包括:
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即,阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展),或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“晚期”包括“局部晚期”。
有益技术效果
本发明涉及非天然人参皂苷3β-O-Glc-DM在制备抗脑瘤药物中的应用。本发明提供的3β-O-Glc-DM能够有效治疗脑瘤。
具体实施方式
实施例1 3β-O-Glc-DM(化合物I)的制备
参照CN103849672A中的方法制备得到3β-O-Glc-DM。
药理实验:
实验例1 3β-O-Glc-DM体外抗肿瘤检测
MTT法测定肿瘤细胞存活率:Iressa(易瑞沙)(纯度>98%,中国医学科学院药物研究所合成)作为阳性对照。肿瘤细胞系包括人胶质母细胞瘤细胞株U87-MG、小鼠胶质母细胞瘤细胞株G422和GL261。将对数生长期的细胞用胰酶消化后,用完全培养基配制成一定浓度的单细胞悬液,根据细胞生长速度的差异,按1500-3000个/孔接种于96孔板,每孔加入细胞悬液100μL。次日加入1×10-5~5×10-4mol/L不同浓度的3β-O-Glc-DM(处于二甲基亚砜中)或二甲基亚砜(溶剂对照),每孔加100μL(DMSO终浓度<0.1%),每组设三个平行孔。于37℃,5%CO2继续培养120h后弃上清,每孔加入50μL新鲜配制的含2.0mg/mL MTT(SigmaChemical)的无血清培养基。继续培养4h,弃上清,每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀,微型振荡器振荡混匀后,用酶标仪(WD-2102A,中国)在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD),以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组,按下列公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率,并按中效方程计算IC50:
实验结果显示(见表1),3β-O-Glc-DM对体外培养的胶质母细胞瘤的细胞生长具有一定的抑制作用。
表1 3β-O-Glc-DM对体外培养的肿瘤细胞的生长抑制作用
实验例2 3β-O-Glc-DM体内抗肿瘤活性评价
小鼠G422异位脑瘤模型,选用的动物为KM小鼠(雄性,6~8周龄),购自北京市中国药品生物制品检定所实验动物中心,小鼠饲养在SPF级动物房,每笼5只,由专业人员饲养管理。动物室光照充足,通风和空调设备良好,室温18~25℃,相对湿度50~70%。实验时,取生长良好的肿瘤组织,剪碎,研磨,用无菌生理盐水稀释成肿瘤细胞悬液(5×107/ml),每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组,称重,并开始给药。
以TMZ(替莫唑胺)为对照,小鼠G422脑瘤模型,实验动物共分5组,荷瘤溶剂对照组,TMZ 30.0mg·kg-1,3β-O-Glc-DM 5.0mg·kg-1、10.0mg·kg-1单独用药组,TMZ 30.0mg·kg-1与3β-O-Glc-DM 10.0mg·kg-1联合用药组,每组5只动物。实验结束,处死动物,称体重,剥取肿瘤组织并称重。根据重量计算肿瘤抑制率(%),体重、瘤重用均值±标准差表示,并进行各给药组与阴性对照组之间的t检验。
结果显示(见表2),人参皂苷3β-O-Glc-DM在10.0mg·kg-1单独使用时,对小鼠G422脑瘤的生长抑制率达到64.92%,其与TMZ联合应用时,抑制率可达到78.71%,与TMZ单独使用时(50.26%)相比有显著性提高。
表2 3β-O-Glc-DM对小鼠G422脑瘤的生长抑制作用
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,与溶剂对照组比较;△p<0.05,与TMZ组比较。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
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