CN110996927A - 复发性胶质母细胞瘤(rgbm)的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗癌症的方法，所述癌症包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)和复发性多形性胶质母细胞瘤(RGBM)。该方法包括将多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药至患者。多种外源性抗瘤酮可包括选自苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso‑PG)和乙酸苯酯(PN)中的两种或更多种抗瘤酮。多种靶向剂可以包括选自贝伐单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司中的两种或更多种药剂。

Description

复发性胶质母细胞瘤(RGBM)的治疗方法
技术领域
本发明指向治疗癌症的方法。本发明进一步指向使用抗瘤酮和靶向剂治疗胶质母细胞瘤和复发性胶质母细胞瘤的方法。
背景技术
多形性胶质母细胞瘤(GBM)代表最常见和最具侵略性形式之一的原发性恶性脑肿瘤，占胶质瘤的54％。欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Researchand Treatment of Cancer，EORTC)和加拿大国家癌症研究所(National CancerInstitute of Canada，NCIC)在一项国际随机试验中进行的一项子分析比较了单独放疗(RT)与同时采用RT和替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的结果，发现对于新诊断的GBM，在RT上增加TMZ导致显著的生存期益处。在EORTC/NCIC试验的5年生存期数据的亚组分析中，还发现了TMZ给药的显著的生存期益处。从那时起，TMZ成为针对GBM的一线化疗药物。但是，尽管有积极的治疗措施，包括外科手术、放疗(RT)和基于TMZ的辅助化疗，GBM患者的预后却非常差，从诊断起中位生存期为14.6个月。标准疗法后的中位无进展生存期(PFS)为6至9个月，表明当前的治疗选择是舒缓性的而非治愈性的。
癌症基因组图谱网络(Cancer Genome Atlas Network)已将GBM中的复发性基因组异常进行分类。该网络将基于基因表达的GBM分子分类描述为原神经(Proneural)亚型、神经(Neural)亚型、经典(Classical)亚型和间充质(Mesenchymal)亚型，并整合了多维基因组数据以确定体细胞突变模式和DNA拷贝数。EGFR、NF1、PDGFRA/IDH1和EGFR/神经元标志物的异常和基因表达分别用于定义经典亚型、间充质亚型、原神经亚型和神经亚型。已发现GBM对疗法的反应因亚型而异。
复发性胶质母细胞瘤(RGBM)的预后比GBM差很多，大多数患者在六个月内死亡。通常，RGBM的治疗可能涉及重复切除、局部放疗、化疗或实验性疗法。但是，RGBM的治疗进展非常小，并且没有针对RGBM的标准治疗建议。鉴于当前可用的治疗方式不利的生存期前景，期望有新的GBM和RGBM治疗方法。
附图说明
参照附图仅以举例的方式描述本申请的实施方式，其中：
图1是描述了根据本发明的示例性实施方式，抗瘤酮(ANP)/丁酸苯酯(PB)疗法对RGBM的计划作用机制的图示；
图2是描述了根据本发明的示例性实施方式，通过ANP/PB疗法与靶向剂组合抑制生长、存活、侵袭、血管生成和细胞周期维持的图示；和
图3是描述了根据本发明的示例性实施方式，通过ANP/PB疗法与靶向剂组合抑制信号传导通路、代谢、药物抗性和细胞周期维持以及促进细胞凋亡的图示。
应当理解，各个方面不限于附图中提供的描述。
具体实施方式
以下详细讨论本发明的各种实施方式。尽管讨论了具体的实现方式，但是应该理解，这样做仅是出于说明的目的。相关领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用其他过程和技术。
首先应该理解，尽管以下示出了一种或多种实施方式的说明性实现方式，但是所公开的方法可以使用多种技术来实现。本发明绝不应该限于本文公开的说明性实现方式、附图和技术，而是可以在所附权利要求的范围及其等同物的全部范围内进行修改。另外，阐述了许多具体细节以便提供对本文描述的实施方式的透彻理解。然而，本领域普通技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本文描述的实施例。在其他情况下，没有详细描述方法、过程和技术，以免使所描述的有关相关特征不清楚。
提供以下定义以帮助本领域技术人员理解本发明。如本文所用，术语“客观反应”是指肿瘤对治疗性治疗(therapeutic treatment)的反应。在至少一些情况下，术语“客观反应”是指测量到的肿瘤尺寸的减小。在其他情况下，术语“客观反应”也可以指肿瘤生长的停止或阻滞。如本文所用，如“同时给药”中的术语“同时”在其所有形式和用途中是指在一种或多种治疗组合物或药剂治疗方案的至少一部分期间在同一天进行该一种或多种治疗组合物或药剂重叠给药。因此，例如，在口服给药第二治疗组合物的重叠的至少一天给药的进行治疗剂每天静脉内给药将表示同时给药。此外，如果静脉内给药与口服给药的至少一天发生在同一天，则每两周静脉内给药的治疗组合物与每天口服的治疗组合物同时给药。如本文所用，术语“抗瘤酮(ANP)疗法”是指通过任何给药途径对患者进行给药包含治疗有效量的Atengenal(A10)、Astugenal(AS2-1)或其任何组合的“ANP治疗组合物”。
本发明提供了用于治疗患者的癌症的方法。根据本发明的至少一个方面，该方法包括对患者进行多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药。多种靶向剂可包括帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)、依维莫司(everolimus)和贝伐单抗(bevacizumab)。多种外源性抗瘤酮可包括乙酸苯酯(PN)、苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)及其任意组合。在至少某些情况下，癌症可以是胶质瘤。在其他情况下，癌症可以是多形性胶质母细胞瘤(GBM)或复发性多形性胶质母细胞瘤(RGBM)。
在至少一些情况下，当前公开的方法可以用于治疗在进行多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药之前外科手术、放疗和/或化疗治疗失败的患者。例如，当前公开的方法可以包括治疗先前在实施替莫唑胺(TMZ)和/或贝伐单抗(BVZ)化疗后未能实现客观反应的患者。在一些情况下，本发明公开的方法可用于治疗在进行多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药之前已经经历了胶质瘤切除术的患者。根据本发明的至少一方面，该方法可以进一步包括对患者中肿瘤进行基因组绘谱以确定遗传亚型。在至少一些情况下，该方法可以包括治疗GBM或RGBM属于经典亚型或原神经亚型的患者的GBM或RGBM。
抗瘤酮(ANP)是最初从健康受试者的血液和尿液中分离出来的肽、氨基酸衍生物和羧酸。由于在癌症患者血液中发现ANP缺乏，因此推测ANP可能具有抗癌活性。许多临床和临床前研究已经显示这些化合物的抗肿瘤活性。ANP可以以包含Atengenal(A10)、Astugenal(AS2-1)或其任何组合的ANP治疗组合物的形式对患者进行给药。
Atengenal(A10)包含4:1比例的合成的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。PG的分子量为286.26，经验式为C13H15N2NaO4。PG首先由Thierfelder和Sherwin描述，并且通过苯乙酰氯与L-谷氨酰胺在含有碳酸氢钠的水溶液中反应而合成。PG是一种吸湿性白色粉末，熔点约为102℃，非常易溶于水。PG的结构式为：
Figure BDA0002360206430000031
Iso-PG的分子量为286.26，经验式为C13H15N2NaO4。Iso-PG通过使苯乙酰氯与L-谷氨酰胺在含有碳酸氢钠的水溶液中反应得到PG，然后将PG在真空下于160℃加热以生成A10C(3-苯基乙酰氨基-2,6-哌啶二酮)而合成。用氢氧化钠处理A10C时，生成PG和iso-PG的比例为4:1的混合物。Iso-PG是白色粉末，熔点约为175℃至176℃，可溶于水。iso-PG的结构式为：
Figure BDA0002360206430000032
Astugenal(AS2-1)包含4:1比例的乙酸苯酯(PN)和PG。PN的特征在于分子量为158.63，经验式为C8H8NaO2。PN通过将苄基氰化物与稀硫酸或盐酸回流来合成。固体形式的PN的熔点约为76.5℃。PN的结构式为：
Figure BDA0002360206430000041
在至少一些情况下，可以使用例如双通道输液泵和中央静脉导管对患者进行ANP治疗组合物静脉内给药。在一些情况下，在门诊患者背景下，取决于患者的年龄和状况/耐受性，ANP治疗组合物静脉内给药可以按每四小时一次以约50mL/小时至约250mL/小时的输注速率进行。AS2-1或A10可以分别地与靶向剂组合进行给药。在这种情况下，可以使用单通道泵。它们也可以每5、6或8个小时给药一次。
一项已发表的研究评估了在复发性高级别胶质瘤中，特别强调了在RGBM中，ANP疗法的安全性和疗效。Burzynski et al.(2014)A phase II study of antineoplastonsA10 and AS2-1 in adult patients with recurrent glioblastoma multiforme:Finalreport(protocol BT-21).J.Cancer Ther 5:946-956。在接受至少4周ANP疗法的24例RGBM患者中，有4例患者(16.7％)实现了客观反应，同时一年的总生存率为39.3％，两年、五年和十年的总生存率为4.4％。确定了GBM患者组在ANP疗法后存活时间特别长。Burzynski etal.(2014)Recurrent glioblastoma multiforme–A strategy for long-termsurvival.J.Cancer Ther.5:957-976。收集这些患者中的一位的肿瘤组织用于绘制基因表达谱，该患者在针对RGBM的ANP疗法后11年存活且没有疾病。Burzynski et al.(2015)Comprehensive genomic profiling of recurrent classic glioblastoma in apatient surviving eleven years following antineoplaston therapy.CancerClin.Oncol.4(2):41-52。2014年12月，由马萨诸塞州坎布里奇的Foundation Medicine公司(Foundation Medicine,Inc.)使用343个与癌症相关的基因和内含子的下一代测序(NGS)测定法，对患者肿瘤组织进行了全面的基因组绘谱。基于NGS测定法，将患者的RGBM归为经典亚型。已发现GBM对ANP疗法的反应因亚型而异，在通常是所有亚型中对标准疗法的反应最小的经典亚型和原神经亚型中观察到最大益处。
发表的数据表明，在单独给药时，只有一些GBM患者会对ANP疗法反应。Burzynskiet al.(2014)Recurrent glioblastoma multiforme–A strategy for long-termsurvival.J.Cancer Ther.5:957-976。尽管PG和PN影响GBM基因组中超过100个异常基因，但单独使用时PG和PN的作用可能不足以持续改变GBM基因组(约650个异常基因)并产生客观反应。因此，本发明提供了治疗包括GBM和RGBM的癌症的方法，该方法包括治疗剂的组合。
已结合基因组绘谱，用苯基丁酸钠(PB)和其他靶向剂组合治疗RGBM患者。Burzynski et al.(2014)Preliminary findings on the Use of Targeted Therapywith Pazopanib and Other Agents in Combination with Sodium Phenylbutyrate inthe Treatment of Glioblastoma Multiform.J.Cancer Ther.5:1423-1437。基于这种治疗方法，在RGBM中，客观反应率和总生存率超过了先前发表的结果。Burzynski et al.(2014)J.Cancer Ther 5:946-956。用PB和贝伐单抗、达沙替尼、帕唑帕尼和m-TOR抑制剂组合来治疗11例RGBM患者，结果6例患者(54.5％)实现客观反应，3例患者保持病情稳定(27.3％)，总体疾病控制率为81.8％。最有效的治疗方案由PB、贝伐单抗、达沙替尼、依维莫司和帕唑帕尼组成。遵守该治疗方案的所有患者均实现了客观反应。Burzynski et al.(2014)J.Cancer Ther.5:1423-1437。
PB是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，已获得FDA批准用于尿素循环障碍。PB也已经用于治疗胶质瘤和急性早幼粒细胞性白血病。PB的结构式为：
Figure BDA0002360206430000051
PB的代谢物包括PG和PN，即ANP疗法中的活性成分和ANP治疗组合物。不受关于ANP和PB提供有效治疗癌症的治疗方法的机制的任何特定理论的限制，图1中示出了ANP/PB疗法对RGBM的计划作用机制。图2中示出了通过ANP/PB疗法与靶向剂组合抑制生长、存活、侵袭、血管生成和细胞周期维持。图3中示出了通过ANP/PB疗法与靶向剂组合抑制信号传导通路、代谢、药物抗性和细胞周期维持以及促进细胞凋亡的图示。
虽然PB的代谢产物包括PG和PN，但PB给药可能不如ANP疗法有效，因为PB依赖于中间体和代谢产物的产生，不包含或产生iso-PG，并且因为PB是口服给药而不是静脉内给药。
本发明提供了用于治疗患者癌症的组合治疗方法。该方法包括对患者进行多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药。在至少一些情况下，对患者进行多种抗瘤酮和多种靶向剂同时给药。已经发现，根据本发明公开的方法，多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂同时给药在治疗癌症，特别是在包括GMB和RGMB的胶质瘤治疗中是治疗有效的。另外，已经发现，根据本发明公开的剂量范围和方案，进行多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药在GMB和RGMB治疗中是治疗有效的。
多种靶向剂可以包括选自由贝伐单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司组成的组中的两种或更多种药剂。帕唑帕尼和/或索拉非尼可以以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量对患者进行口服给药。在其他情况下，帕唑帕尼和/或索拉非尼可以以约2mg/kg/天至约6mg/kg/天的剂量对患者口服给药。在至少一些情况下，帕唑帕尼和/或索拉非尼的最佳剂量可以为3mg/kg/天。
达沙替尼可以以约0.3mg/kg/天至约2.0mg/kg/天的剂量对患者进行口服给药。在其他情况下，达沙替尼可以以约0.7mg/kg/天至约1.4mg/kg/天的剂量对患者进行口服给药。在至少一些情况下，达沙替尼的最佳剂量可以为0.7mg/kg/天。
依维莫司可以以约0.03mg/kg/天至约0.15mg/kg/天的剂量对患者进行口服给药。在其他情况下，依维莫司可以以约0.03mg/kg/天至约0.10mg/kg/天的剂量对患者进行口服给药。在至少一些情况下，依维莫司的最佳剂量可以为0.07mg/kg/天。
贝伐单抗可以每1至3周以约2mg/kg/天至约15mg/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在其他情况下，贝伐单抗可以每1-3周以约5mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在至少一些情况下，最佳地，贝伐单抗每2周以10mg/kg/天的最佳剂量对患者进行静脉内给药。
可以对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。在一些情况下，多种外源性抗瘤酮可包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。例如，多种外源性抗瘤酮可以是上述的Atengenal(A10)组合物。在这种情况下，多种外源性抗瘤酮可包含约4:1比例的PG和iso-PG。在至少一些情况下，包含PG和iso-PG的多种外源性抗瘤酮可以以约0.5g/kg/天至约25g/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在其他情况下，包含PG和iso-PG的多种外源性抗瘤酮可以以约2g/kg/天至约8g/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在至少一些情况下，包含PG和iso-PG的外源性抗瘤酮的最佳剂量可以为约4g/kg/天。
多种外源性抗瘤酮可以以约0.4g/kg/天至约20g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和约0.1g/kg/天至约5g/kg/天苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)的剂量对患者进行静脉内给药。在其他情况下，多种外源性抗瘤酮可以以约1.6g/kg/天至约6.4g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和约0.4g/kg/天至约1.6g/kg/天苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)的剂量对患者进行静脉内给药。在至少一些情况下，苯乙酰谷氨酸钠(PG)的最佳剂量可以为3.2g/kg/天，苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)的最佳剂量可以为0.8g/kg/天。
在一些情况下，多种外源性抗瘤酮可包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。例如，多种外源性抗瘤酮可以是上述的Astugenal(AS2-1)组合物。在这种情况下，多种外源性抗瘤酮可包含约4:1比例的PN和PG。在至少一些情况下，包含PN和PG的多种外源性抗瘤酮可以以约0.04g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在其他情况下，包含PN和PG的多种外源性抗瘤酮可以以约0.2g/kg/天至约0.4g/kg/天的剂量对患者进行静脉内给药。在至少一些情况下，包含PN和PG的外源性抗瘤酮的最佳剂量可以为约0.4g/kg/天。
多种外源性抗瘤酮可以以约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)和约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)的剂量对患者进行静脉内给药。在其他情况下，多种外源性抗瘤酮可以以约0.16g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)和约0.04g/kg/天至约0.16g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)的剂量对患者进行静脉内给药。在至少一些情况下，乙酸苯酯(PN)的最佳剂量可以为0.32g/kg/天，并且苯乙酰谷氨酸钠(PG)的最佳剂量可以为0.08g/kg/天。
在至少一些情况下，多种外源性抗瘤酮可包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)、乙酸苯酯(PN)及其任何组合。
多种外源性抗瘤酮和帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司可以每天进行给药，持续1到7天。在一些情况下，多种外源性抗瘤酮和帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司可以每天进行给药，持续至少8周，贝伐单抗可以每1至3周进行静脉内给药，持续至少8周。
在至少一些情况下，多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂的同时给药可以在治疗方案开始的不同日期开始，以便更好地监测不良事件的发生。例如，ANP疗法可以在第1天开始，并且在治疗方案期间内每天持续。在第2天，可以进行多种靶向剂中的一种的口服给药，并且在治疗方案期间内每天持续。在第3天，可以进行多种靶向剂中的第二种的口服给药，并在治疗方案期间内每天持续。可以分别在第3天和第4天进行第三种靶向剂和第四种靶向剂的口服给药，并在治疗方案期间每天持续。贝伐单抗的静脉内给药可在治疗方案的第5天开始，此后只要治疗方案持续，每1至3周重复一次。给药的任何治疗组合物都不需要休止期。该治疗方案可以持续例如8周。接着，可以使用MRI扫描来确定是否已发生客观反应。然后可以根据需要在同时给药交错发生或不交错发生的情况下重复治疗方案。
在其他情况下，ANP疗法可在第1天开始，并在第2至4天逐步增加给药的剂量。然后，在治疗方案期间，ANP疗法可以每天持续。贝伐单抗的静脉内给药可在治疗方案的第8天开始，此后只要治疗方案持续，每1至3周重复一次。达沙替尼可在第12天进行给药，并在治疗方案期间每天持续。依维莫司可在第16天进行给药，并在治疗方案期间每天持续。帕唑帕尼可在第20天进行给药，并在治疗方案期间每天持续。该治疗方案可以持续例如8周。然后可以使用MRI扫描来确定是否已发生客观反应。然后可以根据需要在同时给药交错发生或不交错发生的情况下重复治疗方案。
根据本发明的至少一个方面，可以对患者进行抗瘤酮(ANP)疗法与苯基丁酸钠(PB)组合给药。在一些情况下，ANP疗法和/或多种抗瘤酮静脉内给药可以用PB给药代替。
实施例
实施例1：一名来自澳大利亚的47岁男性患者已接受右侧顶枕GBM的次全切除术，随后接受替莫唑胺(TMZ)治疗和放射治疗。治疗后MRI指示有RGBM。该患者开始ANP疗法与多种靶向剂组合。对该患者进行包含6.3g/kg/天的A10和0.2g/kg/天的AS2-1的ANP治疗组合物静脉内给药，持续约8个月。同时，该患者接受达沙替尼(0.5mg/kg/天)、依维莫司(0.1mg/kg/天)和帕唑帕尼(2.1mg/kg/天)的口服给药，剂量体现为与标准剂量相比剂量减少了50％至80％。同时，该患者每两周接受贝伐单抗(7.5mg/kg)静脉内给药。治疗约26天后，MRI显示没有可检测的增强性疾病。治疗54天后的后续MRI指示所有增强性疾病均消失。治疗约84天后，PET/CT扫描显示没有代谢活跃的疾病。患者在55天后返回澳大利亚。患者的当前状况未知。
实施例2：一名来自澳大利亚的男性患者已接受累及其右颞部、顶叶和枕叶以及胼胝体的GBM切除术，然后以替莫唑胺(TMZ)和伴同放疗进行治疗。该疗法完成后两周，患者接受了第二次RGBM外科切除术。随后，MRI显示有5.2cm×4.3cm的肿瘤。在分子绘谱的辅助下，对患者进行PB、贝伐单抗、厄洛替尼、雷帕霉素和TMZ给药。治疗六周后，重复MRI扫描没有发现肿瘤的迹象。在MRI显示有RGBM时，患者已保持三年内没有疾病。患者接受了RGBM切除术，但是大约一个月后，MRI显示右颞部增强肿块为4.8cm2。
患者在57岁时开始ANP疗法与多种靶向药物组合。对该患者进行包含6.6g/kg/天的A10和0.2g/kg/天的AS2-1的ANP治疗组合物静脉内给药，持续67天。同时，患者接受了达沙替尼(0.5mg/kg/天)、依维莫司(0.05mg/kg/天)和帕唑帕尼(2.2mg/kg/天)的口服给药，剂量体现为与标准剂量相比剂量减少50％至80％。同时，该患者每两周接受贝伐单抗(10mg/kg)静脉内给药。治疗约74天后，对患者进行的MRI未显示可测量的增强疾病。从治疗开始起的105天后的后续PET/CT扫描未显示代谢活跃的疾病。患者返回澳大利亚，肿瘤科医生停止治疗。他在从治疗开始起大约一年后死亡。
实施例3：一名23岁的女性患者被诊断患有II级IDH1(-)纤维性星形细胞瘤。患者接受了肿瘤切除术，但MRI指示，在大约一年内出现了肿瘤复发。大约一个月后进行的MRI显示有进一步进展。该患者在大约两个月后接受了第二次肿瘤切除术，病理显示为胶质母细胞瘤，MGMT未甲基化，野生型IDH1和BRAF突变。患者接受辅助放疗约42天。14天后，患者接受口服PB(0.2g/kg/天)、索拉非尼(3.6mg/kg/天)、依维莫司(0.09mg/kg/天)、达沙替尼(0.9mg/kg/天)，同时每两周进行贝伐单抗(10mg/kg)静脉内给药。预处理MRI显示对比增强病变，测得为2.5cm×2.0cm。在开始治疗后约3个月进行的随访MRI指示没有复发的肿瘤，而在大约46天后，后续MRI确认了完全反应。两天后，将包括通过便携式输液泵进行AS2-1静脉内给药的ANP疗法同时添加到患者的治疗中。AS2-1 ANP疗法的剂量以250mL/小时(0.34g/kg/天)逐渐增加至40mL(80mg/mL)每天六次。大约3个月后的随访MRI指示完全反应仍在持续。病人继续治疗8个月。目前，她已停止治疗5个月，并且仍然没有肿瘤。
实施例4：具有甲状腺功能减退和糖尿病病史的71岁女性患者一直处于正常健康状态，直到她开始出现视力障碍。MRI显示左枕叶区有6cm×3cm的大脑瘤。患者接受了切除术，病理与胶质母细胞瘤一致。由于预后不良，患者拒绝接受放疗或细胞毒性化疗。患者开始ANP疗法与多种靶向药物组合。ANP疗法包括通过锁骨下静脉导管和便携式输液泵进行AS2-1静脉内给药。AS2-1 ANP疗法的剂量以250mL/小时(0.34g/kg/天)逐渐增加至40mL(80mg/mL)每天六次。同时，患者接受每天口服达沙替尼(0.7mg/kg/天)、依维莫司(0.07mg/kg/天)和帕唑帕尼(3.2mg/kg/天)。同时，该患者还每两周接受贝伐单抗(10mg/kg)静脉内给药。ANP疗法前的基线MRI显示在术后腔边缘处有对比增强的结节，测得为1.0cm x0.6cm。治疗约40天后，随访MRI指示结节消退。治疗约75天后，后续MRI证实完全反应，指示术后腔从3.6cm×3.1cm减小到2.0cm×2.8cm。由于口腔疼痛，患者经历了多次治疗中断。结果，肿瘤在103天后复发，患者在四个月后死亡。
公开内容的陈述包括：
陈述1：一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括以以下物质对患者进行给药：(a)多种外源性抗瘤酮；(b)多种靶向剂，其中，所述多种靶向剂包括选自由贝伐单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司组成的组中的两种或更多种药剂。
陈述2：根据陈述1所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述3：根据陈述1或2所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的合成的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和合成的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述4：根据陈述2或3所述的方法，包括以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述5：根据陈述2或3所述的方法，包括以约2g/kg/天至约8g/kg/天的剂量对患者静脉内进行多种外源性抗瘤酮给药。
陈述6：根据前述陈述1至3中任一项所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述7：根据前述陈述1至3中任一项所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约1.6g/kg/天至约6.4g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和约0.4g/kg/天至约1.6g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述8：根据陈述1所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。
陈述9：根据陈述1或8所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。
陈述10：根据陈述8或9所述的方法，包括以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述11：根据陈述8或9所述的方法，包括以约0.2g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者静脉内进行多种外源性抗瘤酮给药。
陈述12：根据陈述8或9所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
陈述13：根据陈述8或9所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.16g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和约0.04g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
陈述14：根据前述陈述1至13中的任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
陈述15：根据前述陈述1至14中的任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮通过静脉内给药。
陈述16：根据前述陈述1至15中任一项所述的方法，其中，所述多种靶向剂的给药包括帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司中的两种或更多种的口服给药以及贝伐单抗的静脉内给药。
陈述17：根据前述陈述1至16中任一项所述的方法，其中，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：帕唑帕尼和索拉非尼以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量进行口服给药；达沙替尼以约0.3mg/kg/天至约2.0mg/kg/天的剂量进行口服给药；依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.15mg/kg/天的剂量进行口服给药；并且贝伐单抗以约2mg/kg/天至约15mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
陈述18：根据前述陈述1至16中任一项所述的方法，其中，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：帕唑帕尼和索拉非尼以约2mg/kg/天至约6mg/kg/天的剂量进行口服给药；达沙替尼以约0.7mg/kg/天至约1.4mg/kg/天的剂量进行口服给药；依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.10mg/kg/天的剂量进行口服给药；并且贝伐单抗以约5mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
陈述19：根据前述陈述1至18中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮以及帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司每天进行给药，持续1至7天。
陈述20：根据前述陈述1至18中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮以及帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司每天进行给药，持续至少8周，并且贝伐单抗每1至3周进行静脉内给药，持续至少8周。
陈述21：根据前述陈述1至20中任一项所述的方法，其中，所述癌症是胶质瘤。
陈述22：根据前述陈述1至21中任一项所述的方法，其中，所述癌症是多形性胶质母细胞瘤(GBM)或复发性多形性胶质母细胞瘤(RGBM)。
陈述23：根据前述陈述1至22中任一项所述的方法，进一步包括对患者肿瘤进行基因组绘谱以确定遗传亚型。
陈述24：根据前述陈述1至23中任一项所述的方法，其中，所述GBM或RGBM是经典亚型或原神经亚型。
陈述25：根据前述陈述1至24中任一项所述的方法，其中，在进行所述多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药之前，作为放疗和/或化疗治疗的结果，所述患者未能实现客观反应。
陈述26：根据前述陈述1至25中任一项所述的方法，其中，在进行所述多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药之前，作为包括替莫唑胺(TMZ)和/或贝伐单抗(BVZ)的化疗治疗的结果，所述患者未能实现客观反应。
陈述27：根据前述陈述1至26中任一项所述的方法，其中，在进行所述多种外源性抗瘤酮和所述多种靶向剂给药之前，患者已经接受了胶质瘤切除术。
陈述28：一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括以以下物质对患者进行同时给药：(a)多种外源性抗瘤酮；(b)多种靶向剂，所述多种靶向剂包含选自由帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司组成的组中的两种或更多种药剂；(c)贝伐单抗。
陈述29：根据陈述28所述的方法，其中，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：帕唑帕尼和索拉非尼以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量进行口服给药；达沙替尼以约0.3mg/kg/天至约2.0mg/kg/天的剂量进行口服给药；依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.15mg/kg/天的剂量进行口服给药；并且贝伐单抗以约2mg/kg/天至约15mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
陈述30：根据陈述28所述的方法，其中，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：帕唑帕尼和索拉非尼以约2mg/kg/天至约6mg/kg/天的剂量进行口服给药；达沙替尼以约0.7mg/kg/天至约1.4mg/kg/天的剂量进行口服给药；依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.10mg/kg/天的剂量口服进行给药；并且贝伐单抗以约5mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
陈述31：根据前述陈述28至30中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮以及帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司每天进行给药，持续1至7天。
陈述32：根据前述陈述28至30中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮以及帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司每天进行给药，持续至少8周，并且贝伐单抗每1至3周进行静脉内给药，持续至少8周。
陈述33：根据前述陈述28至32中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述34：根据前述陈述28至33中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的合成的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和合成的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述35：根据陈述33或陈述34所述的方法，包括以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述36：根据陈述33或陈述34所述的方法，包括以约2g/kg/天至约8g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述37：根据陈述33或陈述34所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.4g/kg/天至约16g/kg/天苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述38：根据陈述33或陈述34所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮的静脉内给药：约1.6g/kg/天至约6.4g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和约0.4g/kg/天至约1.6g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
陈述39：根据前述陈述28至32中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。
陈述40：根据陈述39所述的方法，其中，多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。
陈述41：根据陈述39或陈述40所述的方法，包括以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述42：根据陈述39或陈述40所述的方法，包括以约0.2g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药。
陈述43：根据陈述39或陈述40所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
陈述44：根据陈述39或陈述40所述的方法，包括以以下量进行多种外源性抗瘤酮静脉内给药：约0.16g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和约0.04g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
陈述45：根据前述陈述28至32中任一项所述的方法，其中，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。

Claims (20)

1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括以以下物质对至患者进行给药：
(a)多种外源性抗瘤酮；和
(b)多种靶向剂，
其中，所述多种靶向剂包括选自由贝伐单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司组成的组中的两种或更多种药剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的合成的苯乙酰谷氨酸钠(PG)和合成的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量对患者进行多种外源性抗瘤酮的静脉内给药。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括以以下量进行所述多种外源性抗瘤酮的静脉内给药：
约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和
约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4:1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，包括以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量对患者进行所述多种外源性抗瘤酮的静脉内给药。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)，所述方法包括以以下量进行所述多种外源性抗瘤酮的静脉内给药：
约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和
约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)、苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，多种靶向剂给药包括帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司中的两种或更多种的口服给药以及贝伐单抗的静脉内给药。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：
帕唑帕尼和索拉非尼以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量进行口服给药；
达沙替尼以约0.3mg/kg/天至约2.0mg/kg/天的剂量进行口服给药；
依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.15mg/kg/天的剂量进行口服给药；并且
贝伐单抗以约2mg/kg/天至约15mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮以及帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司每天进行给药，持续至少8周，并且贝伐单抗每1至3周进行静脉内给药，持续至少8周。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌症是多形性胶质母细胞瘤(GBM)或复发性多形性胶质母细胞瘤(RGBM)。
13.根据权利要求1所述的方法，进一步包括对所述患者中的肿瘤进行基因组绘谱以确定遗传亚型。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述GBM或RGBM是经典亚型或原神经亚型。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行所述多种外源性抗瘤酮和多种靶向剂给药之前，作为至少一次放疗和/或至少包括替莫唑胺(TMZ)和/或贝伐单抗(BVZ)的化疗的结果，所述患者未能实现客观反应。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行所述多种外源性抗瘤酮和所述多种靶向剂给药之前，所述患者已经接受了胶质瘤切除术。
17.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括以以下物质对患者进行同时给药：
(a)多种外源性抗瘤酮；
(b)多种靶向剂，多种靶向剂，所述多种靶向剂包含选自由帕唑帕尼、索拉非尼、达沙替尼和依维莫司组成的组中的两种或更多种药剂；和
(c)贝伐单抗。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述多种靶向剂根据以下剂量进行给药：
帕唑帕尼和索拉非尼以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量进行口服给药；
达沙替尼以约0.3mg/kg/天至约2.0mg/kg/天的剂量进行口服给药；
依维莫司以约0.03mg/kg/天至约0.15mg/kg/天的剂量进行口服给药；并且
贝伐单抗以约2mg/kg/天至约15mg/kg/天的剂量每1至3周进行静脉内给药。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰谷氨酸钠(PG)和苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括以以下量进行所述多种外源性抗瘤酮的静脉内给药：
约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)；和
约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰异谷氨酸钠(iso-PG)。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰谷氨酸盐(PG)，所述方法包括以以下量进行所述多种外源性抗瘤酮的静脉内给药：
约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和
约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰谷氨酸钠(PG)。
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