CN111939149B - 布格呋喃在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物中的应用 - Google Patents

布格呋喃在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及布格呋喃用于预防和/或治疗苯丙胺类毒品的成瘾性的用途。所述苯丙胺类毒品包括但不限于苯丙胺，甲基苯丙胺，芬氟拉明，苯丁胺，硫酸苯丙胺，替甲基苯丙胺，替苯丙胺，二甲基苯乙胺或上述物质的药学上可接受的盐中的一种或多种。

Description

布格呋喃在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症 的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及布格呋喃在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物中的应用。
背景技术
苯丙胺类兴奋剂是目前最常见的违法滥用毒品，其可分为三大类：(1)传统型苯丙胺类兴奋剂，主要代表药物为苯丙胺和甲基苯丙胺；苯丙胺即安非他命(AMPH)，为中枢兴奋剂，具有成瘾性。甲基苯丙胺盐酸盐即“冰毒”，其药效持续时间比吗啡、海洛因等阿片类毒品更长，危害更大。(2)减肥型苯丙胺类兴奋剂，主要代表药物为芬氟拉明、苯丁胺和硫酸苯丙胺。(3)致幻型苯丙胺类兴奋剂，主要代表药物为替甲基苯丙胺(MDMA)、替苯丙胺(MDA)、二甲基苯乙胺(MDEA)等，通常所说的“摇头丸”中就含有MDMA、MDA等致幻型苯丙胺类兴奋剂。
滥用苯丙胺类兴奋剂会导致成瘾并对人的身心健康造成危害，其主要表现在两个方面：一是精神损害作用，包括低剂量使用时表现为多语不安、焦躁敏感、长时间反复重复无意义的动作等急性精神障碍，以及高剂量使用时出现被害妄想、幻听等病理性精神症状，并显示出暴力倾向。另一方面是对心脏器官的损害，包括对心血管产生兴奋性作用，导致急性心肌缺血、心肌病和心律失常，直接致人死亡。
苯丙胺类兴奋剂容易产生较强的精神依赖性。在吸食甲基苯丙胺数小时后，会出现全身疲乏、精神压抑等吸毒后效果，进而会转化为忧郁状态并持续较长一段时间。长期滥用苯丙胺类兴奋剂可导致慢性精神障碍，又称为苯丙胺性精神病。目前，针对苯丙胺类毒品的戒毒治疗主要是心理治疗和对症治疗，对于出现精神分裂症状的吸毒者，在强制戒毒的同时，会辅助使用氟哌啶醇或安定等缓解精神类疾病症状。目前国内外批准上市的戒毒药物美沙酮、纳洛酮等均属于阿片类毒品的替代物，尚无有效地治疗苯丙胺类兴奋剂导致的成瘾性的药物。
中国医学科学院药物研究所科研人员从名贵中药沉香中分离得到α-沉香呋喃类物质，在此基础上进行结构改造获得布格呋喃，其物质专利已获得主要国家专利授权(中国专利号ZL98122447.4，ZL00108339.2；美国专利号US6486201B1，欧洲专利号EP1132383B1，日本专利号JP特许第4321967号)。本发明申请人已获得中国医学科学院药物研究所转让布格呋喃专利权利和国家一类新药临床研究批件(批件号：2014L00180，2014L00181)，目前正在进行布格呋喃应用于广泛性焦虑障碍适应症的临床II期研究。
出于拓展临床应用范围的目的，本发明申请人开展了布格呋喃对于精神类疾病的治疗作用的研究。经研究发现，布格呋喃对于苯丙胺类毒品导致的成瘾性具有预防和/或治疗作用。
发明内容
本发明提供了布格呋喃的一种新的临床应用，即以布格呋喃作为活性成分，用于预防和/或治疗苯丙胺类毒品的成瘾性。
本发明提供了布格呋喃的一种新的制药用途，即以布格呋喃作为活性成分，用于制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物。
本发明提供了用于预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物，其中包含布格呋喃作为活性成分。
作为一种具体的实施方式，所述的苯丙胺类毒品成瘾相关病症为与成瘾相关的脑组织损伤和/或神经系统损伤等。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的苯丙胺类毒品包括但不限于苯丙胺，甲基苯丙胺，芬氟拉明，苯丁胺，硫酸苯丙胺，替甲基苯丙胺，替苯丙胺，二甲基苯乙胺或上述物质的药学上可接受的盐中的一种或多种。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物中，布格呋喃作为唯一具有治疗活性的成分。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物中，布格呋喃可以与其它具有治疗或辅助治疗作用的活性成分联合应用。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的其它具有治疗或辅助治疗作用的活性成分为缓解精神疾病症状的药物，包括但不限于抗抑郁药物或镇静催眠类药物，所述的抗抑郁药物选自西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，沃替西汀等中的一种或多种，所述的镇静催眠类药物选自安定，氟哌啶醇等中的一种或多种。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物中，布格呋喃的单日使用剂量为0.01-10000mg，优选1-2000mg，更优选10-1000mg。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物中，可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，用于制成药学上常规的制剂，包括但不限于口服制剂，注射制剂，贴剂，喷剂，滴剂，吸入剂等。所述的口服制剂包括但不限于片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，溶液剂等；所述的注射制剂包括但不限于静脉输液，注射液，注射用冻干粉针等；所述的贴剂包括但不限于舌下贴剂，鼻粘膜贴剂等；所述的喷剂包括但不限于口腔喷雾剂，鼻喷雾剂等；所述的滴剂包括但不限于滴眼剂，滴鼻剂等；所述的吸入剂包括但不限于肺吸入剂等。
作为一种具体的实施方式，本发明所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物组合物中，所加入的一种或多种药学上可接受的辅料，包括但不限于药学上常规的填充剂，稀释剂，粘合剂，赋形剂，渗透促进剂，吸收促进剂，表面活性剂，pH调节剂，抗氧剂，稳定剂，螯合剂，推进剂，致孔剂，成膜剂，溶剂，助溶剂，香味剂，甜味剂，色素等。
本发明的有益效果：通过条件位置偏爱(Conditioned Place Preference,以下简称CPP)实验研究发现，布格呋喃自身不会产生成瘾性，也不会导致健康机体的运动障碍或产生催眠作用，对于体重等影响较小，而且，在一定剂量下，布格呋喃一方面能够阻止对苯丙胺类毒品产生成瘾性，另一方面也能够加速由苯丙胺类毒品产生的成瘾性症状的消退，上述结果预示着布格呋喃可以作为苯丙胺类毒品成瘾的预防和/或治疗药物。
附图说明
图1布格呋喃对小鼠自发活动的影响(A)给药前后的运动距离比较；(B)给药1小时后的累计运动距离。
图2小鼠经CPP训练后的体重变化。
图3布格呋喃本身对CPP形成的影响以及对安非他命导致的CPP形成的影响。
图4布格呋喃对由安非他命导致的CPP的消退期的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
条件位置偏爱(Conditioned Place Preference,CPP)是衡量药物精神依赖性的经典模型。通过测量动物在特定刺激环境下停留的时间来衡量动物对刺激的喜好程度。其基本实验流程是：首先通过训练使相关刺激与环境之间建立关联，然后去除刺激，比较不同给药组动物在该环境中的停留时间。
具体来说，本申请相关实验的目的是评估布格呋喃药物本身对动物CPP的影响，在此基础上，进一步评估布格呋喃对安非他命造成的CPP形成和消退的影响。相关实验委托Cambrian Discovery Inc.在美国进行。
一、动物
选用C57B6小鼠，鼠龄60-90天，体重20-30g，每组实验有效记录的小鼠数量为n只。
二、药物与试剂
布格呋喃由申请人北京元气知药医疗科技有限公司合成，纯度>99％，-20℃保存。安非他命购买自美国国立卫生研究院。将布格呋喃溶解于含有10％吐温80的生理盐水中配制成10mg/mL溶液。将安非他命溶解于生理盐水中，配制成0.5mg/mL溶液。上述给药溶液均保存于4℃冰箱中，超过5天的溶液弃用。实验结果数据图表中，布格呋喃各给药组以“AF”加相应剂量表示，安非他命组以“AMPH”表示。
三、条件位置偏爱(CPP)测试模型的构建和测试方法
第一步：让小鼠熟悉环境并剔除异类
测试开始前3天，将小鼠置于穿梭箱中，让其自由活动20分钟，记录其在各个隔间的停留时间，剔除有明显偏好的小鼠。(明显偏好的判定标准：一边停留时间超出另一边60％)。
第二步：训练形成巴浦洛夫条件反射，使药物与环境建立关联
CPP训练共进行4天，每天两次，每次20分钟，中间间隔4小时。其中第一次实验给予生理盐水并置于盐水隔间,第二次实验给予药物(布格呋喃，安非他命或联合给药)并置于给药隔间。
第三步：CPP形成测试
测试当天，将小鼠置于穿梭箱中自由活动，记录20分钟并统计动物在各个隔间中的停留时间。
第四步：CPP消除测试
按照前述步骤给予安非他命使动物形成CPP。之后停止给予安非他命，使动物进入CPP消除阶段。在消除阶段，每天给予布格呋喃或含有10％吐温80的生理盐水。每隔2天进行一次CPP测试以衡量消退效果，测试方法同第三步。如测试当天需要给予药物，相关药物在测试结束后给药。
四、统计方法
数据表示统一规定为“均值±标准偏差”，显著性标准为p＝0.05。
实施例1：布格呋喃自身对小鼠兴奋性的影响。
首先安排小鼠在行为箱中适应3天，每天4小时。第四天进行测试。测试时，安排小鼠先在行为箱中自由活动30分钟，然后腹腔注射布格呋喃，随后将动物重新置入行为箱中记录1小时。具体给药情况如下：
1)空白组(10％吐温80的生理盐水溶液，2.5mL/kg，腹腔注射)n＝12
2)AF1(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量1mg/kg,腹腔注射)n＝5
3)AF10(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量10mg/kg,腹腔注射)n＝5
4)AF50(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量50mg/kg,腹腔注射)n＝5
通过比较给药前后小鼠的运动距离和给药后1小时的累计运动距离，评估布格呋喃对小鼠兴奋性的影响。结果显示，布格呋喃在50mg/kg给药剂量以下对动物自发运动无明显影响，表现为给药前后运动距离无明显差异(参见图1A)，且不会导致小鼠出现运动障碍(参见图1B)。这一结果表明，布格呋喃自身不会对健康小鼠产生明显的精神兴奋、催眠或影响外周运动功能的作用。
实施例2：CPP训练—环境适应性以及药物对动物体重的影响
对小鼠进行CPP训练，如前所述，CPP训练共进行4天，每天两次，每次20分钟，中间间隔4小时。其中第一次实验给予生理盐水并置于盐水隔间,第二次实验给予药物(布格呋喃，安非他命或联合给药)并置于给药隔间。具体给药情况如下：
1)空白组(0.9％生理盐水，2.5mL/kg,腹腔注射)n＝13
2)AF5(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量5mg/kg,腹腔注射)n＝6
3)AF20(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量20mg/kg,腹腔注射)n＝9
4)AF5+AMPH(5mg/kg布格呋喃+1mg/kg安非他命，腹腔注射)n＝6
5)AF20+AMPH(20mg/kg布格呋喃+1mg/kg安非他命，腹腔注射)n＝9
6)AMPH(1mg/kg,腹腔注射)n＝23
结果显示，各处理组造成的体重变化无明显差异(参见图2)。这一结果表明，布格呋喃不会使动物产生厌食、脱水等毒性作用。
实施例3：布格呋喃对CPP形成的影响以及对安非他命导致的CPP形成的影响
对小鼠单独给予布格呋喃，评估布格呋喃自身对于CPP形成的影响；对小鼠给予布格呋喃和安非他命的混合溶液，评估布格呋喃对于安非他命导致的CPP形成的影响。在完成CPP训练后进行CPP形成测试。测试当天，将小鼠置于穿梭箱中自由活动，记录20分钟并统计动物在各个隔间中的停留时间。具体给药情况如下：
1)空白组(0.9％生理盐水，2.5mL/kg,腹腔注射，n＝13)
2)AF5(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量5mg/kg,腹腔注射)n＝6
3)AF20(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量20mg/kg,腹腔注射)n＝9
4)AF5+AMPH(5mg/kg布格呋喃+1mg/kg安非他命，腹腔注射)n＝6
5)AF20+AMPH(20mg/kg布格呋喃+1mg/kg安非他命,腹腔注射)n＝9
6)AMPH(1mg/kg安非他命,腹腔注射)n＝23
CPP评分方案：(小鼠在药物侧停留的时间)-(小鼠在生理盐水侧停留的时间)，其中，正值表示形成CPP，负值表示条件位置厌恶(Conditioned Place Aversion,CPA)。
结果显示，对小鼠给予生理盐水、5mg/kg或者20mg/kg布格呋喃均无法形成CPP。对小鼠给予安非他命或AMPH与5mg/kg布格呋喃的组合药物可以形成CPP。但是，对小鼠给予安非他命和20mg/kg布格呋喃的组合药物，无法形成CPP(参见图3)。这一结果表明，一定剂量的布格呋喃能够抵消苯丙胺类毒品的成瘾性作用，体现为抑制安非他命导致的CPP形成，即布格呋喃可以作为以安非他命为代表的苯丙胺类毒品成瘾的预防药物。
实施例4：布格呋喃对由安非他命导致的CPP的消退期的影响
对小鼠首先给予安非他命(1.0mg/kg)使之形成CPP，随后停药，即进入CPP消退期。在消退期每天给药，并每2天测试一次CPP程度。具体给药情况如下：
1)空白组(10％吐温80的生理盐水溶液，2.5mL/kg，腹腔注射)n＝6
2)AF5(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量5mg/kg,腹腔注射)n＝9
3)AF20(布格呋喃溶于含10％吐温80的生理盐水溶液，剂量20mg/kg,腹腔注射)n＝8
结果显示，20mg/kg布格呋喃组能够明显加速安非他命导致的CPP的消退，并且在第十天时CPP完全消失(参见图4)。这一结果表明，一定剂量的布格呋喃能够消除苯丙胺类毒品导致的CPP，即布格呋喃可以作为以安非他命为代表的苯丙胺类毒品成瘾的治疗药物。

Claims (3)

1.布格呋喃用于制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾的药理作用为阻止对苯丙胺类毒品产生成瘾性和/或加速由苯丙胺类毒品产生的成瘾性症状的消退；所述苯丙胺类毒品成瘾相关病症为与成瘾相关的脑组织损伤和/或神经系统损伤。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的苯丙胺类毒品包括但不限于苯丙胺，甲基苯丙胺，芬氟拉明，苯丁胺，硫酸苯丙胺，替甲基苯丙胺，替苯丙胺，二甲基苯乙胺或上述物质的药学上可接受的盐中的一种或多种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Ⅰ类新药布格呋喃的临床耐受性和安全性研究;王雪芹等;《中国新药杂志》;20110130(第02期);110-114 *
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