CN111936149B - 用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物或化妆品组合物 - Google Patents

用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物或化妆品组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物或化妆品组合物。通过包含环ADP核糖(cADPR)或其衍生物或者除环ADP核糖之外还包含选自包含以下的组的至少一种，根据本发明的组合物显示出优异的预防或治疗毛发脱落和促进毛发生长的效果，并且不论性别和年龄均可安全使用：一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、一种或更多种生长因子、头蛋白、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐。

Description

用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物或 化妆品组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物或化妆品组合物。更特别地，本发明涉及用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的包含环ADP核糖(cyclic ADP Ribose，cADPR)或其盐和选自包含以下的组的至少一种的药物组合物或化妆品组合物：一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、一种或更多种生长因子、头蛋白(noggin)、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐。
背景技术
已知毛发脱落是由局部感染、内分泌失调、遗传因素和自身免疫以及已知的遗传原因引起的。近来，毛发脱落不仅出现在中年和老年男性中而且也出现在女性或更年轻的人中。因此，随着对这样的毛发脱落的预防和治疗的需求提高，正在对在克服毛发脱落方面具有多种效力的物质进行研究。
目前用于预防或治疗毛发脱落和促进毛发生长的药物包括使足够的血在头皮中循环的血管扩张剂；抑制雄性激素作用的雌性激素药物；抑制将睾酮转化为5-二氢睾酮(5-DHT)的5α-还原酶活性的剂抑制等。
特别地，血管扩张剂的一些实例包括氯化镱(capronium chloride)、米诺地尔(minoxidil)等，雌性激素药物的一些实例包括雌激素、雌二醇、孕酮等，以及5α-还原酶活性抑制剂的一些实例包括非那雄胺(fnasteride)、度他雄胺(dutasteride)、十五烷酸等。其中，米诺地尔已被指定用于患有严重高血压的患者作为经口血管扩张剂，并且在药理上被称为直接舒张外周动脉平滑肌，并且用作针对雄激素性脱发的治疗。
然而，目前使用的用于预防和治疗毛发脱落和促进毛发生长的制剂在其效果方面不充分或者具有多种问题(例如副作用)。
例如，由于5α-还原酶抑制剂作用于前列腺以及头皮，因此可导致男性性功能下降，例如性欲降低或阳萎或者射精降低。特别地，对于育龄妇女可能会发生干扰男性胎儿生殖器形成的副作用。
近来，为了克服这些副作用，正在对通过促进人毛真皮乳头细胞的分化和增殖而用于预防和治疗毛发脱落并促进毛发生长的组合物进行积极研究。
特别地，人毛真皮乳头细胞导致在毛发生长期的早期阶段形成毛发，并随后分泌继续毛发生长的物质。此外，当细胞进入退化期(categen phase)时，毛囊随着细胞停止分泌信号物质而退化。此时，随着新的毛囊通过毛发干细胞的分化而形成，正常毛发通过休眠期中的毛真皮乳头细胞再次进入生长期。然而，如果由于多种原因使休眠期持续或使毛发在早期阶段进入退化期，并因此没有足够的生长期时间，则可能发生毛发脱落或毛发生长受到抑制。
特别地，毛真皮乳头细胞内质网中的钙充当信号转导途径以促进乳头干细胞的分化。此时，当Wnt/β-连环蛋白的信号转导途径被激活时，乳头干细胞分化成毛细胞(haircell)，进入生长期并维持正常的生长周期。此外，当Wnt/β-连环蛋白信号转导途径被激活时，多种生长因子例如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、成纤维细胞生长因子(ibroblast growth factor，FGF)等被分泌到毛真皮乳头细胞中，这有助于维持正常的生长周期。在另一方面中，已知当引起退化期的信号转导物质例如Dickkopf相关蛋白1(DKK1)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)或骨形态发生蛋白(bonemorphogenetic protein，BMP)等由于细胞中毛发脱落诱导激素(例如DHT)的作用而被抑制时，通常维持生长期，并被抑制进入退化期。作为结果，延长了因多种原因而缩短的生长期，促进了毛发生长，抑制了毛发脱落，并表现出毛发生长效果。
在这方面，韩国专利公开No.2015-0117609描述了由包含CD38的ADP-核糖基环化酶合成的NAADP用于调节钙的胞内浓度。然而，已知NAADP仅作为胞内钙分泌的早期信号，并且仅在酸性pH下NADP才可转化为NAADP。此外，由于酸性囊泡中的钙含量有限，难以稳定地维持钙浓度。因此，由于毛真皮乳头细胞持续分化为毛细胞，因此在实现毛发生长效果方面具有局限性。
因此，需要开发在多种pH条件下在预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长方面具有持续且优异效果并且不论年龄和性别均可适用的安全制剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供在预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长方面具有优异效果的药物组合物或化妆品组合物，其可通过促进人真皮乳头细胞增殖来预防、改善或治疗毛发脱落和促进毛发生长。
问题的解决方案
为了实现该目的，本发明提供了包含具有由以下式(I)表示的结构的化合物或其盐的药物组合物：
其中：
X和Y各自独立地选自OH、CHO、COOH、SH和NH2。
本发明还提供了药物组合物和化妆品组合物，其除具有由以上式(I)表示的结构的化合物或其盐之外还包含选自包含以下的组的至少一种：一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、一种或更多种生长因子、头蛋白、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐。
发明的有益效果
根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可通过包含具有由式(I)表示的结构的化合物或其盐而安全地使用而不论性别和年龄。此外，由于该组合物可稳定地维持人毛真皮乳头细胞中内质网的钙浓度和激活Wnt/β-连环蛋白信号转导途径，因此即使当乳头细胞条件为中性或碱性pH时，其通过促进乳头干细胞的分化表现出预防或治疗毛发脱落并促进毛发生长的优异效果并且这样的效果可持续很长时间。
附图说明
图1是示出根据实验例1的在人毛真皮乳头细胞中细胞毒性测试结果的图。
图2是示出根据实验例2的在人毛真皮乳头细胞中激活β-连环蛋白信号转导的效果的测量结果的图。
图3是示出根据实验例3的在人毛真皮乳头细胞中TGF-β2基因表达水平的测量结果的图。
图4是示出根据实验例3的在人毛真皮乳头细胞中LEF-1基因表达水平的测量结果的图。
图5是示出根据实验例5的在人毛真皮乳头细胞中钙浓度的持续时间的测量结果的图。
图6是示出根据实验例6的人体中毛发密度的测试结果的图。
具体实施方式
下面详细描述本发明。
本发明涉及用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物，其包含具有由以下式(I)表示的结构的化合物或其盐：
其中：
X和Y各自独立地选自OH、CHO、COOH、SH和NH2。
本发明还涉及用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物和用于预防或改善毛发脱落或者促进毛发生长的化妆品组合物，其包含：具有由以上式(I)表示的结构的化合物或其盐；以及选自包含以下的组的至少一种：一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、一种或更多种生长因子、头蛋白、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐。
在本发明的一个实施方案中，具有由以上式(I)表示的结构的化合物可以是环ADP核糖(cADPR)。
通常来说，当人毛真皮乳头细胞的胞内pH为酸性时，NADP通过CD38基因转化为NAADP。然而，当pH不是酸性，即为中性或碱性时，NADP通过CD38基因合成为cADPR。
本发明人在确认其以下发现之后完成了本发明：包含这样的cADPR的式(I)化合物或其盐通过稳定地维持人毛真皮乳头细胞内质网中的钙浓度和激活Wnt/β-连环蛋白信号转导途径来促进毛囊干细胞和人毛真皮乳头细胞的分化和增殖，从而表现出预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的效果。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物或其盐在总的药物组合物或化妆品组合物中的浓度可以是0.001至5ppm。
如果式(I)化合物的浓度小于0.001ppm，则预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的效果可能不充分。相反，如果浓度大于5ppm，则细胞毒性可能是个问题。作为一个具体实例，式(I)化合物的浓度优选为0.005至3ppm。此外，考虑到预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的安全性和效果二者，式(I)化合物的浓度可优选为0.01至2ppm。
根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可通过包含式(I)化合物或其盐在人毛真皮乳头细胞中稳定地维持钙浓度60分钟或更多，即使人毛真皮乳头细胞的胞内pH为7至9的中性或碱性。作为一个具体实例，根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可稳定地维持钙浓度60至120分钟，并因此与常规组合物相比具有持久效果的优点。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物或其盐可通过稳定地维持人毛真皮乳头细胞中的钙浓度和激活Wnt/β-连环蛋白信号转导途径来促进毛囊干细胞和毛真皮乳头细胞的分化和增殖。
此外，根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可通过除式(I)化合物或其盐之外还包含干细胞组分(选自生长因子、头蛋白、氨基酸、长链脂肪酸、活性因子和水溶性维生素中的一种或更多种)来增强预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的效果。
具有式(I)结构的化合物可作为游离物质以及可药用盐、溶剂合物、多晶型物和其前药提供。另外，具有式(I)结构的化合物或其盐不特别地受限制，只要其是以可在药物或化妆品中复合的形式即可。
在本发明的一个实施方案中，氨基酸可选自包含以下的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，并且氨基酸的盐不受限制，只要其是可药用盐即可。
如本文中使用的，术语“生长因子”是指具有促进人体中多种细胞的分裂、生长和分化的功能的多肽，并且包含通过基因重组或提取而合成获得的那些。
在本发明的一个实施方案中，生长因子可以是选自包含以下的组的一种或更多种：上皮生长因子(epithelial growth factor，EGF)、酸性成纤维细胞生长因子(acidicfibroblast growth factor，FGF(a))、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor，FGF(b))、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)。本组合物可通过包含这些生长因子通过激活Wnt/β-连环蛋白信号转导途径来改善维持正常生长周期的效果。
如本文中使用的，术语“头蛋白”是指参与人组织中神经组织、肌肉和骨的发育的蛋白质，并且头蛋白可通过本领域中已知的方法获得。
在本发明的一个实施方案中，尽管长链脂肪酸不受特别地限制只要其是饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸即可，但长链脂肪酸可选自包含以下的组：亚麻酸、豆蔻酸、油酸和棕榈酸。并且长链脂肪酸的盐不受特别地限制，只要其是可药用的即可。
在本发明的一个实施方案中，活性因子可以是选自包含以下的组的一种或更多种：肌醇、腺嘌呤、谷胱甘肽和胆固醇。
在本发明的一个实施方案中，水溶性维生素可以是选自包含以下的组的一种或更多种：硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酰胺(B3)、泛酸(B5)、吡哆醇(B6)、生物素(B7)、叶酸(B9)、氰钴胺素(B12)和抗坏血酸(C)，并且水溶性维生素的盐不受特别地限制，只要其是可药用的即可。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含具有以上式(I)的结构的化合物或其盐、一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、包含一种或更多种生长因子和头蛋白的混合物、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于组合物的总重量的10-7至5×10-4重量％，优选10-6至2×10-4重量％的量的具有式(I)结构的化合物或其盐。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于组合物的总重量的10-3至5×10-1重量％，优选10-2至1.5×10-1重量％，更优选4×10-2至1.2×10-1重量％的量的氨基酸或其盐，并且该量可根据生产和配制条件适当地调节。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含混合物，所述混合物包含基于组合物的总重量的10-5至5×10-2重量％，优选10-4至10-2重量％的量的生长因子和头蛋白。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于组合物的总重量的10-4至5×10-2重量％，优选5×10-4至10-2重量％的量的长链脂肪酸或其盐。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于组合物的总重量的10-4至5×10-2重量％，优选5×10-4至10-2重量％的量的活性因子。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于组合物的总重量的10-4至5×10-2重量％，优选5×10-4至10-2重量％的量的水溶性维生素或其盐。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物可包含基于100重量份的生长因子和头蛋白的4000重量份至40000重量份，优选16000重量份至40000重量份的量的氨基酸，
基于100重量份的生长因子和头蛋白的240重量份至4000重量份，优选1000重量份至4000重量份的量的水溶性维生素或其盐，
基于100重量份的生长因子和头蛋白的80重量份至1600重量份，优选160重量份至800重量份的量的活性因子，
基于100重量份的生长因子和头蛋白的200重量份至3200重量份，优选400重量份至1600重量份的量的长链脂肪酸或其盐，以及
基于100重量份的活性因子的6.25重量份至125重量份，优选12.5重量份至50重量份的量的生长因子。
在本发明的一个实施方案中，生长因子包含上皮生长因子(EGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF(a))、碱性成纤维细胞生长因子(FGF(b))、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和角质细胞生长因子(KGF)。此外，所述药物组合物或化妆品组合物中上皮生长因子(EGF)∶酸性成纤维细胞生长因子(FGF(a))∶碱性成纤维细胞生长因子(FGF(b))∶血管内皮生长因子(VEGF)∶血小板源性生长因子(PDGF)∶角质细胞生长因子(KGF)∶头蛋白的重量比可以是0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10，优选2至6∶4至8∶4至8∶1至2∶1至2∶1至2∶1至2，并且更优选2至4∶2至6∶2至6∶2至6∶2至6∶2至6∶2至6。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物中氨基酸或其盐∶长链脂肪酸或其盐∶活性因子∶水溶性维生素或其盐的重量比可以是100至2000∶10至200∶5至200∶10至200。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物或化妆品组合物还可包含在药物组合物或化妆品组合物的制造中常规使用的合适的载体、赋形剂和稀释剂。
特别地，使用通常使用的稀释剂或赋形剂例如可药用填充剂、增量剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等来配制组合物。另外，可添加抗凝剂、润滑剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等，并且可使用本领域中公知的方法配制组合物，以在向哺乳动物施用之后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。
根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可被配制成本领域中已知的常规药物制剂，并且优选地可将其配制成经皮制剂和通过表面应用的皮肤外用制剂。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可以是皮肤外用制剂，并且可被配制成适用于皮肤(特别是头皮)的任何可能的制剂，例如软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂、浆液剂(serum)、气雾喷雾剂、非气雾喷雾剂、泡沫剂、乳膏剂、洗剂、溶液剂或混悬剂。
根据本发明的药物组合物或化妆品组合物可每天一次或两次通过表面应用到期望预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的部位来施用。组合物的每日应用量为基于1重量％的活性成分的约0.5至3mg/cm2(皮肤表面积)，并且可根据应用部位的面积而提高或降低。施用的剂量和频率可根据患者的年龄、性别和毛发脱落进展的程度适当地提高或降低。
在另一方面中，根据本发明的化妆品组合物可以以应用于皮肤(特别是头皮)的任何可能的制剂应用。更特别地，组合物可以以如下的制剂来制备：例如生发液、毛发调理剂、毛发精华、毛发洗剂、毛发营养洗剂、洗发香波、毛发护发素、毛发处理剂、发乳、毛发营养乳、毛发保湿乳、毛发按摩乳、发蜡、毛发气雾剂、发膜、营养发膜、洗发皂、毛发清洁泡沫、发油、毛发干燥剂、护发剂、染发剂、烫发剂、毛发漂白剂、毛发凝胶(hair gel)、发釉、美发剂、毛发定型剂、毛发保湿剂、毛发摩丝或毛发喷雾剂。另外，还可将其制备为与皮肤接触的皮肤接触型物质，例如化妆品、洗涤剂和纤维。
在本发明的一个实施方案中，本领域技术人员可在不损害本发明的目的和效果的范围内适当地选择添加剂并将其与化妆品组合物混合。可被混合的添加剂的一些实例包括油和脂肪组分、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机和无机色素、有机粉末剂、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、醇、染料、芳香剂、血液循环促进剂、皮肤凉爽剂、脱水剂、纯净水等。
发明实施方式
在下文中，将通过实施例的方式更详细地描述本发明。对于本领域技术人员而言将明显的是以下实施例仅是举例说明性的并且可在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行多种改变和修改，并且这样的改变和修改也在所附权利要求的范围内。
制备例1.cADPR混合物和cADPR混合物溶液的制备
将购自Sigma-Aldrich(USA)的环ADP核糖(cADPR)(C202 SIGMA，CAS号：119340-53-3)与其中磷脂、卵磷脂、油酸和辛乙二醇以1∶1∶0.05∶0.05的重量比混合的介质进行混合，并随后将混合物用高速均化器进行均化以提供制备例1的cADPR混合物。
此外，将获得的cADPR混合物添加至1L纯净水中，以提供具有如以下表1中所述的cADPR含量的制备例1-1至1-8的cADPR混合物溶液。
[表1]
比较制备例1.NAADP脂质体混合物和NAADP脂质体混合物溶液的制备
根据“Acidic residues at the active sites of CD38 and ADP-ribosylcyclase determine nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate(NAADP)synthesis and hydrolysis activities”.The Journal of Biological Chemistry.281(39)：28951-7”中所述的方法，使用购自Sigma-Aldrich(USA)的NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate))、烟酸(nicotinic acid，NA)和ADP-核糖基环化酶来制备NAADP。将所制备的NAADP与通过将磷脂、卵磷脂、油酸和辛乙二醇以1∶1∶0.05∶0.05的比混合而制备的介质进行混合，并随后将混合物用高速均化器均化以提供比较制备例1的NAADP脂质体混合物。
此外，将获得的NAADP脂质体混合物添加至1L纯净水中，以提供具有如以下表2中所述的NAADP含量的比较制备例1-1和1-2的NAADP脂质体混合物溶液。
[表2]
比较制备例1-1 比较制备例1-2
NAADP的量(ppm) 0.1 0.5
实施例
根据表3至表5中所述的组成，通过已知方法制备根据本发明的药物组合物。特别地，将生长因子(上皮生长因子(EGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF(a))、碱性成纤维细胞生长因子(FGF(b))、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)以及角质细胞生长因子(KGF))和头蛋白的混合物和氨基酸、长链脂肪酸、活性因子和水溶性维生素的混合物添加至1L纯净水中，并将所得混合物与上述获得的cADPR或NAADP混合物进行混合，以提供实施例1至11和比较例1至3的药物组合物。
此时，除不包含cADPR混合物之外，以与实施例1中相同的方式制备比较例1的组合物。除包含NAADP混合物代替cADPR混合物之外，以与实施例1中相同的方式制备比较例2和3的组合物。
此外，根据韩国食品和药物安全部(Korean Ministry of Food and DrugSafety)和美国PCPC(Personal care products council，个人护理产品协会)的INCI[International nomenclature cosmetic ingredient，国际化妆品成分命名]针对化妆品或药物中使用的标准制备生长因子和头蛋白。通过将人源基因重组到大肠杆菌(E.coli)中来合成生长因子和头蛋白。通过SDS-PAGE和HPLC测量其含量，并使用高速均化器将其混合。
同时，根据韩国食品和药物安全部针对化妆品或药物中使用的标准制备氨基酸、长链脂肪酸、活性因子和水溶性维生素。表3至表5中的氨基酸是其中丙氨酸、精氨酸HCl、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸HCl、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸HCl、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸HCl、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸基于重量均匀混合的组成。维生素、活性因子和脂肪酸也基于重量均匀混合。每种组分含量的标准误差小于10％。
[表3]
[表4]
组分(单位∶ppm) 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11
cADPR 0.01 0.5 1.0 0.01 0.01 0.01
NAADP - - - - - -
EGF 1 1 1 1 1 1
FGF(a) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
FGF(b) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
VEGF 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
PDGF 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
KGF 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
头蛋白 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
氨基酸 600 600 600 800 1000 1200
生物素(B7) 30 30 30 40 50 60
维生素 6 6 6 7 8 9
活性因子 20 20 20 40 60 100
长链脂肪酸 40 40 40 60 80 100
[表5]
配方实施例-化妆品组合物的制备
通过使用制备例1的cADPR混合物以及实施例1和实施例7的药物组合物来制备具有根据以下表6的组成的配方实施例1和2以及比较配方实施例1和2的化妆品组合物。以下配方实施例旨在更具体地描述本发明，但不限制本发明的范围。
[表6]
(重量％) 比较配方实施例1 比较配方实施例2 配方实施例1 配方实施例2
纯净水 52.9 52.89 41.9 40.9
甘油 3 3 3 3
EDTA-Na 0.05 0.05 0.05 0.05
Amisoft CS-22 30 30 30 30
Miconate LES 12 12 12 12
柠檬酸 0.1 0.1 0.1 0.1
苯氧乙醇 0.7 0.7 0.7 0.7
乙基己基甘油 0.05 0.05 0.05 0.05
cADPR混合物 - 0.01(制备例1-1) 0.5 0.01
药物组合物 - - 11(实施例7) 11.95(实施例1)
NaCl 1 1 1 1
香料 0.2 0.2 0.2 0.2
总计 100 100 100 100
实验例1-人毛真皮乳头细胞中cADPR细胞毒性的测试
为了证实人毛真皮乳头细胞(human hair dermal papilla cell，HHDPC)中cADPR的细胞毒性，进行了MTT测定，该测定是用于测量细胞毒性的代表性方法，并且通过测量通过脱氢酶作用的线粒体还原能力来确定细胞毒性。
将人毛真皮乳头细胞在HDP试剂盒培养基(人毛真皮乳头细胞培养基试剂盒)中在37℃下在5％CO2的培养箱(由Thermo Fisher Scientific，USA制造)中培养。
将培养的细胞以3×104细胞/孔的浓度分配到24孔板中。18小时之后，向每个孔中添加根据制备例1-1至1-6的cADPR混合物溶液(分别为0.01、0.05、0.1、0.5、1和2ppm)。然后，将细胞在5％CO2的培养箱中在37℃下培养48小时。孵育48小时之后，每个孔用PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液洗涤一次，并添加有50μl 5mg/mL MTT试剂(Sigma，USA)和450μl新鲜培养基。将孔孵育2.5小时并随后去除上清液。当在每个孔中观察到甲臌晶体时，添加DMSO(二甲基亚砜)并在黑暗中震荡30分钟以溶解甲臌晶体，并随后使用分光光度计在750nm处测量吸光度。
由于测量的吸光度示出了由细胞还原的MTT的量，并且该量与每个孔中存活的人毛真皮乳头细胞的数目成正比，因此从吸光度计算表明细胞毒性的细胞活力。计算结果在表7和图1中示出，并且证实当在根据本发明的浓度范围内处理cADPR时未观察到细胞毒性。
[表7]
制备例1-1 制备例1-2 制备例1-3 制备例1-5 制备例1-6
细胞活力(％) 100 100 100 98 98
实验例2.在人毛真皮乳头细胞中通过使用cADPR混合物溶液的β-连环蛋白表达诱导作用的评价
cADPR在人毛真皮乳头细胞中诱导β-连环蛋白表达的作用通过使用TOPFlash萤光素酶报到基因测试(Promega)检查T细胞因子(T cell factor，TCF)的转录活性来证实。
以与实验例1中相同的方式培养人毛真皮乳头细胞。
将培养的人毛真皮乳头细胞以1×105细胞/孔的浓度分配在6孔板中。18小时之后，将细胞通过使用转化载体例如0.3μg/ml的带有新霉素抗性基因的pTOPFLASH和1μg/mlpFOPFLASH进行转化，并用基于新霉素的抗生素G418处理来选择经转化的细胞。
用制备例1-1至制备例1至4的每种cADPR混合物溶液处理经转化的细胞，并在不含血清的介质中培养24小时。并随后将培养的细胞用PBS洗涤两次，并用报道基因裂解缓冲液(Promega)裂解。然后，使用萤光素酶活性测定试剂盒(Promega)测量萤光素酶活性。
测量结果在图2中示出，其表明本发明的cADPR混合物溶液具有诱导β-连环蛋白表达的作用，以及TOPFLASH萤光素酶报道基因随β-连环蛋白的浓度而变化的活性。
实验例3.在人毛真皮乳头细胞中通过使用cADPR混合物溶液来测量与预防毛发脱落或促进毛发生长相关的基因的表达水平
测量了在人毛真皮乳头细胞中由cADPR引起的与预防毛发脱落或促进毛发生长相关的基因，例如淋巴增强子结合因子1(LEF-1，ThermoFisher Scientific，Hs01547250_ml)和转化生长因子(TGF-β2，ThermoFisher Scientific，Hs00234244_ml)的表达水平。
LEF-1是与预防毛发脱落或促进毛发生长相关的基因并且TGF-β2是诱导退化期并抑制毛囊生长的基因。
以与实验例1中相同的方式培养人毛真皮乳头细胞，并将培养的人毛真皮乳头细胞以3×105细胞/孔的浓度分配在6孔板中。18小时之后，分别将制备例1-1至1-3、1-7和1-8的cADPR混合物溶液用10nM二氢睾酮(DHT)一起处理。24小时之后，从细胞中分离RNA，并使用PCR(Applied Biosystems，USA)合成cDNA。使用具有合成cDNA TaqManTM探针的TaqMan测定(Life Technologies)通过实时PCR来测量相关基因水平的变化，并且LEF-1和TGF-β2的表达水平可从基因的水平来测量。
测量结果在图3和4中示出，并且从该结果可看出，当使用根据本发明的cADPR混合物溶液时，提高了LEF-1基因的表达并抑制了TGF-β2基因的表达。此外，证实了这些基因的表达水平随混合物中cADPR的浓度而变化。
实验例4.测量在人毛真皮乳头细胞中由包含cADPR的药物组合物引起的与预防毛发脱落或促进毛发生长相关的基因的表达水平
除使用实施例1至8和比较例1至3的药物组合物代替制备例1-1至1-3、1-7和1-8的cADPR混合物溶液之外，以与实验例3中相同的方式测量与预防毛发脱落或促进毛发生长相关的基因的表达水平。结果在表8和9中示出。表8和9中的值表示基于未处理的人毛真皮乳头细胞的基因表达水平的标准1的相对表达水平。
[表8]
TGF-β2/肌动蛋白mRNA的相对定量
实施例1 0.5
实施例2 0.8
实施例3 0.7
实施例4 0.7
实施例5 0.8
实施例6 0.5
实施例7 0.4
实施例8 0.4
比较例1 1.1
比较例2 0.7
比较例3 0.6
[表9]
LEF-1/肌动蛋白mRNA的相对定量
实施例1 2.1
实施例2 1.9
实施例3 2.2
实施例4 1.6
实施例5 1.8
实施例6 4.2
实施例7 3.3
实施例8 2.8
比较例1 1.3
比较例2 2.1
比较例3 2.6
从表8和表9可证实包含NAADP混合物的比较例2和3的组合物，以及包含cADPR混合物的实施例1至8的药物组合物，显示出提高了LEF-1基因的表达水平和抑制了TGF-β2基因的表达水平，而不包含cADPR或NAADP的比较例1的组合物显示出抑制了LEF-1基因的表达水平和提高了TGF-β2基因的表达水平。
当使用cADPR混合物时，LEF-1和TGF-β2基因表达水平的变化与当使用NAADP混合物时观察到的变化相似。然而，如可在以下实验例5中看到的，cADPR混合物和NAADP混合物在人毛真皮乳头细胞中在钙浓度的持续时间方面存在差异。因此，如实验例6中所示，包含cADPR混合物的药物组合物显示出更优异的增强毛发密度的效果。
实验例5.通过cADPR混合溶液测量人毛真皮乳头细胞中钙浓度持续时间的测试
测量了人毛真皮乳头细胞中钙浓度持续时间的变化，该变化取决于cADPR的浓度和时间。
以与实验例1中相同的方式培养人毛真皮乳头细胞。培养的人毛真皮乳头细胞分别用制备例1-3和1-4的cADPR混合物溶液和比较制备例1-1和1-2的NAADP脂质体混合物溶液进行处理。在10分钟、60分钟和120分钟之后，收获培养物溶液并使用感应耦合等离子体方法进行定量。特别地，通过以下方法进行定量：其中泼洒喷雾剂样品的混合物(Teledyneleeman labs，USA)以电子方式产生等离子体状态，并且与参照材料的光发射相比测量并转换光发射的量。
测量结果在表10和图5中示出。从该结果证实cADPR混合物溶液显示出比NAADP混合物溶液更高的钙浓度，并且甚至在120分钟之后仍维持钙分泌。
[表10]
10分钟之后 60分钟之后 120分钟之后
制备例1-3(cADPR，0.1ppm) 55 95 115
制备例1-4(cADPR，0.5ppm) 78 110 125
比较制备例1-1(NAADP，0.1ppm) 34 70 46
比较制备例1-2(NAADP，0.5ppm) 40 80 40
实验例6.人体中毛发密度的测试
根据由韩国食品和药物安全部提供的指南进行了将本发明的药物组合物和化妆品组合物应用于人体的测试。该测试进行了24周，并选择年龄为18至54岁的被诊断患有雄激素性脱发的男性和女性作为测试对象。将二十名对象分别指定测试组和对照组。
对于测试组，将实施例1至11的药物组合物和配方实施例1和2的化妆品组合物应用24周。对于对照组，将比较例1至3的药物组合物和比较配方例1和2的化妆品组合物应用24周。并随后测量毛发密度。以1至10的得分评价毛发密度，并将结果在以下表11和图6中示出。
对于以下表11的毛发密度得分，显示出135根毛发/cm2或更多的男性测试对象和显示出130根毛发/cm2或更多的女性测试对象被给予毛发密度得分为10。基于该标准，通过当毛发密度降低10％时，每次减去1分来给出毛发密度得分。
[表11]
/>
参照表11和图6，在药物组合物的情况下，比较例1的药物组合物甚至在24周时的密度得分为3或更低。比较例2和3的药物组合物显示出得分为4至6，这高于比较例1的药物组合物的得分，但低于实施例1至11的组合物的得分。实施例1至11的组合物显示出9或更高的高平均毛发密度得分。此外，在化妆品组合物的情况下，比较配方实施例1的组合物甚至在24周时的密度得分为3或更低。比较配方实施例2的组合物显示出平均密度得分为5至7，这高于比较配方实施例1的组合物的密度得分，但低于配方实施例1和2的组合物的得分。配方实施例1和2的组合物显示出的平均得分为8或更高。
从该结果证实了与不包含cADPR混合物或不包含NAADP混合物的组合物相比，根据本发明的药物组合物和化妆品组合物通过包含cADPR混合物对改善毛发密度具有更优异的效果。

Claims (4)

1.用于预防或治疗毛发脱落或者促进毛发生长的药物组合物，其包含化合物环ADP核糖或其盐、一种或更多种天然来源的氨基酸或其盐、一种或更多种生长因子、头蛋白、一种或更多种饱和或不饱和的C8至C18长链脂肪酸或其盐、一种或更多种活性因子和一种或更多种水溶性维生素或其盐，
其中所述组合物基于所述组合物的总重量包含10-7至5×10-4重量％的量的所述环ADP核糖或其盐、10-3至5×10-1重量％的量的所述氨基酸或其盐、10-5至5×10-2重量％的量的包含所述生长因子与头蛋白的混合物、10-4至5×10-2重量％的量的所述长链脂肪酸或其盐、10-4至5×10-2重量％的量的所述活性因子和10-4至5×10-2重量％的量的所述水溶性维生素或其盐，
其中所述生长因子包含：上皮生长因子EGF、酸性成纤维细胞生长因子FGF(a)、碱性成纤维细胞生长因子FGF(b)、血管内皮生长因子VEGF、血小板源性生长因子PDGF和角质细胞生长因子KGF，并且所述组合物中上皮生长因子EGF：酸性成纤维细胞生长因子FGF(a)：碱性成纤维细胞生长因子FGF(b)：血管内皮生长因子VEGF：血小板源性生长因子PDGF：角质细胞生长因子KGF：头蛋白的重量比是0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10∶0.1至10，
其中所述组合物中氨基酸或其盐：长链脂肪酸或其盐：活性因子：水溶性维生素或其盐的重量比是100至2000∶10至200∶5至200∶10至200。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述环ADP核糖或其盐在pH 7至9下维持所述毛真皮乳头细胞中的钙浓度60分钟至120分钟。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含：
基于100重量份的所述生长因子和头蛋白的4000重量份至40000重量份的量的所述氨基酸，
基于100重量份的所述生长因子和头蛋白的240重量份至4000重量份的量的所述水溶性维生素或其盐，
基于100重量份的所述生长因子和头蛋白的80重量份至1600重量份的量的所述活性因子，
基于100重量份的所述生长因子和头蛋白的200重量份至3200重量份的量的所述长链脂肪酸或其盐，以及
基于100重量份的所述活性因子的6.25重量份至125重量份的量的所述生长因子和头蛋白。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物为选自包含以下的制剂的形式：软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂、浆液剂、气雾喷雾剂、非气雾喷雾剂、泡沫剂、乳膏剂、洗剂、溶液剂和混悬剂。
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