CN111925343B - 一种利奈唑胺降解杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：以式(Ⅰ)所示的去氟利奈唑胺为原料，以碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，以碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂为催化剂，反应，得式(Ⅱ)所示的降解杂质。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于92％的式(Ⅱ)所示的降解杂质，可作为相关物质对照品，解决了利奈唑胺中杂质对照品来源的问题，对利奈唑胺质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。
背景技术
利奈唑胺，化学名：(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5-恶唑烷]甲基-1-乙酰胺，是一种新型的噁唑酮类抗菌药，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2009年获准在中国上市销售，该药物与其他抗菌药无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，具有较好的市场开发前景。
利奈唑胺注射液是该药的主要制剂品种之一，临床上用于敏感菌属的重症感染，疗效确切副作用轻微。在对利奈唑胺注射液的研制中发现，该注射液在高温灭菌和长期存放过程中极易产生降解杂质，这些杂质的产生会导致利奈唑胺注射液质量降低，从而影响该药物临床使用的安全性和有效性，因此，需要对利奈唑胺的质量进行控制。质控过程中需要采用高纯度杂质作为有关物质的对照品或者标准品。式(Ⅱ)所示的化合物为利奈唑胺的降解杂质，目前并没
有文献报道有效的合成方法，但作为利奈唑胺比较重要的杂质在质量研究以及制剂研究时应该给予高度重视。因此，研发一种收率和纯度均较高的式(Ⅱ)所示的化合物对利奈唑胺的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术中没有式(Ⅱ)所示的化合物的有效合成方法的问题，本发明提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，包括如下步骤：
以式(Ⅰ)所示的去氟利奈唑胺为原料，以碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，以碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂为催化剂，反应，得式(Ⅱ)所示的降解杂质；
相对于现有技术，本发明提供的式(Ⅱ)所示的降解杂质的合成方法，通过选择碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，并配合碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂作为催化剂，明显提高了去氟利奈唑胺水解反应的选择性，有效降低了副反应的发生，提高了目标产物的转化率。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于92％的式(Ⅱ)所示的降解杂质，可作为相关物质对照品，解决了利奈唑胺中杂质对照品来源的问题，对利奈唑胺质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
优选的，所述酯为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯中至少一种。
优选的有机溶剂可以提高反应速率，并减少副反应的发生。
优选的，所述酯和水的体积比为2-3:1。
优选的，所述去氟利奈唑胺与溶剂的质量体积比为1:20-23，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的酯和水的比例以及溶剂的加入量，不但可以充分溶解反应原料和催化剂，使原料和催化剂充分接触，充分发挥催化剂的催化作用，而且还可以保证在副反应最少的前提下，充分提高反应速率，提高目标产物的收率。
优选的，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钠中至少一种。
优选的，所述固体碱催化剂树脂为A-8XMP。
优选的碱性催化剂不仅可以加快反应速率，缩短反应时间，更重要的是，还可以提高反应的选择性，降低副反应的发生，进而提高目标化合物的纯度和收率。
优选的，所述去氟利奈唑胺与碱金属醇盐的摩尔比为1:1.5-6。
优选的，所述固体碱催化剂树脂的加入量为去氟利奈唑胺质量的3-5％。
优选的碱性催化剂的用量，可以保证最大限度的提高反应活性和反应选择性的同时，避免催化剂加入量过多影响目标产物的纯度。
优选的，所述反应为回流反应，反应时间为2.5-3.5h。
优选的反应温度和反应时间，可以在最大限度降低副反应的前提下，保证目标产物的收率和收率。
优选的，反应结束后还包括如下步骤：向反应结束的体系中加入二氯甲烷分液，向所得有机相中加入盐酸溶液洗涤2-3次，再用饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的降解杂质。
由于本发明选择了以去氟利奈唑胺为原料，在特定的催化剂和反应溶剂的条件下通过水解反应制备得到了纯度较高的式(Ⅱ)所示的降解杂质，因此反应产物只需经过简单后处理纯化即可得到纯度大于98％的产品，无需多步柱层析纯化过程，并且较大程度减少了产品的损失，提高了产品的收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
本发明实施例所使用的去氟利奈唑胺为普通市售产品。
实施例1
一种利奈唑胺降解杂质的合成方法：
在250mL圆底烧瓶中加入40mL乙酸乙酯和15mL水，再加入2.5g去氟利奈唑胺，室温搅拌条件下加入2.5g甲醇钠和0.1g固体碱催化剂树脂A-8XMP，混合均匀，升温至回流，TLC监测，反应2.5h基本无原料点，反应结束，加入80mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相用40mL0.2mol/L的盐酸溶液洗涤2次，再用40mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的目标产物2.12g。目标产物收率92.4％，纯度98.5％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ2.006(3H)，δ3.302-3.342(4H)，δ3.45-3.47(2H)，3.83-3.85(4H)，δ3.92(2H)，δ6.13(1H)，δ6.63(2H)，δ6.82(2H)。13CNMR：23.12，43.83，48.45，51.06，67.06，69.62，114.61，118.23，142.78，144.17，171.50。
MS：[M+H]+测定值为294.09。
实施例2
一种利奈唑胺降解杂质的合成方法：
在250mL圆底烧瓶中加入40mL乙酸异丙酯和20mL水，再加入3.0g去氟利奈唑胺，室温搅拌条件下加入2.3g乙醇钠和0.09g固体碱催化剂树脂A-8XMP，混合均匀，升温至回流，TLC监测，反应3h基本无原料点，反应结束，加入80mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相用40mL0.2mol/L的盐酸溶液洗涤2次，再用40mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的目标产物2.57g。目标产物收率93.4％，纯度98.9％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ2.006(3H)，δ3.302-3.342(4H)，δ3.45-3.47(2H)，3.83-3.85(4H)，δ3.92(2H)，δ6.13(1H)，δ6.63(2H)，δ6.82(2H)。13CNMR：23.12，43.83，48.45，51.06，67.06，69.62，114.61，118.23，142.78，144.17，171.50。
MS：[M+H]+测定值为294.09。
实施例3
一种利奈唑胺降解杂质的合成方法：
在250mL圆底烧瓶中加入40mL甲酸乙酯和13mL水，再加入2.3g去氟利奈唑胺，室温搅拌条件下加入1.2g叔丁醇钠和0.115g固体碱催化剂树脂A-8XMP，混合均匀，升温至回流，TLC监测，反应3.5h基本无原料点，反应结束，加入80mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相用40mL0.2mol/L的盐酸溶液洗涤2次，再用40mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的目标产物1.97g。目标产物收率93.2％，纯度99.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ2.006(3H)，δ3.302-3.342(4H)，δ3.45-3.47(2H)，3.83-3.85(4H)，δ3.92(2H)，δ6.13(1H)，δ6.63(2H)，δ6.82(2H)。13CNMR：23.12，43.83，48.45，51.06，67.06，69.62，114.61，118.23，142.78，144.17，171.50。
MS：[M+H]+测定值为294.09。
将本发明实施例1-3中的酯替换为本发明限定范围内的其他酯或者多种酯的组合，以及将实施例1-3中的碱金属醇盐替换为本发明限定范围内的其他醇盐或者多种醇盐的组合，均可达到与实施例1-3中基本相当的技术效果。
对比例1
本对比例提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，具体方法与实施例3完全相同，不同的仅是将催化剂替换为仅叔丁醇钠一种，叔丁醇钠的加入量为1.3115g。最终制备得到的目标产物1.75g，收率为82.8％，纯度为97.5％。
对比例2
本对比例提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，具体方法与实施例3完全相同，不同的仅是将叔丁醇钠替换为等摩尔量的氢氧化锂(0.26g)。最终制备得到的目标产物1.87g，收率为88.5％，纯度为97.3％。
对比例3
本对比例提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，具体方法与实施例3完全相同，不同的仅是将固体碱催化剂树脂A-8XMP替换为等量的HND-63固体碱催化剂(0.115g)。最终制备得到的目标产物1.85g，收率为87.7％，纯度为97.6％。
对比例4
本对比例提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，具体方法与实施例3完全相同，不同的仅是将催化剂替换为仅氢氧化锂(0.26g)一种。最终制备得到的目标产物1.67g，收率为79.2％，纯度为96.9％。
对比例5
本对比例提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，具体方法与实施例3完全相同，不同的是将反应溶剂中的甲酸乙酯替换为等量的甲醇。最终制备得到的目标产物1.92g，收率为90.9％，纯度为97.9％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
以式(Ⅰ)所示的去氟利奈唑胺为原料，以碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，以碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂为催化剂，反应，得式(Ⅱ)所示的降解杂质；所述固体碱催化剂树脂为A-8XMP；
2.如权利要求1所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述酯为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯中至少一种。
3.如权利要求1或2所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述酯和水的体积比为2-3:1。
4.如权利要求3所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述去氟利奈唑胺与溶剂的质量体积比为1:20-23，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
5.如权利要求1所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钠中至少一种。
6.如权利要求1所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述去氟利奈唑胺与碱金属醇盐的摩尔比为1:1.5-6。
7.如权利要求1的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂树脂的加入量为去氟利奈唑胺质量的3-5％。
8.如权利要求1的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述反应为回流反应，反应时间为2.5-3.5h。
9.如权利要求1的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，反应结束后还包括如下步骤：向反应结束的体系中加入二氯甲烷分液，向所得有机相中加入盐酸溶液洗涤2-3次，再用饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的降解杂质。
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