CN111848645B - 一种制备舒巴坦酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一舒巴坦酸的制备方法，采用次磷酸作为重氮化反应试剂的同时次磷酸也作为还原试剂使用，做到了重氮化与还原反应一锅法，所得中间体经高锰酸钾氧化得到舒巴坦酸。本发明的产物为舒巴坦酸，废盐产生量相对传统工艺大幅降低，生产成本及反应危险系数有明显降低，具备较好的经济效益和社会价值。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种制备舒巴坦酸的方法。
背景技术
舒巴坦酸的合成方法,分子式：C8H11NO5S，分子量：233.24。
舒巴坦酸是抗生素中间体，本品为半合成的β-内酰胺酶抑制剂,与β-内酰胺类抗生素合用,有较好的抗菌作用，主要用于合成舒巴坦钠。
有专利报道以6-APA经重氮化、溴化后再经氧化生成砜，最后还原脱溴得到目标产物舒巴坦酸，收率在70～86％。
该方法存在以下几个问题：(1)重氮化与溴化过程需要用到大量溴素，不仅加大了反应操作危险性及设备选材的困难，还因为溴素价格较高造成原料成本较高；(2)重氮化与溴化反应因为牵涉到过量溴素的后处理，会生成大量无机废盐；(3)因为重氮化用溴素取代氨基，再后期需要，用锌粉等进行还原脱溴，造成了大量无机废盐及反应废水的生成；
因此，急需开发一种三废产生量少、危险系数低、生产成本小的舒巴坦酸合成方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种舒巴坦酸的制备方法。该制方法解决了传统的舒巴坦酸合成过程中废盐量大，生产成本高，危险系数高的问题，具有操作简单、环境友好、收率高、生产成本低的优点。
为了实现上述目的，本发明是通过下述的技术方案来实现的：
使用次磷酸作为重氮化反应酸，同时次磷酸作为还原剂来进行氢化反应，目标产物舒巴坦酸收率88～92％；
一种制备舒巴坦酸的方法，包括如下步骤：
(1)在溶剂中加入次磷酸，控温在0～5℃分批加入6-APA；待固体溶解后，控制温度-5～0℃，加入亚硝酸钠固体，搅拌反应30～60min；反应液萃取，萃取有机相纯水洗涤；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水，降温至-5～0℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.0～7.5；搅拌下滴加高锰酸钾、磷酸与纯水配制的溶液，过程控制温度0～5℃，滴完保温反应1-2h，盐酸调pH＝1.5～2.5；分层，水相萃取，合并有机相，用纯水洗涤，有机相减压蒸干，得舒巴坦酸产品；
步骤(1)所述次磷酸作为重氮化酸及还原剂使用。
步骤(1)所述次磷酸与6-APA质量比为1:1.2～1.5。
步骤(1)所述溶剂为水、乙醇中的一种。
步骤(1)所述次磷酸与亚硝酸钠摩尔比为1：0.2-0.25。
步骤(1)所述6-APA与有机溶剂的质量比为1：5～10。
步骤(2)所述6-APA与高锰酸钾摩尔比为1：1.2～2.5。
步骤(2)所述的磷酸、高锰酸钾与水三者的质量比为1:10:60～65。
所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的一种。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的舒巴坦酸的合成方法，避免了溴素的使用，降低了生产操作危险性及设备选材的困难，同时降低了原料成本及过量溴素的后处理的大量废盐生成；
(2)使用次磷酸作为重氮化试剂，同时作为还原剂，为一锅法反应，减少了混盐的生成及避免了锌粉还原步骤，避免了大量无机废盐及反应废水的生成
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
(1)在反应瓶中加入纯水198g，次磷酸33g(0.5mol)，0℃分批加入6-APA 39.6g，待固体溶解后，控制温度-5℃，加入亚硝酸钠固体6.9g，搅拌反应30min；反应液100mL*2乙酸乙酯萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至-5℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.0；搅拌下滴加高锰酸钾34.7g、磷酸3.47g与纯水208g的混合溶液，过程控制温度0℃，滴完保温反应1h，盐酸调pH＝1.5，分层，水相用乙酸乙酯150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体39.5g。
实施例2
(1)在反应瓶中加入乙醇495g，次磷酸33g(0.5mol)，5℃分批加入6-APA 49.5g，待固体溶解后，控制温度0℃，加入亚硝酸钠固体8.6g，搅拌反应60min；反应液100mL*2二氯甲烷萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至0℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.5；搅拌下滴加高锰酸钾90.4g、磷酸9g与纯水587.6g的混合溶液，过程控制温度5℃，滴完保温反应2h，盐酸调pH＝2.5，分层，水相用二氯甲烷150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体49.5g。
实施例3
(1)在反应瓶中加入乙醇198g，次磷酸33g(0.5mol)，3℃分批加入6-APA 39.6g，待固体溶解后，控制温度3℃，加入亚硝酸钠固体7.6g，搅拌反应50min；反应液100mL*2甲苯萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至3℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.2；搅拌下滴加高锰酸钾43.4g、磷酸4.34g与纯水269g的混合溶液，过程控制温度2℃，滴完保温反应1.5h，盐酸调pH＝2.0，分层，水相用甲苯150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体39.5g。
实施例4
(1)在反应瓶中加入水369.6g，次磷酸33g(0.5mol)，5℃分批加入6-APA 46.2g，待固体溶解后，控制温度0℃，加入亚硝酸钠固体8.6g，搅拌反应50min；反应液100mL*2氯仿萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至4℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.5；搅拌下滴加高锰酸钾67.5g、磷酸6.75g与纯水405g的混合溶液，过程控制温度5℃，滴完保温反应1h，盐酸调pH＝2.2，分层，水相用氯仿150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体46.3g。
Claims (4)
1.一种制备舒巴坦酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在溶剂中加入次磷酸，控温在0～5℃分批加入6-APA；待固体溶解后，控制温度-5～0℃，加入亚硝酸钠固体，搅拌反应30～60min；反应液萃取，萃取有机相纯水洗涤；
(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水，降温至-5～0℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.0～7.5；搅拌下滴加高锰酸钾、磷酸与纯水配制的溶液，过程控制温度0～5℃，滴完保温反应1-2h，盐酸调pH＝1.5～2.5；分层，水相用萃取剂萃取，合并有机相，用纯水洗涤，有机相减压蒸干，得舒巴坦酸产品；步骤(1)所述:溶剂选自水、乙醇中的一种；
步骤(1)所述:次磷酸与6-APA质量比为：1:1.2～1.5；
步骤(1)所述:6-APA与溶剂的质量比为：1：5～10；
步骤(1)所述:反应温度为-5～0℃。
2.如权利要求1所述的制备舒巴坦酸的方法，其特征在于，6-APA:高锰酸钾的摩尔比为1：1.2～2.5。
3.如权利要求1所述的制备舒巴坦酸的方法，其特征在于，步骤(2)所述的磷酸、高锰酸钾与纯水三者的质量比为1:10:60～65。
4.如权利要求1所述的制备舒巴坦酸的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的一种或几种。
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