CN117447371A - 一种2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用连续流技术制备2‑氯‑6‑(苯硫基)苯乙酸的方法，包括如下步骤：分别将2‑氯‑6‑胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液、无机酸溶液连续通入重氮反应器中混合进行连续化重氮化反应，得到重氮盐混悬液；再将重氮盐混悬液与取代组分溶液在取代反应器内进行取代反应，生成目标产物。本发明提供重氮化反应、取代反应系统集成连续流制备2‑氯‑6‑(苯硫基)苯乙酸，克服了采取常规的间歇式反应釜不容易放大生产的缺点，具有反应效率高、收率高、产品质量稳定、安全性高等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种基于微反应器的连续流制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法。
背景技术
2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸是一种具有较高应用价值的有机化合物，是制备农药、医药的重要中间体。发明人采用传统的工艺在间歇式反应釜中通过重氮化反应和取代反应制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸时发现：重氮化反应为放热反应，重氮盐具有热不稳定性，容易分解或发生副反应，因此重氮化需要严格控制温度，但反应釜热交换比较慢，不利于控温；而取代反应为吸热反应，升温有利于反应的进行。采取常规的反应釜进行重氮化反应时，不同温度的原料液在釜内混合时，传质传热不均匀而导致局部的温度、pH值、化学配比的差异，加剧了重氮盐的分解或副反应的发生，造成产品质量较差，收率较低。并且采取传统的反应釜进行重氮化反应时，若出现控温不良时，存在发生爆炸的风险。
因此，本领域还需开发可连续大批量、安全地制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续流制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法，相对于传统釜式间歇合成方法，所述的方法合成效率高，产率高，产品质量稳定、工艺安全可控。
本发明的第一方面，提供一种连续流制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)分别将2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液、无机酸溶液连续通入重氮反应器中混合后并进行连续化重氮化反应，得到重氮盐混悬液；
(2)重氮盐混悬液与取代组合物在取代反应器内进行取代反应，生成2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸，
其中，所述的无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸或两种以上的组合；
所述的取代组合物包含取代组分和无机碱；所述的取代组分为苯硫酚钠或苯硫酚；所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两种的组合。
本发明中，所述重氮反应器包括第一微通道冷却器、第二微通道冷却器、混合器以及重氮化微通道反应器，其中第一微通道冷却器、第二微通道冷却器分别通过管道与混合器进口相通，重氮化微通道反应器与所述混合器出口连通，2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液经进料泵泵入第一微通道冷却器后进入混合器，无机酸溶液经进料泵泵入第二微通道冷却器后进入混合器，反应液经过混合器混合后进入重氮化微通道反应器进行连续化重氮化反应，得到重氮盐混悬液。
所述取代反应器与所述重氮反应器相通，具体与重氮化微通道反应器的出口相通，重氮盐混悬液与取代组合物在取代反应器内进行取代反应，生成2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸。
在另一优选例中，所述的取代反应器是指与所述重氮化微通道反应器出口连通的反应釜。
本发明不对进料泵、微通道冷却器、混合器、重氮化微通道反应器的具体型号及大小进行限定，只要满足物料的停留时间，流出的重氮盐混悬液温度符合要求即可。
在另一优选例中，2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液为2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠的混合水溶液。
在另一优选例中，所述的无机酸选自盐酸与硫酸的组合，硫酸和磷酸的组合，盐酸和磷酸的组合，优选地，所述无机酸为硫酸。
在另一优选例中，所述无机酸溶液为无机酸的水溶液。
在另一优选例中，所述的取代组分为苯硫酚钠。
在另一优选例中，所述无机碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述的无机酸与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为2～8:1。
在另一优选例中，所述的无机酸与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为4～6:1。
在另一优选例中，所述的无机酸与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1、6.0:1、7:1、8:1，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用。
在另一优选例中，亚硝酸钠与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为1～3:1。
在另一优选例中，亚硝酸钠与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为1.1～1.5:1。
在另一优选例中，亚硝酸钠与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用。
在另一优选例中，所述的无机碱和取代组分的摩尔比例为2～15:1。
在另一优选例中，所述的无机碱和取代组分的摩尔比例为6～14：1。
在另一优选例中，所述的无机碱和取代组分的摩尔比例为2:1、3:1、4:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用。
在另一优选例中，所述的取代组分和重氮盐混悬液中重氮盐的摩尔比例为1～3:1。
在另一优选例中，所述的取代组分和重氮盐混悬液中重氮盐的摩尔比例为1～3:1，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为(1.1～1.8)：1
在另一优选例中，所述的重氮化反应温度为零下10℃～20℃。
在另一优选例中，所述的重氮化反应温度为零下10℃～20℃，例如可以是零下10℃、零下8℃、零下5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为零下5℃～5℃。
在另一优选例中，所述的重氮化反应的时间为10～600秒。
本发明中，重氮化反应时间是指：从两股物料进入混合器开始，到从微通道反应器中流出至取代反应器物料所经历的时间。可选地，步骤(1)中所述的重氮化反应时间为10～600秒，例如可以是10秒、15秒、20秒、30秒、60秒、90秒、150秒、200秒、250秒、300秒、400秒、500秒、600秒，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为100～300秒。
在另一优选例中，取代组合物以水溶液的形式置于取代反应器内。
在另一优选例中，所述的取代反应的温度为20～60℃。
在另一优选例中，取代反应温度为20℃～60℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为30℃～45℃。
在另一优选例中，所述的取代反应的时间为6～48小时。
在另一优选例中，所述的取代反应时间为6～48小时，例如可以是6小时、8小时、10小时、15小时、20小时、25小时、35小时、40小时、50小时、60小时、68小时，但不限于所例举的数值，数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为8～24小时。
在另一优选例中，所述重氮盐混悬液温度不超过30℃，优选为不超过20℃。
在另一优选例中，所述重氮盐混悬液温度为零下5-30℃，可以是-5℃、0℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、25℃、30℃，较佳为5-20℃。
在另一优选例中，所述方法还包括后处理步骤。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：
将醋酸滴加至取代反应器内取代反应的产物，过滤、干燥后将固体用乙醇和异丙醇溶解，滴加稀盐酸，析出固体，过滤、干燥后将固体用乙醇、异丙醇和正庚烷的混合溶液进行打浆，过滤收集固体并干燥。
发明人在开发2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸制备方法时发现，重氮化反应采取传统的间歇式釜式反应，存在反应放热大，安全性低，副反应多，反应重复性、可控性差等缺陷，为克服该缺陷，发明人开发了连续流技术制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法，在微通道反应器内进行氨基化合物和亚硝酸盐、无机酸溶液混合进行重氮化，其能够利用微通道反应器的强换热能力，使步骤(1)的混合温度控制在合适的范围内，抑制了副反应，减少了重氮化物的分解，增加了重氮盐的稳定性，然后流入取代反应器进行取代反应得到目标产物。能够显著降低反应风险，提高生产工艺的本质安全度。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为连续化生产系统示意图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种使用连续流技术制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法，在微通道反应器内氨基化合物和亚硝酸盐、无机酸溶液混合进行重氮化，利用微通道反应器的强换热能力，使混合温度控制在合适的范围内，抑制了副反应，减少了重氮化物的分解，增加了重氮盐的稳定性，然后重氮盐混悬液流入取代反应器进行取代反应得到目标产物，显著降低反应风险，提高生产工艺的本质安全度。在此基础上，完成了本发明。
连续化生产系统
如图1所示，本发明的连续化生产系统包括：
2-氯-6-胺基苯乙酸与亚硝酸钠混合液储存罐1，用于储存化合物I和亚硝酸钠的水溶液，优选在惰性气氛(如氮气)下，较佳地，储存罐1控温在0～5℃；
无机酸溶液储存罐2，用于储存无机酸(如浓硫酸)水溶液，优选在惰性气氛(如氮气)下，较佳地，储存罐2控温在0～5℃；
取代反应器9，用于储存取代组合物(包含前述取代组分和无机碱)的水溶液，其温度在0～20℃(如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃)；
物料溶液的进料泵3、4；
重氮化反应系统10，由第一微通道冷却器5，第二微通道冷却器6，混合器7和重氮化微通道反应器8构成，温度在零下5℃～5℃之间；
其中，2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液经进料泵3通过第一微通道冷却器5冷却后进入混合器7，无机酸水溶液经进料泵4通过第二微通道冷却器6冷却后进入混合器7，反应液经过混合器7后，进入重氮化微通道反应器8，之后滴入取代反应器9中，进行取代反应，较佳地，控温在20～45℃之间(如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明实施例涉及的反应路线如下：
实施例1
将12.0kg化合物I置于反应釜A中，加100kg纯化水溶解，取6.69kg亚硝酸钠溶解于12.6kg纯化水中，然后加入到反应釜A中，控温-5-5℃搅拌，待用。
在反应釜B中加入138kg纯化水，控制温度在0～10℃之间，缓慢分批加入34kg浓硫酸，加完后将内温降至-5--10℃，待用。
在反应釜C中加入230kg纯化水，加入氢氧化钠31kg，搅拌溶解后再加入苯硫酚钠10.1kg，搅拌溶清后，控制内温在低于40℃，待用。
将反应釜A中的溶液缓慢滴加至反应釜B的硫酸水溶液中，滴加过程控制内温处于-5-5℃之间，滴加完毕后再搅拌0.5小时，制得重氮盐溶液。将重氮盐溶液滴加至反应釜C中，控制内温低于40℃至滴加完毕，控制内温38～42℃之间继续搅拌28小时，然后反应液过滤去除不溶物，滤液转移回反应釜C内，控内温在20～35℃之间，滴加90％的醋酸溶液29L，控制滴加时间在0.5～1小时之间，滴加完毕后搅拌15小时，过滤得固体并干燥，干燥后的固体用10.8L乙醇和21.6L异丙醇在氮气保护下加热到75～85℃溶清，缓慢降温后滴加至28L稀盐酸(1N)中，析出大量黄色固体，过滤固体并干燥，然后用4.5L乙醇、9.0L异丙醇和27.0L正庚烷的混合溶液进行打浆1小时，过滤收集固体并干燥，得6.4kg淡黄色固体(II)，收率35.％，纯度98.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.47(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.37(m,2H),7.27(m,5H),3.96(s,2H).MS(ESI):m/z计算值C14H11ClO2S[M+Na]-:301.01,实测301.0.
实施例2
将30.0g化合物I和14.0g亚硝酸钠溶解于440mL纯化水中，置于储液罐1中，控温在0～5℃；将89.0g浓硫酸溶解于152mL纯水中，置于储液罐2中，控温在0～5℃；将25.6g化合物苯硫酚钠和77.6g氢氧化钠置于取代反应器9中，加入203mL纯化水使溶解，降温至20℃以下。
控制重氮反应器10内温度在零下5℃～5℃之间，控制进料泵3的流速为31mL/min，进料泵4的流速13.1mL/min，反应液经过混合器7后，进入重氮化微通道反应器8，控制反应液在微通道反应器中的停留时间2.5分钟后滴入取代反应器9中，滴加完毕后控内温在30～45℃之间反应12小时，然后过滤去除不溶物，滤液转移至反应釜9内，控内温在20～35℃之间，滴加90％的醋酸溶液33mL，控制滴加时间在0.5～1小时之间，滴加完毕后搅拌15小时，过滤得固体并干燥，干燥后的固体用24mL乙醇和48mL异丙醇在氮气保护下加热到75～85℃溶清，缓慢降温后滴加至65mL稀盐酸(1N)中，析出大量黄色固体，过滤固体并干燥，然后用10mL乙醇、20mL异丙醇和60mL正庚烷的混合溶液进行打浆1小时，过滤收集固体并干燥，得29.4g淡黄色固体(II)，收率65.4％，纯度97.1％，核磁与实施例1一致。
实施例3
将30.0g化合物I和14.0g亚硝酸钠溶解于440mL纯化水中，置于储液罐1中，控温在0～5℃；将87.6g浓盐酸溶解于128mL纯水中，置于储液罐2中，控温在0～5℃；将25.39g化合物苯硫酚钠和62.5g氢氧化钠置于取代反应器9中，加入203mL纯化水使溶解，降温至20℃以下。
控制重氮反应器10内的温度在零下5℃～5℃之间，控制进料泵3的流速为31mL/min，进料泵4的流速13.1mL/min，反应液经过混合器7后，进入重氮化微通道反应器8，控制反应液在微通道反应器中的停留时间2.5分钟后滴入取代反应器9中，滴加完毕后控内温在30～40℃之间反应18小时，然后过滤去除不溶物，滤液转移至反应釜9内，控内温在20～35℃之间，滴加90％的醋酸溶液33mL，控制滴加时间在0.5～1小时之间，滴加完毕后搅拌12小时后过滤收集固体并干燥，干燥后的固体用24mL乙醇和48mL异丙醇在氮气保护下加热到75～85℃溶清，缓慢降温后滴加至65mL稀盐酸(1M)中，析出大量黄色固体，过滤固体并干燥，然后用10mL乙醇、20mL异丙醇和60mL正庚烷的混合溶液进行打浆1小时，过滤收集固体并干燥，得28.5g淡黄色固体(II)，收率63.3％，纯度97.8％，核磁与实施例1一致。
实施例4
将30.0g化合物I和14.0g亚硝酸钠溶解于440mL纯化水中，置于储液罐1中，控温在0～5℃；将90.1g浓硫酸溶解于152mL纯水中，置于储液罐2中，控温在0～5℃；将25.39g化合物苯硫酚钠和109.3g氢氧化钾置于取代反应器9中，加入203mL纯化水使溶解，降温至20℃以下。
控制重氮反应器10内温度在零下5℃～5℃之间，控制进料泵3的流速为31mL/min，进料泵4的流速13.1mL/min，反应液经过混合器7后，进入重氮化微通道反应器8，控制反应液在微通道反应器中的停留时间2.5分钟后滴入取代反应器9中，滴加完毕后控内温在30～45℃之间反应19小时，然后过滤去除不溶物，滤液转移至反应釜9内，控内温在20～35℃之间，滴加90％的醋酸溶液33mL，控制滴加时间在0.5～1小时之间，滴加完毕后过滤收集固体并干燥，干燥后的固体用24mL乙醇和48mL异丙醇在氮气保护下加热到75～85℃溶清，缓慢降温后滴加至65mL稀盐酸(1M)中，析出大量黄色固体，过滤固体并干燥，然后用10mL乙醇、20mL异丙醇和60mL正庚烷的混合溶液进行打浆1小时，过滤收集固体并干燥，得27.8g淡黄色固体(II)，收率61.7％，纯度98.5％，核磁与实施例1一致。
实施例5
将8.23kg化合物I和3.8kg亚硝酸钠溶解于131kg纯化水中，置于储液罐1中，控温在0～5℃；配制35.33％的浓硫酸65.6kg，置于储液罐2中，控温在0～5℃；将6.87kg化合物苯硫酚钠和21.1kg氢氧化钠置于取代反应器9中，加入51.2kg纯化水使溶解，降温至15℃以下。
控制重氮反应器10内的温度在零下5℃～5℃之间，控制进料泵3的流速为14.61kg/h，进料泵4的流速7.21kg/h，反应液经过混合器7后，进入重氮化微通道反应器8，控制反应液在微通道反应器中的停留时间2.5分钟后滴入取代反应器9中，滴加完毕后控内温在30～45℃之间反应15小时，然后过滤去除不溶物，滤液转移至反应釜9内，控内温在20～35℃之间，滴加90％的醋酸溶液20.1L，控制滴加时间在1～2小时之间，滴加完毕后再搅拌12小时，然后过滤收集固体并干燥，干燥后的固体用7.5L乙醇和15L异丙醇在氮气保护下加热到75～85℃溶清，缓慢降温后滴加至20L稀盐酸(1M)中，析出大量黄色固体，过滤固体并干燥，然后用3L乙醇、6L异丙醇和18.5L正庚烷的混合溶液进行打浆2小时，过滤收集固体并干燥，得8.59kg淡黄色固体(II)，收率67.6％，纯度97.2％，核磁与实施例1一致。
上述实施例结果表明，采用常规间歇式釜式反应制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸，重氮化合物制备完成后需要缓慢滴加到取代反应釜中，滴加的过程中重氮化物就会分解或生产副产物。采用连续流反应，生成的重氮化合物马上滴加至取代反应附中，重氮化物的副反应减少，直观体现是产率增高。具体地，相对于实施例1采用间歇式釜式反应方法，实施例2-5采用连续流技术进行制备，产率由30％左右提升至60％以上。
此外，采取釜式反应制备重氮盐，重氮盐对温度敏感，量很大时，控温不好存在分解爆炸的风险，采用连续流反应，可以将混合温度控制在合适的范围内，抑制了副反应，减少了重氮化物的分解，增加了重氮盐的稳定性，能够显著降低反应风险，提高生产工艺的本质安全度。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种连续流制备2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)分别将2-氯-6-胺基苯乙酸和亚硝酸钠混合溶液、无机酸溶液连续通入重氮反应器中混合后并进行连续化重氮化反应，得到重氮盐混悬液；
(2)重氮盐混悬液与取代组合物在取代反应器内进行取代反应，生成2-氯-6-(苯硫基)苯乙酸，
其中，所述的无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸或两种以上的组合；
所述的取代组合物包含取代组分和无机碱；所述的取代组分为苯硫酚钠或苯硫酚；所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两种的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无机酸与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为2～8:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，亚硝酸钠与2-氯-6-胺基苯乙酸的摩尔比为1～3:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无机碱和取代组分的摩尔比例为2～15:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的取代组分和重氮盐混悬液中重氮盐的摩尔比例为1～3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的重氮化反应温度为零下10℃～20℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的重氮化反应的时间为10～600秒。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的温度为20～60℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的时间为6～48小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重氮盐混悬液温度不超过30℃。
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