CN111848488B

CN111848488B - 一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法

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Publication number: CN111848488B
Application number: CN202010565034.0A
Authority: CN
Inventors: 章芳俊; 赵志伟; 邵银林
Original assignee: Wenzhou Medical University
Current assignee: Wenzhou Medical University
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2022-12-27
Anticipated expiration: 2040-06-19
Also published as: CN111848488A

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成3‑硒基吲哚衍生物的方法。本发明在非金属添加剂作用下，以化合物2‑苯乙烯基苯胺衍生物与有机二硒醚为原料，通过“一锅法”实现串联环化反应从而合成结构多样化的3‑硒基吲哚衍生物。本发明方法操作简便、反应选择性高，普适性广，绿色环保避免金属试剂的使用。

Description

一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法。

背景技术

吲哚衍生物是一类重要的有机化合物，在生物医药、食品、化妆品、染料、材料、农药及天然产物的分子骨架里都广泛存在。然而在众多的吲哚衍生物中，3-硒基吲哚由于其各种出色的生物活性和药理活性而倍受关注。因此其高效地合成方法研究具有很大的应用价值和广泛的应用前景。

在过去的几十年中，已经开发了多种合成3-硒基吲哚的策略。主要是通过一系列合适的硒化试剂利用金属或无金属方法在已存在的吲哚的3-位上进行直接硒化(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,5772-5776；Chem.Commun.2018,54,8781-8784；Green.Chem.,2017,19,5559-5563)。然而，许多可用的吲哚衍生物价格昂贵或具有有限的C-Se键形成范围限制了这种方法的广泛使用。与吲哚直接硒基化相比，利用2-炔基苯胺衍生物的串联环化/硒基化反应已引起更多关注(Synlett.2019,30,207-212；Adv.Synth.Catal.2018,360,180-185；Org.Chem.Front.2017,4,1322-1330；Adv.Synth.Catal.2011,353,2739-2748；)。该方法的优势在于可以设计一种高效且多样化的方法，用于同时构建吲哚骨架并形成C-Se键。而利用2-乙烯基苯胺作为起始原料的报道十分罕见。这可能是由于2-乙烯基苯胺比2-炔基苯胺衍生物具有较低的不饱和度和较弱的活性。在2012年，文献(Chem.Commun.2012,48,10052-10054.)报告了2-(二溴(氯)乙烯基)-N-甲基磺酰基苯胺与二硒化物的串联反应生成了相应的3-硒基吲哚。该方案仍在强碱性条件下通过2-炔基苯胺作为关键中间体。文献(J.Heterocyclic.Chem.1992,29,899-904.)描述了将2-乙烯基苯胺衍生物与过量的N-苯基硒代琥珀酰亚胺(2.4当量)串联聚合得到3-硒基吲哚。这种方法缺乏底物通用性且要求苛刻的条件(干燥的氯甲烷，N₂气氛和48h反应时间)。

上述方法合成3-硒基吲哚衍生物方法的条件苛刻，工艺较为复杂，且其原料如官能团化胺、吲哚啉以及一些复杂催化剂来源并不广泛、制备方法也较为复杂、成本较高。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法。

本发明所采取的技术方案如下：一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法，包括如下步骤：在添加剂存在下，以式(I)所示化合物2-苯乙烯基苯胺衍生物与式(II)所示化合物有机二硒醚为原料，在溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示化合物3-硒基吲哚衍生物；其反应式为：

其中，添加剂为N-氟代双苯磺酰胺。

优选地，所述溶剂为吡啶。

优选地，以摩尔比计算：式(I)化合物/式(II)化合物/添加剂为1.0/1.0/2.0。

优选地，制备3-硒基吲哚衍生物的反应温度为80-120℃。

优选地，制备3-硒基吲哚衍生物的反应温度为100-120℃。

优选地，制备3-硒基吲哚衍生物的反应时间4-6h。

本发明的有益效果如下：本发明在空气和水分不敏感的条件下，选用原料2-苯乙烯基苯胺衍生物与二硒化物在非金属的有机添加剂的作用下通过一锅法实现目标3-硒基吲哚衍生物高效的合成。相较于以往方法，反应条件和底物普适性有明显改善，这是其它方法难以实现的。本发明具有以下优点和创新之处：

(1)原料(式(I)化合物和式(II)化合物)来源广泛，易于商业购买或制备；

(2)反应普适性好，产率高，大部分反应产率在90％以上，原子经济性高；

(3)反应无金属化合物参与，符合绿色化学发展的需要；

(4)提供了一种制备3-硒基吲哚衍生物的方法，该方法具有操作简便，反应选择性强，产物收率高，反应条件温和，对空气和水不敏感，反应时间短，制备过程和产物分离提纯简便，灵活性强。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。

以下反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠，然后萃取、干燥、过柱分离，得到产物。

以(E)-2-苯乙烯基苯胺(1a)和二苯二硒化物(2a)为底物，设置不同的反应条件进行反应，具体如表1所示。

以NFSI为添加剂，以THF为溶剂，发现在空气中用1当量的2a和过量的NFSI(2.0equiv)反应，产物3a的分离产率为30％(反应1)。测试不同的溶剂，发现碱性溶剂(吡啶)是最佳溶剂，将3a的收率提高至56％(反应11)，其他碱性溶剂NEt₃和哌啶效果较差(反应12-13)。通过用NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)、m-CPBA(间氯过氧苯甲酸_)、FeCl₃、Cu(OAc)₂作为添加剂进行反应(反应1、反应14-16)，对比发现以NFSI作为添加剂能够正常反应，而以其它化合物作为添加剂，基本上无法得到产物。通过提高反应温度和缩短反应时间进一步提高产物形成效率的尝试是成功的，以87％的产率获得了3a(反应17-19)。减少或减少添加剂的量时(反应20、21)，3a的收率均降低。因此，最佳反应条件为在吡啶中以NFSI作为添加剂在110℃的空气中进行反应4h。

表1 实施例1中各反应的反应条件及收率

^a反应条件:1a(0.2mmol),2a(0.2mmol),additive(0.4mmol),solvent(2.0mL),密封管,空气氛围下,90℃,24h；^b分离收率；^cND＝no detected未检测到；^d70℃；^e110℃；^f4h；^gNFSI(0.3mmol)；^hNFSI(0.5mmol).

如表2所示，将二苯基二硒化物(2a)与各种带有不同取代基的2-苯乙烯基苯胺类化合物(1)进行反应，反应条件设置为：1(0.2mmol),2a(0.2mmol),NFSI(0.4mmol),吡啶(2.0mL),密封管,空气氛围下,110℃,4h.收率为分离收率。

R1取代基的空间效应对反应有明显影响。Ar1环上分别为邻、间或对甲基取代基时分别以69-90％的收率得到产物3b-3d，可能因为位阻，3b的产量较低。在Ar1环上带有对叔丁基或甲氧基时分别以92％和94％得到3e和3f。Ar1环上带有吸电子基团，例如氯(3g-3i)，氟(3j，3k)，三氟甲基(3l)，硝基(3m)，收率相对较低，为60-87％。形成萘环，以89％的收率得到产物3n。但是烷基无法进行反应，如乙烯基上为苄基(3o)。因此Ar1环上带有给电子取代基的反应底物比带有吸电子取代基的底物的产率稍高。

在Ar2环上带有吸电子取代基的底物比带有给电子取代基的底物收率更高(3p-3y)。Ar2环为吡啶环则无法反应(3z)。

如表3所示，将2-苯乙烯基苯胺类化合物(1)和不同的二硒化物(2)反应，反应条件为1(0.2mmol),2(1.0equiv.),NFSI(2.0equiv.),吡啶(2.0mL),密封管,空气氛围下,110℃,4h.收率为分离收率。一系列在芳族环上具有不同官能团的二芳基二硒化物作为反应物与(E)-2-苯乙烯基苯胺反应，可以高收率得到所需产物。与带有给电子基团(o-CH3，m-CH3，p-CH3)(3za-3zd)相比带有吸电子基团(-NO2，-F)的二芳基二硒化物与1a反应生成相应的产物(3ze3zf)，产率相对较高，分别为92％和88％。R3为萘环和噻吩环也能得到很好的收率(3zg，3zh)。除芳基硒代衍生物外，作为人体硒的代谢产物的甲基硒代衍生物也非常重要。带有给电子基团或吸电子基团的(E)-2-苯乙烯基苯胺与二甲基二硒烷反应以中等收率得到产物(3zi-3zm)。

表2 二苯基二硒化物(2a)与各种带有不同取代基的2-乙烯基苯胺所得产物的收率

表3 2-苯乙烯基苯胺类化合物和不同的二硒化物反应所得产物的收率

将反应按比例放大，使底物为1.17g(6mmol)，产物收率为1.78g(收率85％)，没有明显变化。

将(E)-2-苯乙烯基苯胺(1a):二苯二硒化物:NFSI以2：1：4的摩尔比进行反应，以48％的产率获得了3a，以及生成3％的2-苯基吲哚(5a)(式1)，猜测2-苯基吲哚(5a)可能作为中间产物；在同等条件下降2-苯基吲哚(5a):二苯二硒化物:NFSI以1:1:2的摩尔比进行反应，没有检测到3a(式2)；将2-(4-甲基苯乙烯基)苯胺(1d)和2-苯基吲哚(5a)、二苯二硒化物、NFSI一锅法进行反应，同时得到3a和3d，产率分别为26％和20％(式3)；当PhSeF作为硒化试剂时，2-苯基吲哚(5a)的硒化反应顺利地形成，形成3a，收率为93％。该结果表明在环化过程中可能形成PhSeF的机制。

根据以上实验，得出以下可能的反应机理：二苯二硒化物与NFSI反应形成亲电子试剂PhSeXI。I。随后，该亲电子试剂攻击1a的C＝C双键形成硒离子II。氨基的分子内攻击导致三元环开环以产生中间体III。吡啶的参与有助于质子的消除和硒部分的去除，从而得到吲哚中间体5a，同时释放出硒亲电试剂PhSeXI。最后，将I亲电加成至吲哚5a以形成3-硒基吲哚3a。

以下实施例为采用本发明实施的部分反应的具体反应过程。

实施例1

2-苯基-3-(苯硒基)吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-苯乙烯基苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，100℃反应5h，产物分离86％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.50(s,1H),7.78-7.76(m,3H),7.50-7.43(m,4H),7.37-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.21-7.15(m,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ142.0,136.1,134.0,132.0,131.9,129.0,128.5,128.5,128.3,125.4,123.2,121.0,120.8,111.0,95.8.

实施例2

2-(4-叔丁基苯基)-3-(苯硒基)吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-(4-叔丁基苯乙烯基)苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，120℃反应6h，产物分离收率94％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),7.71-7.69(m,3H),7.50-7.45(m,3H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,3H),7.18-7.12(m,3H),1.38(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ151.7,142.1,136.1,134.2,132.2,129.1,129.0,128.2,128.1,125.6,125.3,123.1,121.0,120.8,110.9,95.3,34.7,31.2.

实施例3

2-奈基-3-(苯硒基)吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-奈乙烯基苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，120℃反应5h，产物分离收率95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),8.15(s,1H),7.88-7.82(m,4H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.29(m,3H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.13(m,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ141.9,136.3,134.1,133.1,133.1,132.2,129.4,129.0,128.5,128.3,128.2,127.8,127.7,126.6,126.5,126.0,125.5,123.3,121.1,120.9,111.0,96.5.

实施例4

2-(4-甲氧基苯基)-3-(苯硒基)吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，100℃反应4h，产物分离收率92％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.75-7.72(m,3H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),7.24-7.17(m,3H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ159.9,142.2,136.0,134.2,132.2,129.8,129.0,128.2,125.4,124.5,122.9,121.0,120.6,114.1,110.8,95.0,55.3.

实施例5

2-苯基-3-(苯硒基)-6-甲基吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-苯乙烯基-5-甲基苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，110℃反应5h，产物分离收率94％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(s,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.25-7.22(m,3H),7.16-7.08(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),2.51(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ141.4,136.6,134.1,133.3,132.2,130.0,129.0,128.6,128.4,128.4,128.3,125.3,122.9,120.5,110.9,95.7,21.7.

实施例6

2-苯基-3-(苯硒基)-6-三氟甲基吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-苯乙烯基-5-三氟甲基苯胺(0.2mmol)、二苯基二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，110℃反应6h，产物分离收率87％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77(s,1H),7.76-7.73(m,4H),7.50-7.42(m,4H),7.22-7.13(m,5H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ144.6,135.1,134.5,133.4,131.3,129.2,129.2,128.8,128.6,128.5,125.8,125.3(d,J_C-F＝31.3Hz),125.0(d,J_C-F＝270Hz),121.3,117.8(q,J_C-F＝3.8Hz),108.6(q,J_C-F＝3.8Hz),96.4.

实施例7

2-苯基-3-(4-硝基苯硒基)吲哚的制备，结构式如下：

空气氛围下，加入原料2-苯乙烯基苯胺(0.2mmol)、二(4-硝基苯基)二硒醚(0.2mmol)和添加剂NFSI(0.4mmol)，吡啶(2mL)，120℃反应6h，产物分离收率89％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.75(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.62-7.56(m,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.34-7.31(m,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.20(m,1H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ145.8,145.3,142.8,136.2,133.2,131.5,131.4,129.0,128.8,128.4,127.8,124.5,123.9,123.7,121.6,120.4,111.3,94.1.

以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims

1.一种合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在添加剂存在下，以式（I）所示化合物2-苯乙烯基苯胺衍生物与式（II）所示化合物有机二硒醚为原料，在溶剂中反应得到式（Ⅲ）所示化合物3-硒基吲哚衍生物；其反应式为：

；

其中，添加剂为N-氟代双苯磺酰胺；

所述溶剂为吡啶、THF、NMP、DMA中的一种。

2.根据权利要求1所述的合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为吡啶。

3.根据权利要求1所述的合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于：以摩尔比计算：式（I）化合物/式（II）化合物/添加剂为1.0/1.0/2.0。

4.根据权利要求1所述的合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于：制备3-硒基吲哚衍生物的反应温度为80-120℃。

5.根据权利要求4所述的合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于：制备3-硒基吲哚衍生物的反应温度为100-120℃。

6.根据权利要求1所述的合成3-硒基吲哚衍生物的方法，其特征在于：制备3-硒基吲哚衍生物的反应时间4-6h。