CN111840223A - 泽泻醇a自微乳组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泽泻醇A自微乳组合物及其制备方法，泽泻醇A自微乳组合物按重量份计，包括以下组份：泽泻醇A 10份，油相10‑30份，乳化剂30‑50份，助乳化剂15‑30份；本发明生物利用度高，在水中快速均匀分散为几乎透明的微乳溶液，溶解性好，减少了个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；药用辅料廉价易得，制备工艺简单。对设备无特殊要求，在大多数生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本较低，适用于大规模的工业化生产，具有广阔的工业化应用前景。

Description

泽泻醇A自微乳组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种泽泻醇A的组合物及其制备方法。
背景技术
泽泻为常用中药，有几千年的药用历史，收载于中国最早的本草学专著《神农本草经》。泽泻醇A是泽泻中降脂、抗动脉粥样硬化的活性成分，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
泽泻醇A为三萜类化合物，不溶于水，口服生物利用度低，影响其药效发挥。
自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是一种通过将药物溶解在油性介质中，经口服后遇胃液在胃肠蠕动下自发形成O/W型微乳的剂型。该系统可通过提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁水化层的乳滴，增加对肠道上皮细胞的穿透性，显著提高药物生物利用度。
SMEDDS和传统的口服固体制剂相比，药物与胃液接触时可形成包含有溶解药物的小乳滴，因此，具有较大的界面积，从而更好的分散透过细胞膜。
在药学领域众多自微乳制剂的研究中，以化学药自微乳制剂为主，虽有中药活性成分的自微乳研究，但产业化者寥寥。中药三萜类活性成分不溶于水，在自微乳常用的油相中溶解度不高，且该类成分起效剂量较大，难以达到合适的载样量，因此制成自微乳制剂需要的辅料量大，成药困难。所以目前尚未有中药泽泻三萜类成分的自微乳制剂的研究报道，泽泻醇A是中药泽泻的主要活性成分，不溶于水，在花生油和油酸中的溶解度也仅1～3mg/ml，采用自微乳常规制备方法不能获得载药量高、制剂稳定、释药良好的制剂。本发明公开以一种特定配方，让人惊喜的获得良好的高载药量，且制剂稳定性高。
发明内容
本发明的目的是公开一种泽泻醇A自微乳组合物及其制备方法，以克服现有技术中泽泻醇A溶解度低，口服吸收度差、生物利用度低等不足。
所述的泽泻醇A自微乳组合物，按重量份计，包括以下组份：
Figure BDA0002035209080000011
Figure BDA0002035209080000021
所述的油相为如下一种或两种以上的组合：油酸乙酯、豆油、蓖麻油、橄榄油、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯或油酸聚乙二醇甘油酯；
优选地，所述的油相为油酸聚乙二醇甘油酯；
所述的乳化剂选自下列之一或它们的组合：
脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯40脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，卵磷脂、OP乳化剂或聚氧乙烯35蓖麻油；
优选地，所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油；
所述的助乳化剂选自下列之一或它们的组合物：乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、聚乙二醇300或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
优选地，所述的助表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
所述的泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1).将泽泻醇A置于容器中；
(2).按比例加入乳化剂、助表面活性剂，磁力搅拌混匀，使药物溶解；
(3).再加入油相，磁力搅拌混匀，即得泽泻醇A自微乳制剂。
或者以如下工艺步骤：
(1).称取泽泻醇A，溶于适当比例的油相中；
(2).按比例加入表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌混匀，即得泽泻醇A自微乳制剂；
与现有技术相比，本发明具有如下有益的技术效果：
(1)生物利用度高。本发明的泽泻醇A自微乳组合物，采用合适的乳化剂、油相、助乳化剂制备的内容物，在水中崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，溶解性好，减少了个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了泽泻醇A的生物利用度。
(2)药用辅料廉价易得，制备工艺简单。本发明的泽泻醇A自微乳组合物，所选用的辅料易得、价廉、配制工艺简单，对设备无特殊要求，在大多数生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本较低，适用于大规模的工业化生产，具有广阔的工业化应用前景。
附图说明
图1为实施例1的泽泻醇A自微乳组合物硬胶囊的溶出度试验曲线。
图2为实施例2的泽泻醇A自微乳组合物硬胶囊的溶出度试验曲线。
图3为实施例2的泽泻醇A自微乳组合物粒径分析图。
图4为实施例2的泽泻醇A自微乳组合物大鼠灌胃给与泽泻醇A混悬剂与泽泻醇A自微乳(A-SMEDDS)后体内的药时曲线。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1泽泻醇A自微乳组合物的制备
本发明的一种泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，采用一下工艺步骤，其组分比例按重量份数计：
称取处方量的泽泻醇A 10份；油酸乙酯30份；聚山梨酯80 30份；1,2丙二醇30份，将泽泻醇A溶解于油相，再与助乳化剂和乳化剂混合均匀，搅拌使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得泽泻醇A自微乳组合物。装入硬胶囊中即得成品。
溶出度实验
1、为了研究本发明的泽泻醇A自微乳组合物硬胶囊剂与泽泻醇A的原料药的体外溶出度情况，采用高效液相色谱仪，进行溶出度考察。
(1)实验仪器全自动智能溶出仪，岛津20A系列HPLC。
(2)实验方法照中国药典(2015版)四部溶出度测定法(第一法)，pH1.2的HCl为溶出介质，温度为37±0.2℃，转速为100r/min，分别于5、10、15、20、25、30、45、60min时取样2ml，过0.22 0m微孔滤膜，进样20μl到HPLC测定浓度。
(3)含量测定色谱条件：C18反相色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：50％乙腈-水，检测波长；208nm，柱温：45℃；流速：1.3ml/min。
2、测定结果
结果表明，与原料药的溶出度相比，本发明的泽泻醇A自微乳硬胶囊的溶出速度较快，20min时溶出达到97％，而原料药此时溶出为26％，由于本发明的自微乳化胶囊剂大大提高了泽泻醇A难溶性药物的溶出，生物利用度高。
实施例2泽泻醇A自微乳组合物的制备
本发明的一种泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，采用一下工艺步骤，其组分比例按重量份数计：
称取处方量的泽泻醇A 10份；油酸聚乙二醇甘油酯10份；聚氧乙烯35蓖麻油50份；辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯23份，将泽泻醇A溶解于油相，再与助乳化剂和乳化剂混合均匀，搅拌使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得泽泻醇A自微乳组合物。装入硬胶囊中即得成品。溶出度实验，结果见图2。
结果表明，与原料药的溶出度相比，本发明的泽泻醇A自微乳硬胶囊的溶出速度较快，15min时溶出达到95％，而原料药此时溶出为22％，由于本发明的自微乳化胶囊剂大大提高了泽泻醇A难溶性药物的溶出，生物利用度高。
粒径和zeta电位分析取泽泻醇A自微乳组合物0.1g，加入100倍体积的去离子水，混匀，马尔文激光粒径仪在25℃测定微乳的粒径和zeta电位。结果如图3所示，经3次测定，所制微乳粒径大小18.57±0.42nm，zeta电位约为-5.01。
LC-MS/MS法测SD大鼠泽泻醇A自微乳口服生物利用度实验
普通混悬剂：精密称取预先过100目筛的泽泻醇A 48mg，加入0.5％CMC-Na水溶液12mL，混悬液泽泻醇A终浓度为4mg/mL。
泽泻醇A自微乳组合物：取本实施例值得的泽泻醇A自微乳组合物。
给药剂量：泽泻醇A混悬剂：30mg/kg；泽泻醇A自微乳：30mg/kg
2.8.2大鼠给药及采血
SD大鼠共12只，随机分为混悬剂灌胃组和自微乳灌胃组，每组6只。实验前，动物禁食12h。分别于给药后0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0h眼眶取血0.3ml置于含肝素钠的离心管中，3000r/min离心10min，分离血浆于-20℃保存待测。
2.8.3血浆样品处理及分析
简述如下：于2mL塑料管中，依次加入乙酸、乙腈及内标工作液各10μL，再加入大鼠血浆样品200μL，涡旋混匀。加入叔丁基甲醚1.4mL，涡旋振荡萃取5min。12000r/min离心5min，取上层有机相1.2mL至另一EP管中，离心浓缩至干。300μL乙腈复溶，4℃保存，进样10μL。采用DAS2.1.1药代动力学软件对大鼠血药浓度-时间数据进行处理，结果见表1、图4。A-SMEDDS的Cmax(2852.1±1402.58μg/L)及AUC(6938.70±2393.12μg·(L·h)-1)均明显高于混悬剂的Cmax(709.92±722.77μg/L)、AUC(2569.20±1863.00μg·(L·h)-1)，图4为大鼠灌胃给与泽泻醇A混悬剂与泽泻醇A自微乳(A-SMEDDS)后体内的药时曲线，结果以X±SD表示(n＝6).
表1大鼠体内药动学参数，结果以均值±SD表示，n＝6.
Figure BDA0002035209080000051
泽泻醇A自微乳(A-SMEDDS)
实施例3泽泻醇A自微乳组合物的制备
本发明的一种泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，采用一下工艺步骤，其组分比例按重量份数计：
称取处方量的泽泻醇A 10份；甘油单辛酸酯30份；卵磷脂45份；聚乙二醇300 28份，将泽泻醇A溶解于油相，再与助乳化剂和乳化剂混合均匀，搅拌使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得泽泻醇A自微乳组合物。装入硬胶囊中即得成品。
实施例4泽泻醇A自微乳组合物的制备
本发明的一种泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，采用一下工艺步骤，其组分比例按重量份数计：
称取处方量的泽泻醇A 10份；油酸乙酯和油酸聚乙二醇甘油酯等比例混合物27份；聚氧乙烯35蓖麻油与亚油酸乙酯(3∶2)混合物48份；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20份，将泽泻醇A溶解于油相，再与助乳化剂和乳化剂混合均匀，搅拌使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得泽泻醇A自微乳组合物。装入硬胶囊中即得成品。

Claims (8)

1.泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，按重量份计，包括以下组份：
Figure FDA0002035209070000011
2.根据权利要求1所述的泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，所述的油相为如下一种或两种以上的组合：油酸乙酯、豆油、蓖麻油、橄榄油、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯或油酸聚乙二醇甘油酯；
所述的乳化剂选自下列之一或它们的组合：
脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯40脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，卵磷脂、OP乳化剂或聚氧乙烯35蓖麻油；
所述的助乳化剂选自下列之一或它们的组合物：乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、聚乙二醇300或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
3.根据权利要求2所述的泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，所述的油相为油酸聚乙二醇甘油酯。
4.据权利要求2所述的泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
5.根据权利要求2所述的泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，所述的助表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
6.泽泻醇A自微乳组合物，其特征在于，按重量份计，包括以下组份：
Figure FDA0002035209070000012
所述的油相为油酸聚乙二醇甘油酯，所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油，所述的助表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
7.根据权利要求1～6任一项所述的泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1).将泽泻醇A置于容器中；
(2).按比例加入乳化剂、助表面活性剂，磁力搅拌混匀，使药物溶解；
(3).再加入油相，磁力搅拌混匀，即得泽泻醇A自微乳制剂。
8.根据权利要求1～6任一项所述的泽泻醇A自微乳组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1).称取泽泻醇A，溶于适当比例的油相中；
(2).按比例加入表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌混匀，即得泽泻醇A自微乳制剂。
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