CN111808299A - 一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法，包括：S1)将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合，加热，得到混合液；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1；S2)在所述混合液中滴加环氧丙烷，滴加结束后，35℃～37℃保温反应，然后升温至55℃～65℃，继续搅拌反应，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。与现有技术相比，本发明调整氢氧化钠的添加量，使其大大减少，且无需加入乙醇及盐酸，减少成本，反应过程更加安全，同时使得到的水溶液中盐分含量大大减少，进而增加了产品的持续稳定性。

Description

一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法。
背景技术
环糊精(cyclodextrin，CD)是淀粉经环糊精葡聚糖转位酶解环后得到的由6～15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然物，常见为α、β和γ-CD，分别含有7个葡萄糖分子以糖苷键连接构成的截头圆锥形体，有一个中空的内腔，葡萄糖残基上的羟基主要分布在腔的外围，糖苷键氧原子位于腔体中部。腔内疏水、腔外亲水，正由于这一特定，CD对亲脂性药物有包合和增溶作用。因为在水溶液中，CD亲脂腔体中的水分子形成氢键的倾向得不到满足而比溶液中的水分子具有更高热晗，高热晗的水分子，降低体系能量的驱动力，所以，亲脂性药物整个分子或亲脂结构能通过置换CD腔内的水分子与其形成包合物。包合物中药物与CD非共价结合，与溶液中的游离药物保持动态平衡。
由于倍他环糊精的溶解性差，包合能力较差，因此有了衍生物的产生。羟丙基倍他环糊精(Hydroxypropyl-3-cyclodex-trin，HP-β-CD)是β-CD与1，2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。
目前，羟丙基倍他环糊精的制备方法一般为：将氢氧化钠溶于水后，加入适量的乙醇，将倍他环糊精溶解，再进行加入环氧氯丙烷(C3H5CLO)在n(NaOH)∶n(β2CD)∶n(C3H5ClO)为10∶1∶10的条件下反应12小时再进行喷雾干燥来和成羟丙基倍他环糊精粉末(羟丙基2β2环糊精的合成工艺研究，文章编号:10042275X(2006)0520029203)。这种方法需要在合成溶液后用盐酸来进行调节，以此来降解pH，但会产生大量的盐类，不利于专业用水溶液客户，且里面的杂质太多，并且如果pH值较高，会导致溶液稳定性差，随着放置的时间越久，溶液pH会不断的升高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种羟丙基倍他糊精水溶液的制备方法用，该方法制备的羟丙基倍他糊精水溶液pH较高且稳定性较高。
本发明提供了一种羟丙基倍他糊精水溶液的制备方法，包括：
S1)将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合，加热，得到混合液；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1；
S2)在所述混合液中滴加环氧丙烷，滴加结束后，35℃～37℃保温反应，然后升温至55℃～65℃，继续搅拌反应，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。
优选的，所述步骤S1)中先将水与氢氧化钠混合溶解后，再加入倍他环糊精。
优选的，所述步骤S1)中加热至温度为55℃～65℃，保温搅拌1～2h。
优选的，所述步骤S1)中加热至温度为60℃，保温搅拌1～2h。
优选的，所述步骤S2)中混合液的温度为23℃～25℃时滴加环氧丙烷；且在滴加期间控制温度不超过37℃。
优选的，所述步骤S2)中环氧丙烷滴加的速度为200～300g/h。
优选的，所述步骤S2)中保温反应至倍他环糊精的残留低于2％或不再明显下降。
优选的，所述步骤S2)中继续搅拌反应的时间为1.5～2.5h。
优选的，所述步骤S2)中升温至60℃，继续搅拌反应。
优选的，所述羟丙基倍他环糊精水溶液的pH值为11.5～12.4。
本发明提供了一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法，包括：S1)将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合，加热，得到混合液；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1；S2)在所述混合液中滴加环氧丙烷，滴加结束后，35℃～37℃保温反应，然后升温至55℃～65℃，继续搅拌反应，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。与现有技术相比，本发明调整氢氧化钠的添加量，使其大大减少，且无需加入乙醇及盐酸，减少成本，反应过程更加安全，同时使得到的水溶液中盐分含量大大减少，进而增加了产品的持续稳定性。
附图说明
图1为实施例1中得到的羟丙基倍他环糊精水溶液HPBCD 50C曝光颜色分析图；
图2为实施例2所用反应釜的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种羟丙基倍他糊精水溶液的制备方法，包括：S1)将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合，加热，得到混合液；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1；S2)在所述混合液中滴加环氧丙烷，滴加结束后，35℃～37℃保温反应，然后升温至55℃～65℃，继续搅拌反应，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。
其中，本发明对所有原料的来源没有特殊的限制，为市售即可。
将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合；在本发明中优选先将水与氢氧化钠混合溶解后，再加入倍他环糊精混合；所述水优选为纯化水；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1，优选为(0.2～0.28)：1，更优选为(0.2～0.26)：1，再优选为(0.2～0.24)：1；混合溶解后体系中氢氧化钠的浓度优选为0.2～0.6mol/L，更优选为0.3～0.5mol/L，再优选为0.4～0.45mol/L，最优选为0.42～0.43mol/L。
加入倍他环糊精混合后，加热，得到混合液；所述加热优选至温度为55℃～65℃，优选缓慢加热升温至58℃～62℃，更优选缓慢升温至60℃，保温搅拌0.5～2h，更优选为0.5～1h；所述缓慢加热升温的速率优选为0.05～0.2℃/min，更优选为0.1℃/min；通过加热保温搅拌使环糊精重复溶解。
优选将混合液降温至23℃～25℃时滴加环氧丙烷，更优选将混合液降温至24℃时滴加环氧丙烷；且在滴加期间控制温度不超过37℃；所述降温的速率优选为0.5～2℃/min，更优选为1℃/min；所述环氧丙烷滴加的速度优选为200～300g/h，更优选为220～280g/h，再优选为240～260g/h，最优选为250g/h。
滴加结束后，35℃～37℃保温反应，优选36℃～37℃保温反应，更优选36.5℃保温反应；所述保温反应优选至倍他环糊精的残留低于2％或不再明显下降。
保温反应结束后，升温至55℃～65℃，优选升温至58℃～62℃，更优选升温至60℃，继续搅拌反应；所述搅拌反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为1.8～2.2h，再优选为2h。通过升温反应，可时反应液颜色变浅，进一步减少倍他环糊精的残留和环氧丙烷残留，还可提高取代度。
反应结束后，优选降温至室温，得到羟丙基倍他环糊精水溶液；所述羟丙基倍他环糊精水溶液的pH值优选为11.5～12.4。
本发明调整氢氧化钠的添加量，使其大大减少，且无需加入乙醇及盐酸，减少成本，反应过程更加安全，同时使得到的水溶液中盐分含量大大减少，进而增加了产品的持续稳定性。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种羟丙基倍他环糊精水溶液的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
1.1 5L可密封反应瓶重加入纯化水2800g，NaOH 48g，搅拌溶解澄清后，加入β-CD1450g。以0.1℃/min的升温速率缓慢升温至60℃，并保温搅拌30分钟，使环糊精重复溶解(不一定能全溶解)。
1.2以1℃/min的降温速率快速降温至24℃，滴加环氧丙烷500g，滴加用时2h。滴加期间控制温度不超过37℃。
1.3滴加结束后，保温36.5℃。反应至β-CD残留低于0.2％或不再明显下降。
1.4升温至60℃，搅拌反应2h；降温至室温，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。
实施例1中各原料的配方见表1。
表1实施例1原料配方表
Figure BDA0002567119610000041
Figure BDA0002567119610000051
对实施例1中得到的羟丙基倍他环糊精水溶液进行检测，得到其中羟丙基倍他环糊精的质量浓度为40.5％；羟丙基倍他环糊精水溶液的pH值为12.4，颜色为淡黄色澄清透明液体；实施例1中所得羟丙基倍他环糊精水溶液的取代度为5.75。
将市售的羟丙基倍他环糊精粉末(山东滨州智源生物科技有限公司生产的羟丙基倍他环糊精粉末，产品批号YF-01A-1807-01)溶于水中，制备得到40％的市售羟丙基倍他环糊精水溶液，记为样品1。
将1.3中保温结束后的水溶液及1.4中得到的羟丙基倍他环糊精水溶液均调整为40％的水溶液，分别记为样品2与3。
对上述水溶液进行检测。
HPBCD 50C曝光颜色分析(B值)，结果见表2及图1；表2中Control样品为市场所销售的羟丙基倍他环糊精(注射级别)做成的40％水溶液；图1中从高到低依次是2，1，3与对照品。样品1和2的颜色不合格。在这种情况下，黄色会导致成品变黄，这是不可接受的。样品3具有可比性，比对照更好。我们以前曾因颜色而出现过故障，而W1和W2的趋势是这样的。根据这些数据，不再存在继续评估样本1和2的原因。
表2 HPBCD 50C曝光颜色分析结果
Figure BDA0002567119610000052
稳定性：外观、酸碱度和不同曝光条件下的颜色(b)值，得到结果见表3。
所有视觉外观和酸碱度与对照组相似。
与对照组相比，样品1和样品2的b值呈高趋势，这是由于上面所示的50℃下HPBCD变色所致。样品3与对照组相似。表3中Control样品为市场所销售的羟丙基倍他环糊精(注射级别)做成的40％水溶液。
表3样品B值
Figure BDA0002567119610000061
实施例2
2.1 1000L反应釜中用自吸泵加入纯化水288Kg，NaOH 4.4Kg，搅拌溶解澄清后，加入β-CD 150.5Kg。以0.1℃/min的升温速率缓慢升温至60℃，并保温搅拌30分钟，使环糊精重复溶解(不一定能全溶解)。
2.2以1℃/min的降温速率快速降温至24℃，缓慢滴加环氧丙烷50.2Kg，滴加用时2h。滴加期间控制温度不超过37℃。
2.3滴加结束后，保温36.4℃，反应至β-CD残留低于0.2％或不再明显下降。
2.4升温至60℃，搅拌反应2h；降温至室温，结束反应得到羟丙基倍他环糊精水溶液。
图2为实施例2所用反应釜的结构示意图。
实施例2中各原料的配方见表4。
表4实施例2原料配方表
Figure BDA0002567119610000071
对实施例2中得到的羟丙基倍他环糊精水溶液进行检测，得到其中羟丙基倍他环糊精的质量浓度为40.5％；羟丙基倍他环糊精水溶液的pH值为12.4，颜色为淡黄色澄清透明液体；实施例2中所得羟丙基倍他环糊精水溶液的取代度为5.5。

Claims (10)

1.一种羟丙基倍他糊精水溶液的制备方法，其特征在于，包括：
S1)将水、氢氧化钠与倍他环糊精混合，加热，得到混合液；所述氢氧化钠与倍他环糊精的摩尔比为(0.2～0.3)：1；
S2)在所述混合液中滴加环氧丙烷，滴加结束后，35℃～37℃保温反应，然后升温至55℃～65℃，继续搅拌反应，得到羟丙基倍他环糊精水溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中先将水与氢氧化钠混合溶解后，再加入倍他环糊精。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中加热至温度为55℃～65℃，保温搅拌1～2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中加热至温度为60℃，保温搅拌1～2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中混合液的温度为23℃～25℃时滴加环氧丙烷；且在滴加期间控制温度不超过37℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中环氧丙烷滴加的速度为200～300g/h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中保温反应至倍他环糊精的残留低于2％或不再明显下降。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中继续搅拌反应的时间为1.5～2.5h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中升温至60℃，继续搅拌反应。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟丙基倍他环糊精水溶液的pH值为11.5～12.4。
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